三合一治療於新生糖尿病之治療成效 － EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西，在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候，有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝，但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract，並沒有 full-length article 可供參照，因此很難回答進一步的問題。

現在好了，就在我完全忘記這件事快一年的現在，Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]。
　　
是的，這篇僅只是個讀書隨筆，我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用，學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處，因此在這裡就簡略整理出來，給各位朋友作個參考。　　

研究設計 (Study Design)

• 這是一個 open-label, single-centre RCT。
• 收納受試者：從未使用過藥物治療 (drug naïve)，近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
• 研究分組：
• Triple Therapy (TT)
• 起始治療：metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
• 一個月後：metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
• 三個月後若 HbA1c > 6.5%：pioglitazone add to 45 mg/day
• Conventional Thearpy (CT)
• 依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。
• 試驗終點：當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量，仍在連續兩次門診（每三個月追蹤一次）被驗出 HbA1c > 6.5% 時，將被定義為治療失敗 (treatment failure)。

      

研究結果 (Major Finding)

• 此為三年期研究，共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126)，平均追蹤 18 個月。
• 兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異：
• Body weight: 101 kg
• BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
• HbA1c: 8.6 mg/dL
• Diabetes duration: 5.1 months
• Primary endpoint － 兩組 HbA1c 差異：TT 組狂勝！ ☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% ☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)

• 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 6.0% 比率：TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)

• 體重變化，TT 組體重顯著下降：
• 6 個月：TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
• 24 個月：TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)

• 低血糖發生率，TT 組顯著較低：TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)

• 其他副作用
• 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
• TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用，但多屬輕微，且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應，並未有因此退出研究的個案。

小結 (Brief Note)

1. 這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究，如果是 double-blind 的設計，相信會讓它的結果更有參考價值。
2. 很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率，如果有，或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
3. Triple therapy 的好處並不讓人意外，但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值，這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)。
4. 對初期診斷 T2DM 患者，ADA 建議應積極控制血糖值，然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項，也在安全性資料方面獲得了印證。
5. Triple therapy 組合中，metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了，歷經兩年治療後，患者的體重反而減輕了，是相當好的 bonus effect。
6. Dr. DeFronzo 大大說，在 Empa-Reg study 出爐後，他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去，升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」，或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor  作取代 ($$$$)[2]。
7. 但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示，三合一或四合一的治療效益目前還不明確（而且花費是個很重要的考量），所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

我相信這個議題還是很有得戰，讓我們繼續看下去 (拉板凳)。

References

1. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. 
2. Medscape Diabetes & Endocrinology, COMMENTARY. Debate: Do We Need Triple and Quadruple Therapies in Diabetes?

2014 ADA 糖尿病臨床治療建議 (The Clinical Practice Recommendations of ADA 2014)

只要不斷努力  就能活出真我的風采
你 我 都可以是藥學劉德華
- Always 劉德華世界巡迴演唱會 2013 -

前幾天我趴在床上努力大口呼吸　企圖活下去時
iPhone 傳來了一位學姊的關心與鼓勵

這位學姊是我在北榮實習時影響我最深的人之一
她不僅是位很有親切感的大眼睛正妹
而她淵博的知識中，更散發著無比的熱忱與專業
我對臨床藥學的小火苗
大概就是從她拎著我去查房那一天被巧巧點燃的吧~

謝謝學姊的鼓勵與肯定，我會繼續加油的   ^_^

---

照例，每年年底 ADA 都會偷偷先發表隔年的治療建議（是友善的 "Recommendations"，而不是強勢的 "guidance" 唷），所以在上週，ADA 也發佈了 2014 年的治療建議：

Diabetes Care January 2014; 37 (Suppl 1)

相信大家都已經熟知了 ADA 2013 年的內容，而新版本更動並不大，主要有以下幾點：

1. 近幾年來普遍建議當親屬患有 Type 1 DM 時，病患可考慮轉介至門診進行評估檢查，2014 版提到，根據芬蘭、德國的臨床研究指出，islet autoantibodies 的出現可能是發病的前兆 (~70% developed T1DM w/ 10 yrs, 84% w/ 15 yrs)；因此，T1DM 之高風險者可能可以安排追蹤檢查。[1, 2]
Screening for Type 1 Diabetes was revised to include more specific recommendations, specifically screening for relatives at a clinical research center.

2. 先前用以診斷妊娠糖尿病 (GDM) 通常是以 IADPSG - "One-Step" 為標準，新版則建議某些病患可以選用 NIH 制定的 "Two-Step" 診察方式
Detection & Diagnosis of Gestational Diabetes Mellitus was revised to reflect the recent NIH Consensus Guidelines and to provide two methods for screening and diagnosing (vs. the prior Standards that recommended the IADPSG method).

• 雖說 Two-Step 有許多優點：如 step 1 的 50-g GLT 不需要禁食、胎兒妊娠影響較少（減少巨嬰症、胎兒過大、妊娠肩難產，與小產機率）
• NIH - "Two-Step" 對於 GDM 風險較高的孕婦，似乎相較安全
• 但目前缺乏證據來判斷 IADPSG vs. NIH 究竟哪個比較好

3. 根據 ASPIRE trial 研究結果提到「人工胰臟 (artificial pancreas)」的技術 － 當以 continuous glucose monitoring (CGM) 合併偵測到低血糖時自動投予 insulin 的方式時，可以減低夜間低血糖等風險 [3]
Glucose Monitoring was revised to add additional continuous glucose monitoring language, reflecting the recent approval of a sensor-augmented low glucose suspend threshold pump for those with frequent nocturnal hypoglycemia and/or hypoglycemia unawareness.

4. 對於 T2DM 病患，當使用非胰島素藥物進行單一治療失敗達 3 個月時，應調整治療方案（舊版為 3 - 6 個月）
Pharmacological Therapy for Hyperglycemia in T2DM was changed from 3–6 months to 3 months for a trial with noninsulin monotherapy.

5. 抗血小板治療 － 以較廣義的 "dual antiplatelet therapy" （aspirin + P2Y12 antagonist (clopidogrel, ticagrelor, or prasugrel)），來取代舊版較狹義的 "combination therapy with aspirin & clopidogrel"
Antiplatelet Agents was revised to recommend more general therapy (i.e., dual antiplatelet therapy versus combination therapy with aspirin and clopidogrel).

6. 腎病變 － 取消 " microalbuminuria " 與 " macroalbuminuria " 的字彙，改以 albuminuria 30 - 299 或 > or = 300 mg/24 h 作為區別
Nephropathy was revised to remove terms “microalbuminuria” and “macroalbuminuria,” which were replaced with albuminuria 30–299 mg/24 h (previously microalbuminuria) and albuminuria > or = 300 mg/24 h (previously macroalbuminuria).

7. 視網膜病變 － 若無視網膜病變病徵者，建議每 2 年追蹤檢查一次（舊版為每 2 - 3 年追蹤一次）
Retinopathy was revised to recommend exams every 2 years versus 2–3 years, if no retinopathy is present.

8. 神經病變 － 新版對神經疼痛之治療有更詳細的描述
Neuropathy was revised to provide more descriptive treatment options for neuropathic pain.

9. 因應這年來發表的研究，更新腹腔性疾病 (celiac disease) 與甲狀腺機能檢測之建議內容
Diabetes Care in Specific Populations was updated to reflect current standards for thyroid and celiac screening. Additionally, new incidence and prevalence data from SEARCH were incorporated.


大抵上的確是改變不大，但是整份看完真是不輕鬆啊...

References 

1. JAMA. 2013 Jun 19;309(23):2473-9.  
2. Diabetes Care. 2013 Sep;36(9):2615-20.  
3. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):224-32.