2015年12月30日 星期三

EACS 發佈 2015 年 HIV 感染治療指引 (EACS Guideline for Treatment of HIV-Infected adults in EU)

阿嬤說:「你哪係繼續拖稿下去,天公伯馬美蕩原諒你~ 」
阿公說:「你 1/16 哪係謀企投票,天公伯馬美蕩原諒你~」

天公伯:「那個... 我有點忙...」

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誌謝:感謝感染科帥氣松哥的推薦,讓我接觸到這個實用 guideline。

European AIDS Clinical Society (EACS) 在今年 10 月發佈了新版的治療指引 (又拖稿了...) [1]。

相較起美國的學會治療指引總是漏漏長一大串,歐洲的治療指引往往比較實用簡潔。這次 EACS 不僅遵循古法發佈了電子版 PDF 全文,也很潮的在行動裝置平台發佈了專屬 app,相當令人激賞。

看看他們在 Apple iOS 上呈現的精美畫面~
簡潔扼要的整理出各種情境需要注意的 ART (anti-retroviral therapy) 要訣。

 
  

例如說在懷孕期間的 HIV 婦女,ART 該怎麼選擇。
        
也提到了最讓人頭痛的 TB / HIV confection 時,建議的治療組合 (regimen),以及最讓人惱怒的劑量調整。
  • 表格中提到,當 rifampicin 與 raltegravir (isentress; RAL) 併用時,RAL 的劑量可使用 400 mg or 800 mg BID,這個目前有文獻指出,就算 RAL 不調升到 800 mg BID,僅使用 400 mg BID 的標準劑量也依然能維持足夠的治療效果(跟 efavirenz 一樣)[2]。 
     
另一方面,AIDS 患身除了本身體況變化之外,共服用藥或疾病也常導致患者肝腎功能異常。此時,除了 micromedex app 之外,EACS 整理的友善表格也提供我們快速檢索的快捷功能。
       
     
  
同樣的,我們知道 ART 常會伴隨著許多各式各樣的副作用 (翻桌),EACS 從藥理分類乃至藥物比較的表格,能讓我們快一點釐清哪個藥物是嫌疑最大的兇手。



這份 guideline 涵蓋的內容非常詳盡,包括 ART 與各大類藥物的交互作用、HIV 患者同時患有慢性病時的藥物治療建議、HIV 共併感染的治療,以及伺機性感染 (opportunistic infections, OIs) 的探討,大多都是以貼心的表格呈現,相當實用。



誠心的推薦您這套感染科臨床人員手機必備 App!真心不騙!


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無關本文,但極為重要的事:

2016/01/16,無論如何,請為你,和為你孩子的未來,投下你心中支持的候選人與政黨(記住要投「總統」、「區域立委或原住民立委」,還有「政黨票」喔),讓我們一起讓臺灣變得更好。






Reference

2015年12月7日 星期一

三合一治療於新生糖尿病之治療成效 - EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西,在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候,有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝,但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract並沒有 full-length article 可供參照因此很難回答進一步的問題

現在好了,就在我完全忘記這件事快一年的現在,Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]
  
是的,這篇僅只是個讀書隨筆,我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用,學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處,因此在這裡就簡略整理出來,給各位朋友作個參考。  



研究設計 (Study Design)

  • 這是一個 open-label, single-centre RCT
  • 收納受試者:從未使用過藥物治療 (drug naïve),近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
  • 研究分組:
    • Triple Therapy (TT)
      • 起始治療:metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
      • 一個月後:metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
      • 三個月後若 HbA1c > 6.5%pioglitazone add to 45 mg/day
    • Conventional Thearpy (CT)
      • 依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach):先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療,若治療未達成效(空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL),則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d,若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%),則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d(if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d)。
  • 試驗終點:當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量,仍在連續兩次門診(每三個月追蹤一次)被驗出 HbA1c > 6.5% 時,將被定義為治療失敗 (treatment failure)



      

研究結果 (Major Finding)

  • 此為三年期研究,共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126),平均追蹤 18 個月。
  • 兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異:
    • Body weight: 101 kg
    • BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
    • HbA1c: 8.6 mg/dL
    • Diabetes duration: 5.1 months
  • Primary endpoint - 兩組 HbA1c 差異:TT 組狂勝! ☆ HbA1c – 治療 6 個月後TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% HbA1c – 治療 24 個月後:TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)
  • 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%):TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)


  • 經 24 個月治療後,HbA1c < 7.0% 比率:TT: > 90% vs. CT: < 75%
  • 經 24 個月治療後,HbA1c < 6.0% 比率:TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)
  • 體重變化,TT 組體重顯著下降
    • 6 個月:TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
    • 24 個月:TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)
  • 低血糖發生率,TT 組顯著較低:TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)
  • 其他副作用
    • 末梢水腫:TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
    • TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用,但多屬輕微,且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應,並未有因此退出研究的個案。



小結 (Brief Note)

    1. 這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究,如果是 double-blind 的設計,相信會讓它的結果更有參考價值。
    2. 很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率,如果有,或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
    3. Triple therapy 的好處並不讓人意外,但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值,這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)
    4. 對初期診斷 T2DM 患者,ADA 建議應積極控制血糖值,然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項,也在安全性資料方面獲得了印證
    5. Triple therapy 組合中,metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了,歷經兩年治療後,患者的體重反而減輕了,是相當好的 bonus effect。
    6. Dr. DeFronzo 大大說,在 Empa-Reg study 出爐後,他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去,升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」,或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor  作取代 ($$$$)[2]。
    7. 但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示,三合一或四合一的治療效益目前還不明確(而且花費是個很重要的考量),所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

    我相信這個議題還是很有得戰,讓我們繼續看下去 (拉板凳)




    References

    1. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. 
    2. Medscape Diabetes & Endocrinology, COMMENTARY. Debate: Do We Need Triple and Quadruple Therapies in Diabetes?


    2015年12月6日 星期日

    FDA 對 SGLT2 inhibitor 加註酮酸中毒與嚴重泌尿道感染之警訊 (FDA Adds Warinings To All SGLT2 Inhibitor About The Risk of Ketoacidosis & Serious UTI)

    雖然 EMPA-REG 神一般的 CV 效益讓人對 sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 感到興奮 [1],但是該面對的還是要面對。
    FDA 於 2015-12-04 決議對 SGLT2 inhibitors 類的所有品項註記酮酸中毒 (ketoacidosis)嚴重泌尿道感染 (serious urinary tract infection) 安全性警訊 [2]

    目前 FDA 核准的 SGLT2 inhibitor 有
    • Canagliflozin (Invokana) * 臺灣未上市
    • Dapagliflozin (Forxiga)
    • Empagliflozin (Jardiance)


    患者須知 (Additional Information for Patients)

    當要使用 SGT2 inhibitor 之前,若您有以下情形,請告知您的醫師: 
    • 曾接受手術
    • 因身體不適、手術、飲食等其他問題,導致進食量減少
    • 曾經或正處於胰臟疾患,包括胰臟炎或胰臟手術等
    • 酒鬼
    • 曾有排尿或尿路問題
    • 近期有膀胱、腎臟,或尿道感染
    當您出現下列可能與 ketoacidosis / serious UTI 相關的症狀時請與醫師聯絡
    • 噁心、嘔吐、胃痛
    • 不尋常的倦怠、疲憊
    • 感到呼吸困難
    • 排尿時感到燒灼感,或感到骨盆腔附近有疼痛感
    • 頻尿、血尿
    • 偶爾可能出現發燒、背痛、噁心、嘔吐

    ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

    其實這兩個警訊內容已經不算是新聞了,畢竟在今年五月,FDA 就曾對 SGLT2 inhibitor 在 ketoacidosis 方面提出安全性疑慮:在 2013 三月 ~ 2015 五月之中,FDA 的資料顯示有 73 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生 ketoacidosis,全都是需要住院治療或在急診接受治療的急症。部分患者出現 ketoacidosis 時的血糖值甚至不到 250 mg/dL,與以往的 diabetic ketoacidosis 並不一樣,以致沒有第一時間被察覺到,因此,FDA 認為這類的潛在個案應該更多。

    在 2013 三月 ~ 2014 十月間,FDA 資料庫登載 19 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生嚴重感染,包括泌尿道感染引發之敗血症 (urosepsis),以及腎臟感染 (腎盂腎炎, pyelonephritis)。這 19 位患者全數需住院治療,部分甚至需要加護病房照護或因腎衰竭而需要進行透析治療。

    因此,FDA 基於安全性考量,決議正式加註 ketoacidosis 與 serious UTI 於所有 SGLT2 inhibitor 的警訊標示。



    References

    1. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 
    2. FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.

    2015年12月4日 星期五

    Daptomycin 之建議劑量探討 (The Recommendation Dosage of Daptomycin)

    前陣子,有位 MRSA 敗血性關節炎合併菌血症的患者,51 kg, Clcr > 60 ml/min。在使用 vancomycin / teicoplanin 相繼出現過敏後,開立使用 daptomycin 500 mg IVD QD 治療。

    掐指一算發現這位患者使用的劑量 daptomycin 是 9.8 mg/kg/dose,是比較不常見的高劑量,那麼就來場為探討吧。

    Daptomycin (Cubicin) 是個相當後線的抗生素,屬 lipopeptide 類抗生素,目前是獨一無二的存在。

    機轉 (Mechanism of Actions)

    Daptomycin 的機轉是破壞細胞膜,使得細菌細胞膜電位失衡而死,屬濃度依賴型 (Cmax, or AUC/MIC) 之殺菌性抗生素 (bactericidal)。    

    抗菌範圍 (Spectrum)

    Daptomycin 多以對抗革蘭氏陽性菌為主 (Gram positive bacteria predominately):
    • MRSA, VISA, VRSA, coagulase-negative staphylococci (CoNS)
    • Streptococcus pyogenes, Group-B streptococcus
    • Enterococcus faecalis, E. faecium, VRE
    • Corynebacterium

    適應症 (Indications)

    • FDA label
      • 菌血症 (bacteremia, blood-stream infection (BSI))
      • 菌血症合併右心心內膜炎 (BSI with right-sided infective endocarditis (RIE))
      • 複雜性皮膚軟組織感染 (complicated skin & soft-tissue infection, cSSTI)
    • Non-FDA label
      • 骨髓炎 (osteomyelitis, OM)
      • 敗血性關節炎 (septic arthritis)
    * Daptomycin 在肺部穿透性差,難以達到足夠的抗菌濃度,故 daptomycin 不建議用於肺炎之相關治療;而對於 BSI 所導致的敗血性肺栓塞 (septic pulmonary emboli, SPE),daptomycin 曾有治療成功的案例報告 [1],但治療失敗的案例報告也不少 [2-3],因此目前在下並不認為它會是 SPE 的治療好選擇。
         
    * Daptomycin 穿透 BBB 的能力也很差(跟 vancomycin 半斤八兩),CSF/blood ratio 約一成,但謎的是即便穿透率如此的差,部分 guideline 依然認為 daptomycin 是可以作為 vancomycin 治療腦膜炎 (meningitis) 無效後的二線藥物。  
       
           

    建議劑量 (Recommendation Dosage)

    • 仿單
      • BSI with IV line, BSI with IE: 6 mg/kg IV QD (A-I)
      • cSSTI: 4 mg/kg IV QD
    • Guideline dosing for BSI [4, 6] & osteomyelitis [5, 6]: 8 - 10 mg/kg IV QD (B-III)
    • Guideline dosing for septic arthritis [6]: 6 mg/kg IV QD
    • Guideline dosing for management of persistent BSI & vancomycin treated-failure [6]: 
      • high dose of daptomycin (10 mg/kg/day)
      • if the isolate is susceptible, combination with another agents (gentamicin, rifampin, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole, fosfomycin, etc) should be considered (B-III).
    * 腎功能不佳時 (Clcr < 30 ml/min),應拉長投藥頻次為 q48h。

          

    微。探討 (Micro-Discussion)

      Daptomycin 最讓人擔心的藥物不良反應,莫過於 creatine phosphokinase (CPK) 飆升橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 之肌肉病變 (myopathy) 相關副作用。

      研究指出,與此肌肉病變最為相關的 daptomycin 藥物動力學參數是 trough level (Cmin)(p=0.003)。相較於 daptomycin Cmin < 24.3 ug/mL 的患者,Cmin > 24.3 的患者發生 CPK 飆升之風險顯著較高 (OR, 33.0; 95%CI, 4.60 - 237; p<0.001),故一般認為 Cmin 24.3 ul/mL 為此風險的臨界值 (breakpoint) [7]。

      幸好,由健康受試者的藥動學研究可以知道,當 daptomycin 在 12 mg/kg/dose 以下的劑量時,整體藥動參數仍然呈現線性藥動 (linear) 之特性 [8]。在 12 mg/kg/dose 的高劑量下,Cmin 大多仍能低於 20 ug/ml。


      雖說藥動學參數是如此,我們還是希望能有 trial 來比較高劑量與標準劑量的安全性,這麼巧就找到 CORE 與 EU-CORE 兩篇 study 來比較這方面的 safety issue [9, 10]:


      這兩篇研究都指出,較高劑量的 daptomycin 似乎並不會顯著增加 CPK 飆升、嚴重藥物不良反應,或是橫紋肌溶解症的副作用風險;此外,目前多數研究也顯示高劑量的 daptomycin 在對抗高等抗藥性菌種 (MRSA, VRSA, VRE) 方面,有較高的殺菌能力及治療成效 [11]。

          
      因此... 對於高度複雜性、高度抗藥性、嚴重感染時,除了考慮與其他抗生素合併治療之外,一瓶開下去都是 $ 3,522,所以只要在 10 mg/kg/dose 以下,一瓶 Cubicin 就滴完它吧 (啊攏吼企啦~)然後再謹慎追蹤患者有無出現藥物不良反應,並視腎功能變化調整給藥間隔 (Clcr < 30 ml/min: prolong interval to q48h)。

         
         

    藥師須知 (Pharmacist Note)

    • 使用 daptomycin 時,除了要觀察病人有無神經學、肌肉學癥狀外,建議在投予前與投予後每週追蹤 1 ~ 2 次 CPK
    • 若為下列情形,建議更密集的監測 CPK (e.q., 投藥後 48 hr)
      • 近期曾使用或現在正在使用 HMG-CoA reductase inhibitor 者
      • 腎功能不良者 (renal insufficiency)
      • 不明原因 CPK 升高者
    • 當病患接受 daptomycin 時發生下列情形,應立即停藥:
      • 過敏… (這當然啊…)
      • 有肌炎肌痛癥狀,合併 CPK > 1000 IU/L or > 5 倍 ULN
      • 無肌炎肌痛癥狀,但 CPK 突然暴增,如 > 2000 IU/L or > 10 倍 ULN
    • 輸液:daptomycin 限用 normal saline 或 Lactated Ringer's solution 溶解輸注,不可使用 dextrose-containing solution
          
         

    References

    2015年10月28日 星期三

    EMA 對部分抗愛滋藥物移除其乳酸中毒與脂肪萎縮之安全警訊 (EMA Remove Lipoatrophy & Lactic Acidosis Warnings on Several HIV Drugs)

    核酸 or 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside, or nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs, or NtRTIs) 是治療愛滋病常見的治療藥物組合。這類藥物常見的藥物不良反應包括腸胃道不適脂肪萎縮 (lipoatrophy),以及少見但致命的乳酸中毒 (lactic acidosis)
          

    雖說少見,但約莫半年前,我的好朋友就曾遇過一位服用 Combivir (lamivudine / zidovudine) & atazanavir/ritonavir 數個月後發生乳酸中毒致死的案例;當時,ADR 小組與感染科醫師評估後,認為此次乳酸中毒應是肇因於 zidovudine 所導致的藥物不良反應。




    上週 (2015-10-22),歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 根據藥物安全監視風險評估委員會 (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的回顧綜論,裁定除了 stavudine (d4T; Zerit), zidovudine (AZT; Retrovir) 以及 didanosine (ddI; Videx) 之外,其餘 NRTI or NtRTI 造成脂肪萎縮或乳酸中毒的相關性並不高,不屬於 class effect,故將其餘藥物的相關副作用警示移除。


    • For lactic acidosis, the following medicines no longer require a class warning:  abacavir (Ziagen), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (3TC, Epivir), Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir), Eviplera (rilpivirine, emtricitabine & tenofovir), Kivexa (abacavir & lamivudine), Triumeq (dolutegravir, abacavir & lamivudine), Truvada (emtricitabine & tenofovir), Stribild (cobicistat, elvitegravir, emtricitabine & tenofovir).
    • ... Combivir (lamivudine & zidovudine), Trizivir (abacavir, lamivudine & zidovudine) & stavudine (Zerit) will now have a warning about fat loss (lipoatrophy) & will also retain the lactic acidosis warning.


    隨著藥物科技的進步,tenofovir, emtricitabine 等新一代的 NRTI / NtRTI 的療效與對抗藥性病毒株的壓制力,幾乎都有神勇的表現;但相對上,新一代的藥物的治療單價也較高(如果要使用 raltegravir 作為 third drug,那治療骨架 (back-bone) 就幾乎只能挑 combivir,才不會讓當月藥費爆表),而即便新一代 NRTI / NtRTI 的安全性與耐受性普遍較佳,我們仍須審慎注意患者是否出現過敏、腎毒性等副作用。


    這次 EMA 根據 PRAC 的報告修改 NRTI & NtRTI 的警訊內容,能幫助我們釐清脂肪萎縮與乳酸中毒此兩樣副作用並不是所謂的 "class effect",而是屬於 "stavudine, zidovudine & didanosine" 較容易產生的藥物不良反應。此舉能讓我們對這些藥物的安全性有更進一步的掌握,使我們在事前選擇藥物,或是事後評估 ADR 時,能做出更好的考量與分析。



    Reference 



    2015年10月24日 星期六

    高齡用藥安全 - Beers Criteria 2015 全新改版 (American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria)

    阿嬤 你現在在佛祖那邊過的好嗎?
    要開開心心的喔~
    多數醫療人員都曾聽過 Beers criteria,這是由 Mark Beers. MD 在 1991 年,針對護理之家照護
    的高齡族群,提出所謂的高風險用藥指引規範。期間,美國老年醫學會 (American Geriatrics Society; AGS) 曾多次發表 Beers criteria 的更新與改版 (1999, 2003 & 2012)。

    Beers criteria 雖然告訴我們哪些用藥是高齡族群應該避免的,但是由於臨床治療所需,我們依然會發現有許多老人正在使用這些高風險藥物, 然而,我們能做的除了追蹤、監測可能的藥物不良反應之外,也只能見招拆招的建議轉換其他藥物,但往往必須得一類一類去比較彼此藥學學的差異,臨床適用性也略為受限。


    2015 年 10 月,更新版的 Beers criteria 被發表於 Journal of the American Geriatrics Society

    而這次更新,對於藥師及臨床人員來說,這次改版最讓人津津樂道的是:

    1. 該團隊經過審慎的評估許多臨床實證文獻後,對這些老人高風險藥物 (Beers drugs) 提出了「替代 (alternative)」的治療建議。
    2. 以往 Beers drugs 較為針對可能會加重跌倒失智慢性腎臟病風險的患者,現在更加入藥物-疾病、藥物-藥物交互作用等考量,並作出建議。


    • 老年人應避免使用第一代抗組織胺。若有過敏性鼻炎時,可使用第二代抗組織胺,或是經鼻腔吸入類固醇。
    • 抗膽鹼藥 (benztropine, trihexyphenidyl) 雖然可以有效改善帕金森氏症患者的手部震顫,但抗膽鹼副作用過大,可考慮改用 carbidopa/levodopa 等藥物。 
    • 不建議使用作用於中樞的 alpha-agonist 作為降壓藥;可改以其他 ABCD 中的 ACD 治療 (A - angiotensin system blockers (ACEi, ARB); C - calcium channel  blockers (CCB); D - diuretics)。
    • 依然不建議使用 nifedipine 的瞬間釋放劑型 (adalat)。可使用其他長效型的 dihydropyridine (DHP) CCB 治療,如 amlodipine (norvasc), lercanidipine (zanidip), nifedipine XR/CR (adalat OROS)。


    • 不建議使用致跌性與抗膽鹼活性較強的 TCA。
      若要治療憂鬱症,可選用除了 paroxetine 之外的 SSRI、SNRI,或是 bupropion。
      若要緩解神經痛,可選用 SNRI, gabapentin, pregabalin, 外用辣椒素,或是 lidocaine 貼片。
    • 不建議使用 barbiturate。可改以新一代的抗癲癇藥物治療,如 levetiracetam (keppra),不但不易與其他藥物產生交互作用,安全性也較高。
    • 避免使用抗膽鹼活性較強的抗精神分裂劑(抗思覺失調藥),如 thioridazine;當然,要替代這個藥物,也不能選其他抗膽鹼活性也很強的 olanzapine 等藥。這部分雖然沒有提出建議,但是我想 quetiapine (seroquel), aripiprazole (abilify) 應該是比較好的選擇。


    • 不建議使用口服或貼片等系統性的雌激素製劑,可改以雌激素陰道軟膏緩解相關婦科症狀;或是改以 SSRI, SNRI, gabapentin 來改善更年期相關的血管舒縮症狀。
    • 糖尿病患者不建議使用長效型的 sulfonylureas (SU),像是第一代的 chlorpropamide 與第二代的 glyburide (glybenclamide)。可改以半衰期較短的 SU (glipizide, gliclazide) 或是 metformin (太老的人或是腎功能太差的人用這 metformin 還是有風險)治療糖尿病。
    • 骨骼肌鬆弛劑與非選擇性 NSAID (特別是 indomethacin 與 ketorolac)在老年族群需謹慎使用。而對於一般骨骼肌肉疼痛,外用的 NSAID 軟膏也能提供非常好的效果。



    這次的 Beers criteria 2015 Update,提供我們一個高齡患者高風險藥物的建議替代選擇(可以省去一些 EBM 的時間 ~  真是太感人了 <( ̄︶ ̄)> ,相信對臨床醫療人員在照護高齡患者時,能提供一點信心加持。然而,即便如此,當我們在評估患者用藥與規劃治療方案時,仍須依照患者的病史、共病症、用藥史作出考量和調整,並謹慎評估、追蹤可能發生的藥物不良反應,同時衛教患者、家屬,或是主要照護者防跌觀念與基礎藥物副作用的認知,才能提供高齡患者更安全的用藥品質。



    Reference

    1. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. 
    2. How to Use the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria-A Guide for Patients, Clinicians, Health Systems, and Payors. 
    3. Alternative Medications for Medications in the Use of High-Risk Medications in the Elderly and Potentially Harmful Drug-Disease Interactions in the Elderly Quality Measures.

    2015年10月16日 星期五

    FDA 核准 Idarucizumab (Praxbind) 上市 (FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa)

    Source: http://fimmg.bari.it/articoli/M29SZ
    是的,我們今年在六月的時候曾經介紹過這個藥 - idarucizumab (Praxbind)

    Dabigatran 之專一性解毒劑:Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)



    上次寫這個藥的時候,他們正在申請 FDA 的加速型核准程序。今天,他們通過評估,拿到以下適應症囉!
    • Praxbind (idarucizumab; Boehringer Ingelheim) 可用於治療患者因服用過量抗凝血劑 - Dabigatran (Pradaxa),而需要緊急反轉其毒性之緊急狀況。
    Praxbind 字首都是 PRA- 了,當然 PRAdaxa 限定嘿~
    就像 Digibind 是 Digitalis 限定一樣~


    Praxbind 是第一個能反轉 dabigatran 的抗體型解毒劑,投予方式為 5 gm single dose iv injection

        

    臨床療效

    • 投予 Praxbind 後,在 10 分鐘內 (神速!!!)thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率:100%
    • 投予 Praxbind 後,在 10 分鐘內,患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下,dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率:88 - 98%
    • 輸注 Praxbind 24 hr 後,患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率:79%
    • 患者於手術過程中,大多能正常止血 (hemostasis)。
    • 輸注 Praxbind 72 hr 內,血栓事件發生率:1%
             1/90,此患者給予 Praxbind 後,並未再重新投予 dabigatran)

    至於 Praxbind 較常見的副作用有低血鉀 (hypokalemia)、意識錯亂 (confusion)、便秘 (constipation)、發燒 (fever) 與肺炎 (pneumonia)。同時,也因為 Praxbind 快速且大量的將 dabigatran 中和掉了,所以可能會惡化患者血栓、中風等原有疾病症狀(像是心房纖維顫動),故使用本品時,請特別謹慎。

    Adapted from  N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

         

    加速型核准程序 (accelerated approval program)

    由於一個新藥的核准往往需要相當冗長的程序,但對於某些可能可以治療嚴重或緊急狀況的藥物時,便可申請這個審查程序:藥廠需附上足以彰顯此藥物效益的中期臨床研究終點報告,經評估其結果顯示此藥對患者具有可預期性的療效時,便有機會通過。但藥廠在該藥物通過加速型核准程序後,陸續回報、補足額外的臨床資訊與數據。

    目前,Andexanet alpha 這個用來反轉 Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis) & edoxaban (Lixiana) 的解毒劑,也正在 US FDA 的加速型核准程序評估中。


    Source

    FDA News Release:  FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa -Praxbind approved for specific emergency situations.

    Tigecycline 在肥胖患者之劑量調整 (Tigecycline Dosing Adjustment in Obeses Patient)

    前陣子病房住了很多很胖很胖的病人,其中有一床還蠻有趣的:

    • 33 歲男性,身高 172 cm,體重 130 kg,Scr 1.13 mg/dL,BMI, 43.9 kg/m^2
    • 過敏史: vancomycin (院外紀錄), teicoplanin (院外紀錄)
    • 足部蜂窩性組織炎 (cellulitis)
    是的,這位先生的 BMI 破 40,獲得 Class III Obesity 的認證成就!
       
    ---

    一開始我們以 oxacillin 2 gm IVD Q4H 作為經驗性治療,但在施打三劑之後,傷口與膿液培養顯示為 MRSA,抽血報告顯示 WBC count 與 c-reactive protein (CRP) 持續攀升,便開始考慮將抗生素換為 tigecycline (Tygacil)。
    主治醫師:「藥師藥師,tigecycline 用在體重超胖的病人,劑量要不要 double 啊?」 
         

    Tigecycline Drug Information from Micromedex

    治療皮膚軟組織感染:100 mg iv stat,
    followed by 50 mg iv q12h
    腎爆了 人老了都不用調~
    只有肝爆了才要調~ 胖? 沒講咧~



    在 PubMed 上輸入 "tigecycline" AND "obesity" 之後,我們發現這篇研究有機會回答這個問題:



    • 研究收納 class III - severe obesity (N=8) 與正常體重區間 (NW, N=3) 的受試者。
    • 受試者接受單一一劑 tigecycline 100 mg IV for 30 min。
    • 量測血漿 (serum; 0 - 96 hr) 與尿液 (urine, 0 - 48 hr) 的 tigecycline 濃度,並分析 AUC0-∞, AUC0-∞ : MIC 等參數。

    重點結果
    • Class III obesity 受試者:平均年齡 42 y/o, 121 kg, BMI, 43.8 kg/m^2
    • 兩組接受單一劑量 tigecycline 後,血中濃度相似,無顯著差異 (obesity: 15.8% vs. NW: 13.4%)。
    • AUC0-∞ 兩組間亦無顯著差異 (obesity: 8.19 mg*h/L vs. NW: 7.50 mg*h/L)。
    • Tigecycline 的整體廓清率 (clearance) 與真實體重 (total body weight) 並無相關性。
    • 研究團隊用了不同的藥物動力學模式去分析、外推兩組在不同擬似腔室下的濃度與分布,並未發現有其他顯著差異。
    • 研究發現,肥胖者的 cumulative fraction of response (CFR; AUC0-∞ : MIC target attainment) 顯示,tigecycline 對於部分格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB - A. Baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae) 的預期臨床效果較弱 (CFR < 90%),但是對 E. coli S. aureus 的預期臨床效果依舊很殺 (CFR ≥ 95%)。但我認為這個不一定具有臨床意義啦...
     CFR with the current tigecycline dosing approach would be < 90% based on EUCAST wild-type MIC distributions of A. baumannii, E. cloacae & K. pneumoniae. In contrast, the CFR would be ≥95% with the current tigecycline dosing regimen based on wild-type MIC distributions of E. coli & S. aureus.


    臨床應用

    以這篇人數很少,但卻是目前唯一的 PK 研究可知:
    • 對這位患有 MRSA 導致蜂窩性組織炎的 class III obesity 患者而言,tigecycline 應是可以使用正常建議劑量治療,無須 double dose。
    建議:Tigecycline 100 mg IV stat as loading dose, followed by 50 mg IV Q12H.
    • 但若患者細菌培養的結果是 A. BaumanniiE. cloacae or K. pneumoniae 時,且患者對於 tigecycline 正常建議劑量下仍無改善時,或許可以考慮再將劑量調升,而這部分的實證,則有賴於日後其他的臨床試驗來解答。

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     照片靈感:新一代長輩line圖片設計展 https://goo.gl/0drk7t

     照片主角:板橋關之琳

    2015年8月6日 星期四

    Atazanavir 與 Esomeprazole 之交互作用探討 (Investigate the Drug-Interaction Between Atazanavir with Esomeprazole)

    某天,有位患者因肺炎與腸胃不適入院治療,他是一位正在接受抗反轉錄病毒藥物治療 (combination anti-retroviral therapy, cART) 的 AIDS 患者。過了一週,肺炎被我們治好了,但是...

    33 y/o 男    54 kg    Scr: 0.39 mg/dL

    Rx
    • Atazanavir   150 mg/cap    2#  PO  QD
    • Ritonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
    • Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD

    當晚患者拉血了,安排胃鏡檢查之後發現患者胃底潰瘍,並高度懷疑合併胃幽門螺旋菌感染 (H. pylori),翌日,處方改為:

    Rx
    • Atazanavir 200 mg/cap    2#  PO  QD
    • RItonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
    • Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD
    • Esomeprazole  40 mg/tab    1#  PO  QN
    • Amoxicillin  500 mg/cap    2#  PO  BID
    • Clarithromycin  500 mg/tab    1#  PO  BID
    ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

    AIDS - General Principle of Treatment

    • AIDS 治療選擇相當多,除了藥物效果、副作用、耐受性、價位,以及是否曾有治療經驗之外,目前學界共識為:
      • Tenofovir (TDF) + lamivudine (3TC) or emtricitabine (FTC) 目前被 WHO 認定為 HIV - AIDS 的最佳治療骨架 (backbone)
      • 目前,主要以 TDF + 3TC (or FTC) 為 backbone,並建議加入 efavirenz (EFV) 作為 cART 的第三用藥 (third-agent)。
      • 其他替代選擇的 third-agent 包括:lopinavir & boosted ritonavir (LPV/r), atazanavir & boosted ritonavir (ATV/r), raltegravir (RAL) or darunavir & boosted ritonavir (DRV/r)


    Atazanavir (Reyataz, ATV)

    • 是一種 protease inhibitor (PI)。
    • 建議劑量:
      • 對於首次投予 cART 之 AIDS 患者 (treatment-naïve)
        • ATV 400 mg PO QD
      • 對於先前曾有接受 cART or PI 治療之 AIDS 患者 (treatment-experienced)
        • ATV/r - ATV 300 mg PO QD & ritonavir 100 mg PO QD
    • 口服生體可用率 (BA-oral): 60 - 68%,建議與食物併服。
    • Tmax: ~ 2.0 hr 
    • 對於 PI 類藥物,Cmin 之數值與治療成功率最為相關
      • 相較於 ATV 400 mg,使用 ATV/r 可提高 Cmin 近 7 倍,但對於 Cmax 並無顯著影響。
      • ATV 的溶解度與吸收與 pH 有關 (pH-dependent aqueous solubility),一般而言,在 pH > 4 時,ATV 的吸收率將大幅下降。
      • 一般而言,當 ATV Cmin < 270 ng/ml 時,被界定為低於療效濃度 (sub-therapeutics)



    The Drug Interaction Between the Atazanavir with Esomeprazole

    直接用 Micromedex Drug Interaction App 掃一下:



    • 傳說中的一級交互作用:Severity - Major Onset: Not specified Doc.: Fair
    • 可能機轉:PPI 會提高胃部 pH,導致 ATV 吸收率下降,從而影響抗病毒藥效。
    • 建議:
      • 不建議併用,特別是對於之前曾接受 cART 治療者 (tx-experienced)
      • 對於未曾接受 cART 治療者 (tx-naïve),建議別使用高劑量的 PPI (勿使用相對強度 > omeprazole 20 mg 之 PPI),並錯開服用至少 12 hr。

    Dosing Adjustment of ATV When Co-Administrated with Esomeprazole


    • 當 ATV 需併用 omeprazole 時,升級成 ATV/r 是必須的!
      • 當 ATV 與 omeprazole 20 mg qd 併用時,AUC & Cmin 會顯著下降,故建議搭配 ritonavir boosted (ATV/r) 以抵消 omeprazole 的作用。 
    • 研究發現,當與 omeprazole 20 mg QD 併用時,若使用高劑量的 ATV/r (400/100),能將整體 AUC & Cmin  提昇至標準劑量之 ATV/r (未併用 PPI) 之藥物動力學狀況,且 AUC & Cmin 皆高於標準劑量之 ATV/r + omeprazole,但迄今仍未有足夠證據以釐清此差異是否足以影響臨床療效。 



    We Still Have Question

    我們都知道,PPI 之中,esomeprazole 40 mg 是強者之中的強者...


    相較於其他 PPI,esomeprazole 40 mg 不但能提高最多的胃部 pH 值;此外,在服用 PPI once-daily 之後,esomeprazole 也能使胃部 pH > 4 長達 14 小時。

    因此,在下認為 esomeprazole 40 mg 與 ATV 之交互作用嚴重程度,與 micromedex 交互作用列表中所引用的研究 (omeprazole 20 mg or 40 mg) 是不能相提並論的,推估影響只會更大,不會變小,而其對 ATV 造成吸收影響的程度,只怕即使錯開服用 12 小時也不一定能避免掉

    目前,並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究,學會也沒有相關建議。



    Conclusion ━ It's Not Every Question That Deserves An Answer

    • PPI, H2-blockers 與制酸劑確定會干擾 ATV 的吸收與 AUC / Cmin,並降低後者療效。
    • 對於 treatment-experienced pt,建議不要將 ATV/r 併用 PPI。
    • 對於 treatment-naïve pt,不建議將 ATV/r 與 PPI 併用 ,若要併用請選擇 omeprazole 20 mg 及其相對強度之 PPI,且錯開服藥時間至少 12 小時。
    • 就現有研究,使用 ATV 患者如欲併用 PPI,至少請加上 ritonavir boosted
    • 當 ATV/r 與 PPI 併用時,將 ATV 提高至 400 mg 有助於協助補足 AUC / Cmin 藥物動力學參數, 但目前沒有直接證據指出此舉是否存在臨床效益。
    • FOR ESOMEPRAZOLE ━ 目前,並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究;關於此點,學會也沒有提出相關建議。



    Personal Viewpoint About The Drug-Drug Interaction

    對於 HIV 患者,服藥順從性是相當重要的療效與藥物選擇指標,因為一次胃潰瘍而要重新調整患者現有已經吃習慣的 cART... 我想我對此沒有定論。

    大抵而言,以後面對正在使用 ATV, indinavir (台灣幾乎已經不用了), rilpivirine (Edurant) or raltegravir (Isentress) 這類易受胃酸 pH 值影響吸收之 ART 藥物的患者,且因胃腸道出血而必須使用 PPI 時,若急性期而言,如無更改 cART 的考量時,我是可以接受比較強效的 esomeprazole 併用,而當狀況穩定後,我會建議改換成比較弱效的 PPI,並錯開服藥時間 12 小時,以確保 cART 的療效,避免病毒產生抗藥性




    不是每個問題都有答案的...

    但是這個 case 讓我學到了很多



    Reference

    1. EACS Guidance 2014.
    2. WHO HIV-AIDS Guidance 2014.
    3. Pharmacotherapy. 2004 Dec;24(12):1732-47.
    4. Ann Pharmacother. 2006 Nov;40(11):1974-83.
    5. Micromedex Drug Interactions App in iOS, v1.53.5.
    6. J Clin Pharmacol. 2011 Mar;51(3):368-77. 
    7. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:647-652.
    8. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:531-539.
    9. Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2616-20.
    10. Drugs. 2003;63:2739-2754.

    2015年7月26日 星期日

    台灣現行之卡氏肺囊蟲肺炎替代治療 (The Alternative Therapy of Pneumocystis Pneumonia in Taiwan)

    前陣子遇到一位罹患卡氏肺囊蟲肺炎的患者,使用 trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX, baktar) 治療 11 天後,肝指數開始飆高,必須得替換藥物治療。而在台灣的我們,還有什麼替代治療方案可供我們選擇呢?

    ---

    卡氏肺囊蟲肺炎 (pneumocystis pneumonia, PCP) 是由 Pneumocystis jiroveciii 所引起之感染。P. jirovecii 具有黴菌與原蟲 (protozoa) 的部分特質,在微生物學上,被分為非典型黴菌。先前許多人常以為 PCP 是由 Pneumocystis carinii 這隻病原體所造成的,這句話其實不甚正確,因為 P. carinii 主要的侵襲宿主為老鼠,而 P. jirovecii 才是人類的對手 [1]。


    據統計,超過 60% 的小孩子都曾經被 P. jirovecii 感染過(血液中驗的出抗體),但是因為正常人免疫力足夠,所以通常彼此相安無事、不會發病,而 P. jirovecii 也就以不活化態繼續潛伏人體,直到免疫下降時(HIV 感染、移植、癌症患者、免疫抑制劑長期治療等),再伺機攻擊人體。

    PCP 是後天免疫缺乏症(愛滋病,acquired immune deficiency syndrome,AIDS)患者最常見的伺機性感染 (opportunistic infection, OI):據統計,約有 70 - 80% 的 AIDS 患者曾受 PCP 侵襲,尤以 CD4 count < 200 cell/ml 者為主 (~90%);如無妥善治療,整體死亡率可介於 20 - 40%。



    臨床表現 (Clinical Manifestations)


    PCP 的臨床表徵主要以漸進性的呼吸困難 (progressive dyspnea)、發燒、乾咳、胸悶不適為主(一整個沒特異性),並伴隨輕到中度低血氧的症狀。胸部 X 光通常顯示有蝴蝶翅膀般 — 雙側擴散性的間質性進潤 (bilateral, diffuse, symmerical intestital infiltrate)。電腦斷層則是比較有特異性的,通常可以發現肺部有毛玻璃狀斑塊 (ground glass opacity, GGO)


    診斷 (Diagnosis)

    支氣管肺泡沖洗術 (bronchoalveolar lavage, BAL) 或切片採樣,並送驗 PCR 是目前最準確的確診方式。但其實目前主要還是根據患者本身的病史,並以症狀和影像學作為參考,就能找出大部分的病人



    治療 (Treatment)


    • 確診後應儘快展開 anti-PCP 治療:目前以 TMP-SMX 為首選治療藥物 (A-I),建議劑量為 15 - 20 mg/kg/day,並分成 q6h or q8h 施打【註1】。
    • 若是患者的血氧狀況不佳 (SaO2 < 92%),建議可以在投以 anti-PCP 藥物 72 hr 內,開始投予類固醇。根據研究,對於中、重度病症者,投予 steroid 可以減低死亡率,並減低需使用呼吸機的機率 [2]。
      • 劑量建議:
        Day 01 - Day 05 - prednisolone 40 mg BID
        Day 06 - Day 10 - prednisolone 40 mg QD
        Day 11 - Day 21 - prednisolone 20 mg QD
        * 如要以 methylprednisolone iv,劑量調整成 prednisolone 的 75% 即可。
    • 替代藥物主要有 " clindamycin + primaquine "、" TMP + dapsone " 等【註2】。但目前沒有足夠證據指出,哪一種 alternative regimen 是相對比較好的治療選擇。
    • 建議療程: 21 天
    • 額外重點:如患者本身為 HIV (+) 患者,建議在症狀穩定後(14 天內),開始啟用抗反轉錄病毒藥物治療 (anti-retroviral therapy, ART) [3]。
      • 提早使用 ART,可較快速將 CD4 提昇,減低伺機性感染的風險。
      • 研究發現,在開始 PCP 治療後兩週後啟動 ART,並不會提高免疫重建症候群的機率 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)。

    TMP-SMX 無法耐受 (TMP-SMX intolerance)

    TMP-SMX 的副作用很多,研究指出,使用 TMP-SMX 的患者中,約有 25 - 50% 曾發生過嚴重藥物不良反應而需停藥 [4]。而使用 TMP-SMX 作為伺機性感染預防治療者 (chemoprophylaxis) 者,有高達 40% 的機率會在第一個月內因藥物不良反應而停藥 [5]。

    常見或嚴重的 TMP-SMX 包括(偷懶放一下 Mdx App 的資訊,如右圖)

    •  那麼,當患者出現什麼不良反應時,是一定得馬上停用 TMP-SMX 呢?
      • 發生持續性的皮疹或發燒 (persist rash and/or fever > 5 dayse)
      • 發燒與合併類流感症狀 (fever & flu-like syndrome )
      • 嚴重血液毒性-絕對嗜中性球計數 < 500 cell/ml (ANC < 500 cell/m
      • 低血壓 (hypotension)
      • 無法矯正之高血鉀 (intractable hyperkalemia)

    • TMP-SMX 造成的肝毒性多屬膽汁鬱積性肝損傷 (cholestatic) 和混合性肝損傷 (mix or hepatocellular-cholestatic injury) [6]。
      • 目前對於 TMP-SMX 造成肝指數上升是否需停藥?上升到多嚴重才需停藥?迄今並沒有一致的結論,目前較傾向於兩個派別:
        • 與抗結核藥物肝毒性停藥的 criteria 相同:無症狀患者,AST or ALT 達正常值上限 (upper limits of normal, ULN) 5 倍以上;或有症狀患者,AST or ALT 達 ULN 3 倍以上,則停藥。
        • 另一派學者認為,TMP-SMX 造成的肝毒性往往是一週以上才會慢慢出現的,但 PCP 病人在 TMP-SMX 治療後往往一週左右就會出現好轉,這時候會考慮即早加入 ART 治療,期間若是懷疑 TMP-SMX 導致 AST/ALT 上升,那我換藥就好,才不會屆時難以釐清後續肝指數惡化究竟是 ART 造成的還是 TMP-SMX 造成的,反而延遲 ART 治療先機。因此這一派別的學者較傾向於 AST/ALT 有異常往上的趨勢,就可以考慮換藥了。


    【註1】TMP-SMX dosage for PCP treatment

    • 目前 guideline 建議使用 TMP-SMX 15 - 20 mg/kg/day 並分成 q8h or q6h 投予治療 PCP。
    • 這個劑量其實是源於治療北非受 PCP 感染的小朋友,所外推算出來的成人建議劑量。
    • 但其實大人跟小孩生理條件不一樣,亞洲人體重普遍較輕,所以部分的台灣感染科認為,使用較低的 10 - 15 mg/kg/day divided to q8h 便可達到不錯的治療效果,劑量相關的副作用也會比較低。


    【註2 】Alternative therapy for PCP patient with TMP-SMX intolerance

    PCP 患者一旦對第一線的 TMP-SMX 無法耐受,那麼在台灣選用 alternative regimen 是有點尷尬的情形
    • clindamycin + primaquine-目前台灣 primaquine 數量有限,我們的政府大大將其全數保留予瘧疾之防治與治療,所以 PCP 患者是沒辦法用的。
    • trimethoprim + dapsone- TMP 畢竟銷量少,所以不少醫院是只會進複方的 TMP-SMX,不會進用 TMP。
    • 因此... 兩個 alternative regimen 都少一角怎麼辦?
      • 混搭概念-clindamycin + dapsone: 目前部分感染科醫師會傾向各取剩下的一角作為 alternativated-alternative therapy (完全是嘲諷的意味...)
        • clindamycin 300 - 450 mg PO Q6H + dapsone 100 mg PO QD
        • 以目前許多例治療經驗來看,效果並不差。
        • 目前找不到關於 dapsone and/or clindamycin mono- or combination therapy 的治療文獻與療效比較
        • 療程一樣是 21 天(例:TMP-SMX 用了 8 天,因無法耐受而停藥,則以 alternative regimen 繼續治療 13 天:8 + 13 = 21)。
      • 曾有研究指出 caspofungin 可能對 PCP 治療有所助益,但大多研究是用於 non-AIDS 之移植或癌症患者,或是 caspofungin + TMP-SMX,或是針對動物試驗的研究結果,故不將其列入目前的替代治療方案。


    小編結語:

    隨著藥物越來越多樣化與進步,現在的 ART 提昇壓制 HIV 病毒的能力與提昇 CD4 count & CD4 percentage 的能力與過往已不可同日而語, 只要患者服藥順從性佳,且非為抗藥性病毒株,基本上都能在數個月內將 viral load 壓到 2 ~ 3 個 log 以下,並將 CD4 提升到 100 甚至 200 cell/ml 以上,降低伺機性感染的風險,但對於 PCP 的治療與預防,仍應提高警覺,而作為台灣的臨床醫療工作者,若能提高對台灣現有「可用」之治療藥品的資訊與掌握度,應能協助醫療團隊修訂治療計畫,提高患者治療成功率。



    Major Reference

    1. WHO. HIV/AIDS surveillance publications., AIDS info: Guideline for Prevention & Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults & Adolescents. Updated on Oct 28, 2014.
    2. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 2;4:CD006150.
    3. PLoS One. 2009;4(5): e5575.
    4. N Engl J Med 1995; 332(11): 693.
    5. N Engl J Med 1992;327(26): 1836.
    6. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul;66(7):1431-46.

    長效注射型 risperidone 與思覺失調症患者之早期治療與預防復發 (Long-Acting Injectable Risperidone for Relapse Prevention & Control on Recent First Episode of Schizophrenia)

    原先被稱為精神分裂症的 schizophrenia,因被認為有可能讓民眾有誤解、污名此症之虞,故在 2014 年,台灣精神醫學會與中華民國康復之友聯盟聯合宣布「精神分裂症」一詞正式走入歷史,從今往後改以「思覺失調症」稱之。在兩會的聯合聲明中也提到,此症為思考與知覺功能的失調,而『失調』二字同時也代表它「恢復的可能性」,而胡海國教授等人,也順應此趨勢,將官方認可的 DSM-V 中文版中,將此症統一更名為「思覺失調症」。
            
    思覺失調症主要的藥物治療是以 antipsychotics 為主(這... 現在應該不適合翻譯成抗精神分裂劑),其中又可以分為典型(第一代,typical antipsychotics agents or 1st generation antipsychotics, FGA)非典型(第二代,atypical antipsychotics agents or 2nd generation antipsychotics, SGA)由於第二代副作用較少,且能有效改善活性症狀 (positive symptom) 與負性症狀 (negative symptoms),故目前治療地位較高
          
    之前對於思覺失調症患者,多以口服型態之 SGA 作為起始治療,如 risperidone, quetiapine, aripiprazole, seroquel 等(olanzapine 與 clozapine 因副作用較大,為後線用藥),然而,近幾年部分學會也建議,可以將長效肌肉注射型的 SGA (risperidone, long-acting injection -  RLAI) 的介入時機提前使用 (risperidal consta)。
           
    UCLA 研究團隊發表了一篇關於近期診斷出思覺失調症患者,使用「口服」或「RLAI」的研究成果。此研究收納 86 位近年兩內第一次出現思覺失調症狀的患者,所有受試者先接受 3 週的 risperidone 口服治療後,在隨機分配至口服劑型 (3.6 mg/day) 或 RLAI (25 mg every 2 weeks) 進行持續治療。患者需同時接受認知與心理治療,研究追蹤期間為 12 個月。
           
    研究發現,相較於口服型態的 risperidone,RLAI 具有許多優勢:
    1. 能降低思覺失調之症狀惡化或復發率 (psychotic exacerbation and/or relapse)(5% vs. 33%; relative risk, 84.7%; p<0.001)
    2. 能降低幻覺 (hallucinations) 及妄想 (delusions) 發生率 (p=0.01)
    3. 服藥順從性較佳 (p<0.001)
              
    思覺失調症患者每一次的疾病惡化或症狀爆發,對患者本身,以及周遭親屬而言,都是件難受的事情,若能選用接受度與順從性較高、能長期維持血中濃度的藥物治療方式,再輔以認知與精神治療,相信對於疾病的控制與預防復發會是一大利多。
         

    過往 RLAI 的治療角色被擺在比較後線的位置,若是有更多研究的問世,相信可以幫助學會、協會重新調整思覺失調症的治療計畫,提高治療效果,幫助患者重返社會,恢復功能。

         
    Adapted from JAMA Psychiatry. 2015 Jun 24. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.0270. [Epub ahead of print]

    2015年6月24日 星期三

    Dabigatran 之專一性解毒劑:Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

    一般認為,新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低,但偶然遇到患者大量出血時,目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒,或是需要臨時手術時,血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC,近年來在藥廠的研發與努力下,似乎逐漸露出曙光,目前皆在 US FDA 評估階段中。
            
    • Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor - dabigatran (Pradaxa)
            
    • Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)
        
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    今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote - idarucizumab 的研究:" RE-VERSE AD ",研究指出:對於服用 dabigatran 出現嚴重出血,或需要緊急手術的患者,投予 idarucizumab 5 gm single dose 後:
      
    • 在 10 分鐘內 (神速!!!)thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率:100%
            
    • 在 10 分鐘內,患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下,dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率:88 - 98%
         
    • 輸注 idarucizumab 24 hr 後,患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率:79%
          
    • 患者於手術過程中,大多能正常止血 (hemostasis)。
           
    • 輸注 idarucizumab 72 hr 內,血栓事件發生率:1%
      (1/90,此患者給予 idarucizumab 後,並未再重新投予 dabigatran)
     
    Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
       
       
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    若日後 US FDA 核准這兩個藥物,台灣會不會有?

    很難講,畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

    Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

    這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例:

    57 y/o 女性48 kg有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)

    過敏史 cephalexin, penicillin, salazopyrine

    Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

    目前開立抗生素為:
    vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
    fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

    並安排外科進行清創手術 (debridement)


    疑? fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊熱病怎麼沒寫 0rz

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    藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

    Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal),主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA),進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成這個 enzyme 我從來沒有背起來過...,但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性,因此限制了 fosfomycin 的用途。     
         
    Fosfomycin 屬廣效型抗生素,抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]:
        
    Gram positive: 
    • "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
    • "±"  susceptible/resistant: VRE
    Gram negative
    • "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
    • "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
    • "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.
         
    此外,fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]:
    • 濃度依賴性 (concentration-dependent)E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
    • 時間依賴性 (time-dependent)Staphylococcus aureus  
    • 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫0.5 - 1.4 hr)


    藥物動力學 (Pharmacokinetics)

    Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%),不會與任何血漿蛋白結合,並具有不錯的組織穿透力,能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中,但大抵上,組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。
        
    Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%),半衰期約為 5.7 hr,腎功能不佳者,排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。



    臨床使用 (Clincal Indications)

    Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)此外高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染肺膿瘍腹膜炎敗血症 (sepsis)骨髓炎 (osteomyelitis, OM)皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症
         
    對於腎功能正常之患者,fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm;但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3],但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2),故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面,因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm),故大量投予 fosfomycin 時,需特別注意鹽份、水份滯留、水腫,尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎
       
    • UTI or mild-moderate infection:2 gm IVD Q8H
    • severe infection / OM / DM foot4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
    • sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot:6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)
          
    Fosfomycin 主要由尿液排除,因此使用 fosfomycin inj 時,建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外,fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%),故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。
         
    • 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量,目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後,仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
                  
    • 根據藥廠建議:
      Clcr > 50        4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
      Clcr in 10 - 50     2 - 8 gm IVD Q12H
      Clcr < 10        2 - 8 gm IVD Q24H
      HD              2 gm IVD Q8H AD
      CRRT [5]         8 gm IVD Q12H
                    
    • 目前臨床上對於 HD 患者,視感染症嚴重不同,fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD2 gm IVD Q12H AD,  etc),迄今尚未有共識。
                    
    • 相較於常人,ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定,如投予高劑量 fosfomycin 時,仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用(頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變),而長期輸注時,請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
          

    References

    1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
    2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
    3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
    4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
    5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.