C'est La Pharm: 12月 2015

2015年12月30日星期三

EACS 發佈 2015 年 HIV 感染治療指引 (EACS Guideline for Treatment of HIV-Infected adults in EU)

阿嬤說：「你哪係繼續拖稿下去，天公伯馬美蕩原諒你~ 」

阿公說：「你 1/16 哪係謀企投票，天公伯馬美蕩原諒你~」

天公伯：「那個... 我有點忙...」

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誌謝：感謝感染科帥氣松哥的推薦，讓我接觸到這個實用 guideline。

European AIDS Clinical Society (EACS) 在今年 10 月發佈了新版的治療指引 (又拖稿了...) [1]。

相較起美國的學會治療指引總是漏漏長一大串，歐洲的治療指引往往比較實用簡潔。這次 EACS ~~不僅遵循古法~~發佈了電子版 PDF 全文，也很潮的在行動裝置平台發佈了專屬 app，相當令人激賞。

English PDF
EACS Guidelines app

看看他們在 Apple iOS 上呈現的精美畫面~

簡潔扼要的整理出各種情境需要注意的 ART (anti-retroviral therapy) 要訣。

例如說在懷孕期間的 HIV 婦女，ART 該怎麼選擇。

也提到了最讓人頭痛的 TB / HIV confection 時，建議的治療組合 (regimen)，以及最讓人惱怒的劑量調整。

表格中提到，當 rifampicin 與 raltegravir (isentress; RAL) 併用時，RAL 的劑量可使用 400 mg or 800 mg BID，這個目前有文獻指出，就算 RAL 不調升到 800 mg BID，僅使用 400 mg BID 的標準劑量也依然能維持足夠的治療效果（跟 efavirenz 一樣）[2]。

另一方面，AIDS 患身除了本身體況變化之外，共服用藥或疾病也常導致患者肝腎功能異常。此時，除了 micromedex app 之外，EACS 整理的友善表格也提供我們快速檢索的快捷功能。

同樣的，我們知道 ART 常會伴隨著許多各式各樣的副作用 (翻桌)，EACS 從藥理分類乃至藥物比較的表格，能讓我們快一點釐清哪個藥物是嫌疑最大的兇手。

這份 guideline 涵蓋的內容非常詳盡，包括 ART 與各大類藥物的交互作用、HIV 患者同時患有慢性病時的藥物治療建議、HIV 共併感染的治療，以及伺機性感染 (opportunistic infections, OIs) 的探討，大多都是以貼心的表格呈現，相當實用。

誠心的推薦您這套感染科臨床人員手機必備 App！真心不騙！

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無關本文，但極為重要的事：

2016/01/16，無論如何，請為你，和為你孩子的未來，投下你心中支持的候選人與政黨（記住要投「總統」、「區域立委或原住民立委」，還有「政黨票」喔），讓我們一起讓臺灣變得更好。

Reference

2015年12月7日星期一

三合一治療於新生糖尿病之治療成效－ EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西，在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候，有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝，但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract，並沒有 full-length article 可供參照，因此很難回答進一步的問題。

現在好了，就在我完全忘記這件事快一年的現在，Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]。
　　
是的，這篇僅只是個讀書隨筆，我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用，學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處，因此在這裡就簡略整理出來，給各位朋友作個參考。　　

研究設計 (Study Design)

這是一個 open-label, single-centre RCT。
收納受試者：從未使用過藥物治療 (drug naïve)，近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
研究分組：

Triple Therapy (TT)

起始治療：metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
一個月後：metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
三個月後若 HbA1c > 6.5%：pioglitazone add to 45 mg/day

Conventional Thearpy (CT)

依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。

試驗終點：當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量，仍在連續兩次門診（每三個月追蹤一次）被驗出 HbA1c > 6.5% 時，將被定義為治療失敗 (treatment failure)。

研究結果 (Major Finding)

此為三年期研究，共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126)，平均追蹤 18 個月。
兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異：

Body weight: 101 kg
BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
HbA1c: 8.6 mg/dL
Diabetes duration: 5.1 months

Primary endpoint －兩組 HbA1c 差異：TT 組狂勝！ ☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% ☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)

治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)

經 24 個月治療後，HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%

經 24 個月治療後，HbA1c < 6.0% 比率：TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)

體重變化，TT 組體重顯著下降：

6 個月：TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
24 個月：TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)

低血糖發生率，TT 組顯著較低：TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)

其他副作用

末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用，但多屬輕微，且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應，並未有因此退出研究的個案。

小結 (Brief Note)

這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究，如果是 double-blind 的設計，相信會讓它的結果更有參考價值。
很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率，如果有，或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
Triple therapy 的好處並不讓人意外，但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值，這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)。
對初期診斷 T2DM 患者，ADA 建議應積極控制血糖值，然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項，也在安全性資料方面獲得了印證。
Triple therapy 組合中，metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了，歷經兩年治療後，患者的體重反而減輕了，是相當好的 bonus effect。
Dr. DeFronzo 大大說，在 Empa-Reg study 出爐後，他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去，升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」，或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor 作取代 ($$$$)[2]。
但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示，三合一或四合一的治療效益目前還不明確（而且花費是個很重要的考量），所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

我相信這個議題還是很有得戰，讓我們繼續看下去 (拉板凳)。

References

2015年12月6日星期日

FDA 對 SGLT2 inhibitor 加註酮酸中毒與嚴重泌尿道感染之警訊 (FDA Adds Warinings To All SGLT2 Inhibitor About The Risk of Ketoacidosis & Serious UTI)

雖然 EMPA-REG 神一般的 CV 效益讓人對 sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 感到興奮 [1]，但是該面對的還是要面對。

FDA 於 2015-12-04 決議對 SGLT2 inhibitors 類的所有品項，註記酮酸中毒 (ketoacidosis) 與嚴重泌尿道感染 (serious urinary tract infection) 安全性警訊 [2]。

目前 FDA 核准的 SGLT2 inhibitor 有：

Canagliflozin (Invokana) * 臺灣未上市
Dapagliflozin (Forxiga)
Empagliflozin (Jardiance)

患者須知 (Additional Information for Patients)

當要使用 SGT2 inhibitor 之前，若您有以下情形，請告知您的醫師：

曾接受手術
因身體不適、手術、飲食等其他問題，導致進食量減少
曾經或正處於胰臟疾患，包括胰臟炎或胰臟手術等
酒鬼
曾有排尿或尿路問題
近期有膀胱、腎臟，或尿道感染

當您出現下列可能與 ketoacidosis / serious UTI 相關的症狀時，請與醫師聯絡：

噁心、嘔吐、胃痛
不尋常的倦怠、疲憊
感到呼吸困難
排尿時感到燒灼感，或感到骨盆腔附近有疼痛感
頻尿、血尿
偶爾可能出現發燒、背痛、噁心、嘔吐

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

其實這兩個警訊內容已經不算是新聞了，畢竟在今年五月，FDA 就曾對 SGLT2 inhibitor 在 ketoacidosis 方面提出安全性疑慮：在 2013 三月 ~ 2015 五月之中，FDA 的資料顯示有 73 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生 ketoacidosis，全都是需要住院治療或在急診接受治療的急症。部分患者出現 ketoacidosis 時的血糖值甚至不到 250 mg/dL，與以往的 diabetic ketoacidosis 並不一樣，以致沒有第一時間被察覺到，因此，FDA 認為這類的潛在個案應該更多。

在 2013 三月 ~ 2014 十月間，FDA 資料庫登載 19 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生嚴重感染，包括泌尿道感染引發之敗血症 (urosepsis)，以及腎臟感染 (腎盂腎炎, pyelonephritis)。這 19 位患者全數需住院治療，部分甚至需要加護病房照護或因腎衰竭而需要進行透析治療。

因此，FDA 基於安全性考量，決議正式加註 ketoacidosis 與 serious UTI 於所有 SGLT2 inhibitor 的警訊標示。

References

2015年12月4日星期五

Daptomycin 之建議劑量探討 (The Recommendation Dosage of Daptomycin)

前陣子，有位 MRSA 敗血性關節炎合併菌血症的患者，51 kg, Clcr > 60 ml/min。在使用 vancomycin / teicoplanin 相繼出現過敏後，開立使用 daptomycin 500 mg IVD QD 治療。

掐指一算發現這位患者使用的劑量 daptomycin 是 9.8 mg/kg/dose，是比較不常見的高劑量，那麼就來場為探討吧。

Daptomycin (Cubicin) 是個相當後線的抗生素，屬 lipopeptide 類抗生素，目前是獨一無二的存在。

機轉 (Mechanism of Actions)

Daptomycin 的機轉是破壞細胞膜，使得細菌細胞膜電位失衡而死，屬濃度依賴型 (Cmax, or AUC/MIC) 之殺菌性抗生素 (bactericidal)。　　　　

抗菌範圍 (Spectrum)

Daptomycin 多以對抗革蘭氏陽性菌為主 (Gram positive bacteria predominately)：

MRSA, VISA, VRSA, coagulase-negative staphylococci (CoNS)
Streptococcus pyogenes, Group-B streptococcus
Enterococcus faecalis, E. faecium, VRE
Corynebacterium

適應症 (Indications)

FDA label

菌血症 (bacteremia, blood-stream infection (BSI))
菌血症合併右心心內膜炎 (BSI with right-sided infective endocarditis (RIE))
複雜性皮膚軟組織感染 (complicated skin & soft-tissue infection, cSSTI)

Non-FDA label

骨髓炎 (osteomyelitis, OM)
敗血性關節炎 (septic arthritis)

* Daptomycin 在肺部穿透性差，難以達到足夠的抗菌濃度，故 daptomycin 不建議用於肺炎之相關治療；而對於 BSI 所導致的敗血性肺栓塞 (septic pulmonary emboli, SPE)，daptomycin 曾有治療成功的案例報告 [1]，但治療失敗的案例報告也不少 [2-3]，因此目前在下並不認為它會是 SPE 的治療好選擇。

* Daptomycin 穿透 BBB 的能力也很差（跟 vancomycin 半斤八兩），CSF/blood ratio 約一成，但謎的是即便穿透率如此的差，部分 guideline 依然認為 daptomycin 是可以作為 vancomycin 治療腦膜炎 (meningitis) 無效後的二線藥物。　　

建議劑量 (Recommendation Dosage)

仿單

BSI with IV line, BSI with IE: 6 mg/kg IV QD (A-I)
cSSTI: 4 mg/kg IV QD

Guideline dosing for BSI [4, 6] & osteomyelitis [5, 6]: 8 - 10 mg/kg IV QD (B-III)
Guideline dosing for septic arthritis [6]: 6 mg/kg IV QD
Guideline dosing for management of persistent BSI & vancomycin treated-failure [6]:

high dose of daptomycin (10 mg/kg/day)
if the isolate is susceptible, combination with another agents (gentamicin, rifampin, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole, fosfomycin, etc) should be considered (B-III).

* 腎功能不佳時 (Clcr < 30 ml/min)，應拉長投藥頻次為 q48h。

微。探討 (Micro-Discussion)

　　Daptomycin 最讓人擔心的藥物不良反應，莫過於 creatine phosphokinase (CPK) 飆升與橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 之肌肉病變 (myopathy) 相關副作用。

　　研究指出，與此肌肉病變最為相關的 daptomycin 藥物動力學參數是 trough level (Cmin)(p=0.003)。相較於 daptomycin Cmin < 24.3 ug/mL 的患者，Cmin > 24.3 的患者發生 CPK 飆升之風險顯著較高 (OR, 33.0; 95%CI, 4.60 - 237; p<0.001)，故一般認為 Cmin 24.3 ul/mL 為此風險的臨界值 (breakpoint) [7]。

　　幸好，由健康受試者的藥動學研究可以知道，當 daptomycin 在 12 mg/kg/dose 以下的劑量時，整體藥動參數仍然呈現線性藥動 (linear) 之特性 [8]。在 12 mg/kg/dose 的高劑量下，Cmin 大多仍能低於 20 ug/ml。

　　雖說藥動學參數是如此，我們還是希望能有 trial 來比較高劑量與標準劑量的安全性，這麼巧就找到 CORE 與 EU-CORE 兩篇 study 來比較這方面的 safety issue [9, 10]：

　　這兩篇研究都指出，較高劑量的 daptomycin 似乎並不會顯著增加 CPK 飆升、嚴重藥物不良反應，或是橫紋肌溶解症的副作用風險；此外，目前多數研究也顯示高劑量的 daptomycin 在對抗高等抗藥性菌種 (MRSA, VRSA, VRE) 方面，有較高的殺菌能力及治療成效 [11]。

　　因此... 對於高度複雜性、高度抗藥性、嚴重感染時，除了考慮與其他抗生素合併治療之外，一瓶開下去都是 $ 3,522，所以只要在 10 mg/kg/dose 以下，一瓶 Cubicin 就滴完它吧 (啊攏吼企啦~)，然後再謹慎追蹤患者有無出現藥物不良反應，並視腎功能變化調整給藥間隔 (Clcr < 30 ml/min: prolong interval to q48h)。

藥師須知 (Pharmacist Note)

使用 daptomycin 時，除了要觀察病人有無神經學、肌肉學癥狀外，建議在投予前與投予後每週追蹤 1 ~ 2 次 CPK。
若為下列情形，建議更密集的監測 CPK (e.q., 投藥後 48 hr)：

近期曾使用或現在正在使用 HMG-CoA reductase inhibitor 者
腎功能不良者 (renal insufficiency)
不明原因 CPK 升高者

當病患接受 daptomycin 時發生下列情形，應立即停藥：

過敏… （這當然啊…）
有肌炎肌痛癥狀，合併 CPK > 1000 IU/L or > 5 倍 ULN
無肌炎肌痛癥狀，但 CPK 突然暴增，如 > 2000 IU/L or > 10 倍 ULN

輸液：daptomycin 限用 normal saline 或 Lactated Ringer's solution 溶解輸注，不可使用 dextrose-containing solution。

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研究結果 (Major Finding)

小結 (Brief Note)

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抗菌範圍 (Spectrum)

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微。探討 (Micro-Discussion)

藥師須知 (Pharmacist Note)

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