疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉 (olmesartan-related diarrhea)

以下這是個故事是社區基層小藥師遇到的真實案例
我覺得他超厲害的！

有一位 70 歲阿嬤，長期服用 olmesartan (olmetec) 20 mg/tab 1# po qd
最近這幾個月以來，排便習慣改變
主要是大便變軟，一日排便次數變多，但還不到水瀉的程度。
最近四個月體重一共下降了 4 公斤
所以阿嬤自行把 olmesartan 降為 0.5# po qd

由於病人的用藥皆屬長期用藥，且內容與品項還蠻單純的
這位藥師在沒有 Micromedex 與 UpToDate 資源挹注的環境下
幫這位阿嬤逐條審查他的藥物是否有相關副作用。

當這位藥師查完了阿嬤的藥物之後
跟我討論到 olmesartan 與 sprue-like enteropathy 的相關性。

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事實上，我們在 2014 年的時候，就曾提到這個警訊

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

時至今日，也陸續有許多 case report 或是 review article 被陸續刊載出來。

• 總體發生率仍是非常少見 (1.3 cases per 1,000 pt per year)
• Onset 時間不明，服藥後數月到數年間都有可能
• 停藥或換藥會是最經濟實惠的方法
• 一般在停藥 olmesartan 數天到數週後，腹瀉狀況可望有感改善
• 若未見改善，可進一步考慮排除其他腹腔內疾病或腸炎的可能 (celiac disease)，並考慮安排影像學或腸鏡等檢查
• rechallenge 與病理切片 (biopsy) 可能是現有的最佳診斷
• 目前尚缺乏足夠的資料以釐清此 ADR 與劑量之相關性

雖說目前普遍認為 sprue-like enteropathy 是 olmesartan 較容易產生的不良反應，並不能外推到整大類的 ARB (not considered to be a class effect)，但還是可以找的到有其他 ARB 造成 sprue-like enteropathy 的案例報告。

A Case of Severe Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan. ACG Case Rep J. 2015 Jan 16;2(2):92-4.


＊若是患者出現疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉，除了會伴隨體重下降之外，亦需注意患者是否出現脫水和電解質失衡的狀況唷！

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這位藥師應該會再與患者進行訪視，探尋一些細部資料：

• 上一次健檢是什麼時候了呢？有沒有做糞便潛血檢查呢？
• 有沒有大腸直腸癌家族史？
• 阿嬤最近有沒有痔瘡或其他隱疾？
• 阿嬤自己偷偷把劑量調降後，軟便與血壓控制的情形如何？

當然，也會請阿嬤跟開立藥品的診所醫師告知這些狀況，並建議轉診回區域醫院做進一步的追蹤和檢查。

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如果我是這位阿嬤或是他的家屬，我想我會非常非常感謝這位細心又專業的藥師好厝邊。

EMA 將追蹤所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險之相關性 (EMA Extends Lower Limb Amputation Investigation to All SGLT2 Inhibitors)

EMA: 「canagliflozin 你不要誤會... 我不是針對你... 我是說在座的各位 SGLT2 inhibitors... 」
 
「... 各位增加下肢截肢的風險與否還不是很確定，應該被納入追蹤。」

  

是的，今年五月，FDA 與 EMA 基於 CANVAS study 的數據中發現，使用 canaglipflozin (Invokana) 可能會提昇患者遭遇下肢截肢事件的風險，因此發佈了一則「請大家多注意，但不是警訊標籤，所以不要過度驚慌」的訊息。

• Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations

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The European Medicines Agency (EMA)'s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has extended the scope of its investigation into the possible link between the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Vokanamet, Janssen) and amputations to include other drugs of the same class.
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基於 Canagliflozin 後續的 CANVAS-R study 中，並未觀察到使用 canagliflozin 的患者有較顯著的下肢截肢比率，以及其他 SGLT2 inhibitors 的臨床試驗數據中，可能對下肢截肢的風險統計、定義與資料有所不足等考量（資料不足不代表沒事兒~ 沒事兒~），EMA 藥物安全監視風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk. Assessment Committee，PRAC）決議，將下肢截肢風險此一不良反應的資料觀察與蒐集，擴大於 SGLT2 inhibitor 這整類藥品，以期釐清其安全性。

• EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 8 July 2016.

糖尿病患者，特別是血糖狀況控制不好、併有心臟或血管疾病者、先前曾經接受截肢或反覆感染者，以及合併末梢神經病變者，是較可能遭遇下肢截肢的高風險群，故此類患者使用 SGLT2 inhibitors 時，應格外謹慎。



至於美國呢？

噢對了，美帝總統 B. Obama 今天發表一篇 Special Communication 在 JAMA 這個知名期刊上...

• Barack Obama. United States Health Care Reform - Progress to Date and Next Steps. JAMA. Published online July 11, 2016. doi:10.1001/jama.2016.9797

（日本天皇是生物學家，也曾經將自己的研究發表在 Nature 上唷！）


呃... 對不起  扯遠了

我是說 US FDA 在五月底的時候，就已經在要求藥廠提供包括 canagliflozin 在內的所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險的相關資料，關於這點，我的確是 lag 了 m(_   _)m。

US FDA 安全警訊－canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷

先前，sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險、可能增加酸中毒風險，而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)

2016.06.14，US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了，只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...

• dapagliflozin (美國 - Farxiga；臺灣 - Forxiga；Xigduo XR, AstraZeneca)
• canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場

嘿幾缸，US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊。


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前，應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子，再行處方：

• 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
• 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
• 心衰竭 (congestive heart failure)
• 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID

！當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後，應定期追蹤其腎功能。
！若發生 AKI，請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin；現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後，腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者，如發生尿量減少、下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時，或是處於脫水、嚴重腹瀉時，請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現，自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間，有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例：

• 共有 96 位患者需住院治療
• 共有 15 位患者需接受血液透析治療
• 共有 22 位患者進入加護病房治療
• 共有 4 人死亡，其中有 2 位心因性相關死亡

進一步分析這 101 位 AKI 案例：

• 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
• 八成以上的患者年齡 < 60 歲
• 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
• 共併藥物：
• 有 51 位患者併用 ACEi
• 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
• 有 6 位患者併用 NSAID
• 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
• 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
• 共 45 位患者接受藥物治療後，Scr 或 eGFR 出現改變：
• 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
• 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
• 共有 78 位患者停用藥物，其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)。
• 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了，揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害，目前仍屬糾葛未明。

　　
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

FDA: Canaglipflozin 可能與腿部截肢風險具有相關性 (FDA Safety Alert: Canagliflozin Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg & Foot Amputations)

2016.07.12 更新

• EMA 宣布，將這則針對 canagliflozin 可能造成截肢風險提高的訊息，擴散至其他 SGLT2 inhibitors 也應該追蹤該相關事件之風險及相關性。
• Source: EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 2016.07.08.

幾個小時前，FDA 發表了一則關於 Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors ━ canagliflozin (Invokana) 的 "訊息"：

• FDA 在為期 4.5 年的 CANVAS 的臨床試驗中發現，相較於使用 placebo，使用 canagliflozin 的患者有一定的機率會出現截肢事件 (amputation)。
• 7 case/1000 patients in 100 mg/day of canagliflozin
• 5 case/1000 patients in 300 mg/day of canagliflozin
• 3 case/1000 patients in placebo
• 截肢的部位大多發生於腳趾 (toe)。
• 然而，在另一個 canagliflozin 的接續性試驗 ━ CANVS-R，則似乎沒有觀察到同樣的趨勢。
• 目前 FDA 並不會將「增加截肢風險」納入 SGLT2 inhibitor 的警訊標示，但相關資訊仍在評估中。
• 對於患者：目前使用 SGLT2 inhibitor 仍是利大於弊，請勿隨意停藥。
• 對於臨床人員：對於使用 canagliflozin 的患者，腿部或足部若出現新的疼痛、壓痛 (tenderness)、潰瘍 (sores or ulcers)、或是感染，應立即回診並接受評估。

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ISSUE: FDA is alerting the public about interim safety results from an ongoing clinical trial that found an increase in leg and foot amputations, mostly affecting the toes, in patients treated with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet). FDA has not determined whether canagliflozin increases the risk of leg and foot amputations. FDA is currently investigating this new safety issue and will update the public when we have more information.

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Reference

• [FDA] Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations.

Linezolid 之藥物不良反應：乳酸中毒 (Linezolid-Induced Lactic Acidosis)

這荒廢沒寫東西的這段日子
遇到了兩個疑似 linezolid (Zyvox®) 引起之乳酸中毒 (lactic acidosis) 的案例。
　　　
乳酸中毒可以依據是否為灌流不足與否，粗略分成 type A 與 type B，以及許多臨床上難以分變得 mixed type。

由上圖可知，type A 主要是屬於灌流或供氧不足所致，因此在敗血性休克 (septic shock)、低血容休克 (hypovolemic shock) 與一氧化碳中毒時，會傾向於走向 type A lactic acidosis。

至於 type 則與灌流失常較不相關，可能是粒線體被破壞或其他機能異常所致，如 diabetic ketoacidosis，以及鼎鼎大名的 metformin 與抗反轉錄病毒藥物 (anti-retrovial therapy, ART) 中的部份 NRTI 類藥物，則屬於 type B lactic acidosis。

然而，臨床上我們有時候很難區分患者究竟為 type A 或 type B，因此 lactic acidosis 也是可能以 mixed type 的形式呈現。

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好的，新年新希望是文章要寫的簡短扼要一點～！

------- 進入正題分隔線 --------

自從 2003 年，全球首例 linezolid-induced lactic acidosis 被刊載在 NEJM 開始 [1]，大家便開始逐漸重視這個會致死的問題，以下簡單用 Q & A 的方式幫助我們了解這個 ADR：
　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的機轉為何？

• 不明，但可能跟影響氧化壓力，並干擾粒線體蛋白的合成與穩定性有關 [2, 3]。
• diminished global oxygen consumption & abnormally high venous oxygen saturation.
• interfere with mitochondrial protein synthesis with secondary mitonuclear imbalance.

 　　

Q. 發生 linezolid-induced lactic acidosis 機率多高呢？

• Incidence: 2.3 - 6.8% [2, 4]
• 亦有研究指出，小孩子發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險高於成人。

　　　　

Q. (Onset) 使用 linezolid 後，大約多久之後較容易出現 linezolid-induced lactic acidosis ?

• 一般而言，長期使用 (> 28 天) 較容易出現  linezolid-induced lactic acidosis。
• 針對成人族群，根據南韓研究指出，相較於使用 linezolid 少於 6 週者，使用 linezolid 超過 6 週者，發生 lactic acidosis 的風險顯著較高 (p = 0.0014) [2]。
• 反觀孩童族群，土耳其研究的系列病例報告 (case series study) 指出，使用 linezolid 約 2 天後便可能發生 lactic acidosis，且發生率高達 16% [5]。

Q. 當使用 linezolid 的患者併用 metformin 或 NRTI (zidovudine, didanosine) 等具有可能會 lactic acidosis 的藥物，是否會加重此副作用的發生率？

• 以學理上來推測 －可能會。但目前 linezolid-induced lactic acidosis 大多局限於病例報告，尚缺乏足夠實證建立此併用是否具有風險加成。

        　　　

Q. 腎功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率或嚴重性？

• Linezolid 本身僅有 30% 是由腎臟代謝，但 linezolid 在腎功能異常患者的 PK/PD 幾乎與腎功能正常患者無異，且研究中並未發現腎功能與 linezolid-induced lactic acidosis 具有顯著相關性。
• 雖然現有證據顯示腎功能並不會增添 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率，但由於腎功能障礙的患者本身平衡酸鹼與離子的能力較差，因此若是腎病患者發生 linezolid-induced lactic acidosis，可能因為腎臟更無法代償酸血症的狀況，導致患者快速惡化為致死性的酸中毒。

Q. 肝功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率？

• 肝臟是 linezolid 主要的代謝路徑，據研究指出，肝功能異常者，linezolid 可能會在體內堆積至 4 - 6 倍的濃度；另一方面，乳酸主要是由肝臟進行代謝。因此，目前普遍認為，肝功能異常、肝硬化的患者，發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險較高。

      　　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的預後？

• 有研究指出死亡率約為 26% (9/35) [2]
• Linezolid-induced lactic acidosis 可能是沒有症狀的，故可能有些輕症或早期停藥的案例並未被納入或報導，故其致死率並不容易客觀計算。
• 若能早期發現，早期停藥，早期介入，高乳酸血症可望在 2 週內恢復正常。

  　　

Q. 所以咧？

• Keep the ADR in mind!
• 若患者需長期治療時，應審慎追蹤患者的電解質和血中乳酸濃度。
• 當患者出現噁心、嘔吐、換氣速度變快等症狀時，需要更加警覺是否發生 linezolid-induced lactic acidosis。

Q. 有沒有其他 linezolid 使用上應該要注意的副作用 [4]？

• 骨髓抑制 (myelosupression)，通常會在使用後第二週先出現血小板降低，乃至於白血球或全血球降低，應每週監測全血球計數 (CBC)。
• 低血糖
• MAO 抑制 & Serotonin syndrome (SS)：請避免併用 meperidine (pethidine, demerol), SSRI, SNRI，盡量避免併用 tramadol, TCA 等可能會影響 serotonin 的藥物。服藥期間避免攝取大量富含 tyramine 的食物。
• 神經病變：通常發生於使用超過 28 天或數個月以後，好發於末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 之四肢末端麻木、刺痛，以及視神經病變 (optic neuropathy) 之複視、失焦與視野狹窄，若長期使用 linezolid，建議衛教患者並逐月追蹤。
• 腹瀉與偽膜性結腸炎

Reference

1. N Engl J Med. 2003 Jan 2;348(1):86-7.
2. Int J Infect Dis. 2015 Feb;31:47-52.
3. Protti A, Ronchi D, et al. Crit Care Med. 2015 Dec 9. [Epub ahead of print]
4. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):407-10. 
5. Int J Antimicrob Agents. 2014 Oct;44(4):334-6. 

FDA 對 SGLT2 inhibitor 加註酮酸中毒與嚴重泌尿道感染之警訊 (FDA Adds Warinings To All SGLT2 Inhibitor About The Risk of Ketoacidosis & Serious UTI)

雖然 EMPA-REG 神一般的 CV 效益讓人對 sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 感到興奮 [1]，但是該面對的還是要面對。

FDA 於 2015-12-04 決議對 SGLT2 inhibitors 類的所有品項，註記酮酸中毒 (ketoacidosis) 與嚴重泌尿道感染 (serious urinary tract infection) 安全性警訊 [2]。

目前 FDA 核准的 SGLT2 inhibitor 有：

• Canagliflozin (Invokana) * 臺灣未上市
• Dapagliflozin (Forxiga)
• Empagliflozin (Jardiance)

患者須知 (Additional Information for Patients)

當要使用 SGT2 inhibitor 之前，若您有以下情形，請告知您的醫師： 

• 曾接受手術
• 因身體不適、手術、飲食等其他問題，導致進食量減少
• 曾經或正處於胰臟疾患，包括胰臟炎或胰臟手術等
• 酒鬼
• 曾有排尿或尿路問題
• 近期有膀胱、腎臟，或尿道感染

當您出現下列可能與 ketoacidosis / serious UTI 相關的症狀時，請與醫師聯絡：

• 噁心、嘔吐、胃痛
• 不尋常的倦怠、疲憊
• 感到呼吸困難
• 排尿時感到燒灼感，或感到骨盆腔附近有疼痛感
• 頻尿、血尿
• 偶爾可能出現發燒、背痛、噁心、嘔吐

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其實這兩個警訊內容已經不算是新聞了，畢竟在今年五月，FDA 就曾對 SGLT2 inhibitor 在 ketoacidosis 方面提出安全性疑慮：在 2013 三月 ~ 2015 五月之中，FDA 的資料顯示有 73 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生 ketoacidosis，全都是需要住院治療或在急診接受治療的急症。部分患者出現 ketoacidosis 時的血糖值甚至不到 250 mg/dL，與以往的 diabetic ketoacidosis 並不一樣，以致沒有第一時間被察覺到，因此，FDA 認為這類的潛在個案應該更多。

在 2013 三月 ~ 2014 十月間，FDA 資料庫登載 19 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生嚴重感染，包括泌尿道感染引發之敗血症 (urosepsis)，以及腎臟感染 (腎盂腎炎, pyelonephritis)。這 19 位患者全數需住院治療，部分甚至需要加護病房照護或因腎衰竭而需要進行透析治療。

因此，FDA 基於安全性考量，決議正式加註 ketoacidosis 與 serious UTI 於所有 SGLT2 inhibitor 的警訊標示。

References

1. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 
2. FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.

EMA 對部分抗愛滋藥物移除其乳酸中毒與脂肪萎縮之安全警訊 (EMA Remove Lipoatrophy & Lactic Acidosis Warnings on Several HIV Drugs)

核酸 or 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside, or nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs, or NtRTIs) 是治療愛滋病常見的治療藥物組合。這類藥物常見的藥物不良反應包括腸胃道不適、脂肪萎縮 (lipoatrophy)，以及少見但致命的乳酸中毒 (lactic acidosis)。
  　　　　

雖說少見，但約莫半年前，我的好朋友就曾遇過一位服用 Combivir (lamivudine / zidovudine) & atazanavir/ritonavir 數個月後發生乳酸中毒致死的案例；當時，ADR 小組與感染科醫師評估後，認為此次乳酸中毒應是肇因於 zidovudine 所導致的藥物不良反應。




上週 (2015-10-22)，歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 根據藥物安全監視風險評估委員會 (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的回顧綜論，裁定除了 stavudine (d4T; Zerit), zidovudine (AZT; Retrovir) 以及 didanosine (ddI; Videx) 之外，其餘 NRTI or NtRTI 造成脂肪萎縮或乳酸中毒的相關性並不高，不屬於 class effect，故將其餘藥物的相關副作用警示移除。

• For lactic acidosis, the following medicines no longer require a class warning:  abacavir (Ziagen), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (3TC, Epivir), Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir), Eviplera (rilpivirine, emtricitabine & tenofovir), Kivexa (abacavir & lamivudine), Triumeq (dolutegravir, abacavir & lamivudine), Truvada (emtricitabine & tenofovir), Stribild (cobicistat, elvitegravir, emtricitabine & tenofovir).

• ... Combivir (lamivudine & zidovudine), Trizivir (abacavir, lamivudine & zidovudine) & stavudine (Zerit) will now have a warning about fat loss (lipoatrophy) & will also retain the lactic acidosis warning.

隨著藥物科技的進步，tenofovir, emtricitabine 等新一代的 NRTI / NtRTI 的療效與對抗藥性病毒株的壓制力，幾乎都有神勇的表現；但相對上，新一代的藥物的治療單價也較高（如果要使用 raltegravir 作為 third drug，那治療骨架 (back-bone) 就幾乎只能挑 combivir，才不會讓當月藥費爆表），而即便新一代 NRTI / NtRTI 的安全性與耐受性普遍較佳，我們仍須審慎注意患者是否出現過敏、腎毒性等副作用。


這次 EMA 根據 PRAC 的報告修改 NRTI & NtRTI 的警訊內容，能幫助我們釐清脂肪萎縮與乳酸中毒此兩樣副作用並不是所謂的 "class effect"，而是屬於 "stavudine, zidovudine & didanosine" 較容易產生的藥物不良反應。此舉能讓我們對這些藥物的安全性有更進一步的掌握，使我們在事前選擇藥物，或是事後評估 ADR 時，能做出更好的考量與分析。

Reference 

• EMA. Updated advice on body fat changes & lactic acidosis with HIV medicines. EMA recommends removal of class warnings for several medicines. 23 OCT 2015.

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為，新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低，但偶然遇到患者大量出血時，目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒，或是需要臨時手術時，血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran，其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC，近年來在藥廠的研發與努力下，似乎逐漸露出曙光，目前皆在 US FDA 評估階段中。
　　　　　　　　

• Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor － dabigatran (Pradaxa)
  　　　　　　
• Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor － rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)

　　　　
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今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote － idarucizumab 的研究：" RE-VERSE AD "，研究指出：對於服用 dabigatran 出現嚴重出血，或需要緊急手術的患者，投予 idarucizumab 5 gm single dose 後：
　　

• 在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%
     　　　
• 在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%
  　　　
• 輸注 idarucizumab 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%
  　　　　
• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。
  　　　　　
• 輸注 idarucizumab 72 hr 內，血栓事件發生率：1%
  (1/90，此患者給予 idarucizumab 後，並未再重新投予 dabigatran)

　
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
　　　
　　　
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若日後 US FDA 核准這兩個藥物，台灣會不會有？

很難講，畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

藥物引起之水腫 你猜猜 (Drug-Induced Edema, Make a Guess!!!)

《螢。光》in 宜蘭縣冬山鄉 新寮瀑布

四月，是最佳的賞螢季節。

上週，小風去新店和美山去賞螢，在那兒，人們在不打擾生物棲息的前提下，欣賞這忽明忽滅的點點螢光，與蟲鳴蛙叫交織成 4D-iMAX 的震撼，是一種夢幻的感動。

賞螢時，記得盡量不要踩踏草地與枯枝落葉，此外，要把手電筒包上紅紙（包上紅包袋就可以了），光源照在走道上，別朝螢火蟲照。拍照時，相機記得要把閃光燈和對焦的紅眼輔助關閉唷~

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胸腔科所收治的患者多以老人為主，畢竟人一老，器官功能退化的更明顯，病況也就更複雜。

有時候在病房訪視患者時，會發現患者的手腳有些水腫。有些是心肺功能差，有些是腎病，有些則是藥物引起。

今天要來分享一個在 Medscape "Adverse Drug Events: Case Challenge Series" 上看到的有趣議題 [1]，邀請大家一起來玩玩~

• 患者資料：78 歲，男性，因水腫前來就醫，三個月前曾有雙側末梢水腫，目前並未感到疼痛或呼吸不適。
• 其他病史：hypertension, Parkinson disease & type 2 DM
• 臨床檢驗：
• blood pressure: 110/70 mmHg; Heart rate: 70 bpm
• Lower extremities: bilateral edema 2+

• 目前用藥：
• Lisinopril
• Diltiazem
• Atorvastatin
• Pramipexole
• Escitalopram
• Metformin

請問！！！

下列何者是最可能導致患者水腫的原因呢？
(A) 心衰竭 (congestive heart failure)
(B) Diltiazem
(C) Lisinopril
(D) Pramipexole
(E) Escitalopram
　　　　
　　　　
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EMA 建議審慎使用 hydroxyzine 以降低心毒性風險 (Limit Hydroxyzine Use To Minimise Known Cardiac Risk by EMA)

人生不怕太短，擁有愛就精采。

嘿，親愛的朋友們，好久不見~

祝大家情人節快樂 ♡

昨天的港湖終元節也差一點點就圓滿了...
實在是很可惜呀... 

但無論罷免祭止 π 有沒有成功

這都是創造歷史的民主公民課
值得給予掌聲與喝采~!

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昨兒個，歐洲藥物管理局 (European Medicines Agency, EMA) 發表了一則關於第一代抗組織胺 (1st-generation antihistamin)－hydroxyzine (Atarax, Vistaril) 的安全警訊 [1]。

Hydroxyzine

藥品資訊 (Drug Information)

學名：Hydroxyzine

常用商品名：Vistaril (Pfizer)

藥品分類：Antihistamine, 1st-generation

主要適應症：止癢 (pruritus), 焦慮 (Anxiety disorders), 睡眠失調 (sleep disorders), 止吐止噁心 (antiemetic/antinausea)

藥品安全警訊 (Drug Safety Warning)

古早以前，美國老年醫學會 (American Geriatrics Society, AGS) 的 Beers Criteria 便將這類具有 anticholinergics effect 的第一代抗組織胺藥物，歸納為不適合老年患者使用的藥物 (AGS Strong recommendation, High quality evidence)[2]，以免加重 anticholinergic effect，如跌倒、便秘、瞻望 (delirium)、排尿困難、失智及中樞神經異常等副作用。

事實上... 在臨床上好像沒有太多人會去管 Beers criteria 的建議...

那心毒性風險呢 (How About Cardiac Risk)

EMA 藥物安全監視風險評估委員會 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 經各項安全性資料評估後，認為 hydroxyzine 的使用，在延長 QT 間距 (QT-interval prolongation) 以及 torsades de pointes （可能加重心室纖維顫動之致死性心律不整）的心毒性風險上，存在著小而明確 (a small but definite) 的風險 [1]。

目前，EMA PRAC 對於 hydroxyzine 的使用建議為：

• 如要使用，盡可能使用最低有效劑量與最短療程。
• 成人極量建議不超過 100 mg/day
• 老年人不建議使用此藥，若一定得使用此藥，需審慎評估。
  老人若在避無可避、一定得用的情況下，劑量不應超過 50 mg/day
• 對於有心律不整風險或病史者，以及併用藥物之中有造成 QT 間距延長者 (ex, atypical antipsychotics, macrolide antibiotics, etc)，不建議使用 Hydroxyzine。

Reference

1. PRAC recommends new measures to minimise known heart risks of hydroxyzine-containing medicines.
2. J Am Geriatr Soc. 2012 Apr;60(4):616-31. 

US FDA 發佈關於 Omalizumab (Xolair) 藥物安全警示 (FDA Approves Label Changes for Asthma Drug Omalizumab)

美國 FDA 在昨天發佈了一則關於 Omalizumab (Xolair) 的安全警訊 [1]：
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• Omalizumab (Xolair; Norvatis) 是一 IgE monoclonal antibody，主要用於治療中、重度的難治型氣喘，以及慢性特異性蕁麻疹 (chronic idiopathic urticaria)。

• 這則警訊主要是以 Epidemiologic Study of Xolair (omalizumab): Evaluating Clinical Effectiveness and Long-Term Safety in Patients with Moderate to Severe Asthma (EXCELS) 這個兩年期的觀察性世代研究 (observational cohort study) ，分析實驗起始後，共計五年的研究結果作為根據 [2]。

Omalizumab Mechanism of Action.
Source: FDA gov

• 研究發現，接受 Xolair 治療的病人可能有較高的心血管 (cardiovascular) 與腦血管風險 (cerebrovascular)，包括不穩定型心絞痛 (unstable angina)，靜脈栓塞 (venous thrombosis)，肺栓塞 (pulmonary embolism) ，以及肺高壓 (pulmonary hypertension) 等；但在缺血性 (ischemic stroke) 與心血管死亡事件 (cardiovascular death) 方面，則沒有顯著差異。

　　

• 此次警訊內容並未對 Xolair 的癌症風險做出評估與建議。

• 使用此藥物應權衡利弊得失。

• 有風險請通報 blah blah blah~~~

我竟然也可以開始寫精簡篇了耶~

✍ Reference

1. FDA Drug Safety Communication: FDA approves label changes for asthma drug Xolair (omalizumab), including describing slightly higher risk of heart and brain adverse events. [9-26-2014]
2. J Asthma. 2012 Aug;49(6):642-8.

Erlotinib 讓你的睫毛變長了 (Erlotinib-Associated Trichomegaly)

今年的台灣，很不平靜，五月捷運喋血，七月澎湖空難，8/1 高雄氣爆... 歷史可以被原諒，但不能被遺忘，希望我們都能在傷痛中重新尋找奮起的力量，並尊重專業與恪守職業道德以避免悲劇重演。

8/3，我們家三姊弟一起在全家超商捐出了自己的一日所得，幫助這些不幸蒙難的朋友們儘速重建家園。而身邊的家人、朋友，也要好好關心珍惜彼此唷!!!

願生者堅強，傷者平安，亡者安息，天佑高雄，天佑台灣。

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還記得之前在學生時代，第一次讀到 latanoprost (Xalatan), travoprost (Travatan), unoprostone (Rescula), bimatoprost (Lumigan) 這些 Prostaglandin F2α analogue 這類藥物時 ，發現它可能會造成睫毛增生 (trichomegaly) 與角膜變色的副作用，就覺得：「哇！這種副作用也太酷了！」

不過... 這類藥物在臨床的效果並不一定有效就是了 [1]，但是目前 FDA 仍有核准 bimatoprost (Lumigan) 用於睫毛增長之適應症。

Bimatoprost (Lumigan) Indications. Mdx App.

除了廣為人知的 PGF-2α analogue 之外，用於非小細胞肺癌的 erlotinib (Tarceva) 在 2007 年起，也有陸續有報告指出 erlotinib 可能會造成睫毛增長 [2]。

上個月，JAMA 又分享了一個 Erlotinib-associated trichomegaly 的案例報告 [3]：

" 這是個 60 多歲的女性，服用 erlotinib 兩年半之後，開始出現睫毛增長的狀況，而且增長的問題還需要定期修剪來處理。 "

Front (A) and lateral (B) external photographs of a woman in her early 60s who had undergone treatment with erlotinib for more than 2 and a half years. She developed bilateral trichomegaly, which required constant trimming [3].

嗯... 這個藥這麼貴 ($ 1,251 NTD)，睫毛增長副作用的發生率也很低，我想應該是不會有人想把它拿來長睫毛才是~

延伸閱讀

• 關於藥物與睫毛增生相關的 review 可以看這篇 [4]
• 之前我們有 review 過 EGFR inhibitors 造成的皮膚樣症狀：EGFR-TKI 標靶藥物引起的皮膚副作用 (EGFR-TKI Induced-Dermatologic Events)

References

1. J Am Acad Dermatol. 2009 Apr;60(4):705-6.
2. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2007 Jan-Feb;23(1):65-6.
3. JAMA Ophthalmol. 2014 Jul 31. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.545. [Epub ahead of print] 
4. Int J Dermatol. 2012 Jun;51(6):631-46; quiz 643-4, 646.

Tyrosine-Kinase Inhibitors 之藥物交互作用 (Drug-Drug Interactions with Tyrosine-Kinase Inhibitors)

今年春天，台灣發生了很多事情。其中，有上千位醫療人員在下了班之後，仍是拖著疲憊的身體到了青島東路，為台灣人民值了一次又一次的班。

三月份過去了，但它離我們並不遠。當時當下，有些畫面，讓我們重新拾起對醫療的初衷與熱血。而在堅守醫療中立的每些角落，總有著一個個故事是我們未能親自參與的，但現在，我想將這些片段好好珍藏，你呢？

各位朋友們，我相信這本太陽花醫療志工團紀念冊，是值得您收藏的，請踴躍支持並鼓勵這些可愛的白袍兒吧~

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Tyrosine Kinase Inhibitor, the New Era of Hemato-Oncology

　　過去十年，有許多 tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) 相繼問世，在血液腫瘤學 (hemato-oncology) 的治療上有著卓著的貢獻。

　　目前所有的 TKIs 都能藉由口服給藥，故有投藥方便 (convenient) 與提昇生活品質 (quality of life, QoL) 的優勢，此外，由於大多是的 TKIs 都是每日服用，因此相較於傳統化療的一週一次或數週一次之投予方式，TKI 能使腫瘤細胞暴露於更穩定、更一致的藥物濃度下。

　　口服，不一定總是利大於弊。口服型態的藥物，其藥物動力學 (pharmacokinetics) 途徑上可能存在的藥物交互作用 (drug-drug interactions, DDIs) 是比較複雜的，因此，在 TKI 藥物日趨常用的現在，藥物交互作用無疑是血液腫瘤科醫師與藥師迫切關注的議題。

　　Lancet Oncology 最近有一篇 review 整理的很棒 [1]，以下是我閱讀後消化完的內容，僅供大家參考指教。

ps. 今天 NEJS 學長將這篇 reveiw 整理成簡單扼要的一篇文章唷!! 

【胃不舒服嗎？制酸劑可能讓你的肺癌標靶藥物白吃了！附口服標靶藥物交互作用整理表】

Drug-Drug Interactions with Tyrosine Kinase Inhibitors

首先以一張自製卡通圖來簡介 TKIs 路徑上，可能會發生 DDI 的各個路徑。

The General Pathway of Pharmacokinetics & Pharmacodynamics of Tyrosine Kinase Inhibitors. 

有鑑於在下常常會寫的比較冗長（寫的也不一定比較細緻...），所以這次先做結論與自製精美小表供作參照，有興趣的朋友再繼續往下看就好。

The Information of the Drug-Drug Interaction between Tyrosine Kinase Inhibitors & Acid-Suppressive Drugs, and QTc-Interval Prolongation Risk.

• Abbreviation: w/, with; mut, mutation; H₂RA, H₂-antagonist; RCC, renal cellular carcinoma; GIST, gastrointestinal stromal tumors; HCC, hepatocellular carcinoma.
• Symbol:  ✔: Yes, or can concomitant w/ TKI.　X: Should avoid.　✌ : Can be used 2-hr after TKI.　＿ : No data.　☾ : Separated w/ TKI from 12-hr interval. 

這張表在下整理了快兩個小時，想下載高畫質 (?) 的朋友可以點選以下連結：

JPG 圖片檔：http://goo.gl/OW58vU　（字型不會隨電腦不同而改變，推薦）

PDF 文件檔：http://goo.gl/0ICg4Y

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《TKI 與 Acid-Suppressive Drug 糾葛之懶人記憶法》

1. 如非必要，應避免與 PPI 併用。
2. 如非必要，應避免與 H₂RA 併用，如須併用，則應先服用 TKI 兩小個時之後再吃 H₂RA。
3. 除了 PPI 與 H₂RA 之外的制酸劑，因其作用強度與作用時間都不強，故建議在 TKI 服下後 2 小時再吃 antacid 即可。 

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《TKI 與 QTc-Interval Prolongation 糾纏之懶人記憶法》

1. 除非必要，應避免同時併用 CYP3A4 inhibitor，或是其他可能導致 QTc-interval prolongation 的藥物 (prolonging drugs)。
2. 若不得已須併用之，臨床醫師應充分告知病人 QTc-interval prolongation 可能的風險與症狀。
3. 藥師應逐條審查病人藥歷，追蹤是否同時服用 CYP3A4 inhibitors 或 prolonging drugs (e.g., 5-HT₃ antagonists, macrolides, antifungals, atypical antipsychotics, domperidone, etc)。
4. 若需監測，建議在併用前 24 - 48 h 與併用後 1 週，監測病人 ECG。

------- 簡易版結束，此為漏漏長、碎碎念分隔線 -------

《註》這個表主要是參酌 Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326 這篇 review [1]，但這篇 review 中的 Table 1 關於 nilotinib 與 PPI 的敘述，讓人有些疑問：

"Proton-pump inhibitors: nilotinib can be used concomitantly"

表格中提到 esomeprazole 40 mg qd 會降低 nilotinib AUC 約 34%，這是出自 Norvatis 在 2010 的研究報告 [2]。根據報告內容得到了 AUC 下降 34% 與 Cmax 下降 27% 的藥動數據，但該研究團隊最後並沒有對 nilotinib 可否與 PPI 併服下結論，而其他醫學網站資訊則不建議 nilotinib 與 PPI 併用 [3]。因此在自製小表之中，還是保守的將 nilotinib 與 PPI 列為不建議使用，但證據不足的 " X "。 

Pharmacokinetic Drug Interactions - Absorption

《Acid-Suppressive Drugs》

　　TKI 屬弱鹼性，因此根據環境 pH 值（胃酸）與自身 pKa 的不同，會有離子態 (ionised form) 與非離子態 (non-ionised form) 的比例分布，而 TKI 主要在 pH 值 1 左右的環境下以離子態呈現，並以較好的溶解度被腸道吸收。

　　當 PPI 這麼強效的抗胃酸分泌藥丟下去，胃中的 pH 值會從 1 提升到 4 ~ 5 不等，此時便會妨礙「大部分的」TKI 吸收，由於 PPI 的作用時間長，因此就算與 TKI 隔開 2 小時仍是會干擾 TKI 吸收，故不建議兩者併用。而 H₂RA 作用時間相較 PPI 而言比較短，所以若是在吞下 TKI 後 2 hr 再服用 H₂RA，應是不致於顯著影響 TKI 之吸收。而金屬鹽制酸劑類的作用不強且短暫，只需於服用 TKI 前 4 hr 或服用 TKI 後 2 hr 再吃金屬鹽胃藥即可。

《Chelation》

　　目前沒有 TKI 與多價金屬離子產生螯合沈澱而影響吸收的報告。

《Adsorption》

　　傳統膽鹽結合樹酯 (bile acid resin, BAR)，如 cholestyramine，會吸付 TKI (e.g., regorafenib)，應避免與之共服。 

《Intestinal CYPs, Drug Metabolizing Enzyme & Drug Transporters》

　　併於下方 "Metabolism" 詳述。

Pharmacokinetic Drug Interactions - Distribution

《Protein Binding》

超懶人小結：
目前關於分佈相的交互作用都沒有太多證據，大致上只要記得 TKI 都具有高蛋白結合率就可以了。

TKI 主要結合的血中蛋白為 albumin 與 Alpha-1-acid glycoprotein (AGP)，並有超高的蛋白結合率 (90% to > 99%)。

• 被影響：曾有研究指出 clindamycin 會將 imatinib 自蛋白結合位給擠出來，但臨床意義不明。
• 影響其他藥：學理上來說，TKI 可能會把某些高蛋白結合率的藥物給擠出去 (e.g., warfarin, phenytoin, etc)，但目前尚未有足夠的研究報告。

Pharmacokinetic Drug Interactions - Metabolism

《Drug Transporters》

主要與 TKI 相關的 transporter 有以下三個大家族 (super-family)：

1. ATP-binding cassette transporters (ABC transporters): P-glycoprotein (ABCB1/MDR1), ABCG2, etc.
2. Organic anion-transporting polypeptide (OATP)
3. Organic cation transport (OCT)

The Association Between CYPs & Drug Transporters in TKI Absorption or Metabolism. Adapted from Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326.

在 drug transporter 的研究上，以 P-glycoprotein 的研究報告最多最廣，但目前關於在 P-glycoprotein 的誘導或抑制作用，是否會對 TKI 的臨床療效產生具有意義的影響，仍屬未知。而關於 OATP 與 OCT 在 TKI 的研究，就更為稀少了。

《Intestinal CYP3A4》

Drug metabolizing enzymes (DMEs) 有許多系統，其中，TKI 主要經由 CYP3A4 路徑代謝，而人體腸道細胞富含 CYP3A4，因此，若在吸收相上發生酵素抑制或誘導作用，則可能會產生影響。如著名的 CYP3A4 inhibitor － 葡萄柚 (grapefruit)，便會增加 sunitinib 與 nilotinib 的 AUC (sunitinib: 11%, nilotinib: 29%)，但對 imatinib 之 AUC 則沒有影響。

但目前對這方面的研究還不多，並不太具有臨床意義。

《Drug Metabolizing Enzyme》

TKI 主要經由 CYP3A4 路徑代謝（複製貼上），因此容易受到 CYP3A4 inhibitor (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole) or CYP3A4 inducer (e.g., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, genseng) 之影響，故高度建議 (highly recommended) 遇此狀況時應調整 TKI 劑量。

而部分 TKI 為 CYP3A4 inhibitor (crizotinib, dasatinib, imatinib)，故當患者正在服用此種 TKI，且需服用某些治療安全區間較狹窄 (narrow therapeutics windows) 的藥物時 (e.g., cyclosporin, simvastatin, etc)，須密切留意後者的毒性與可能副作用。或是乾脆將可能被影響的藥物換成其他路徑代謝的藥物，如將 simvastatin 換成 pravastatin (phase II sulfate conjugation) 會是比較好的選擇。

• Erlotinib vs. CYP1A2 inhibitor (ciprofloxacin): decreased erlotinib dose per 50 mg steps when toxic effects are observed. 
• Gefitinib vs. CYP3A4 inducer: increased gefitinib dose from 250 mg qd to 500 mg qd.
• Imatinib vs. CYP3A4 inducer: increased imatinib dose at least 50%.
• Lapatinib vs. CYP3A4 inducer: increased lapatinib daily dose stepwise from 1250 - 1500 mg to 4500 mg.
• Lapatinib concomitant use w/ dexamethasone may increased hepatotoxic effects
• Regorafenib vs. CYP3A4 inhibitor: should avoid
• Ruxolitinib vs. CYP3A4 inhibitor: decreased ruxolitinib dose by 50% & monitored hematological toxicity (twice a week)
• Vandetanib vs. CYP3A4 inducers: should avoid, may increased active metabolite toxicity

這麼多內容是不是眼睛都花了？我覺得我這輩子應該是背不起來...

《在下對 DDI of TKI-DME 的小心得》

1. 許多藥物在代謝路徑上的交互作用並不一定具有臨床意義。
2. 若是證據夠強、臨床相關性夠明確，當然醫師一定根據共伴藥物的不同而調整 TKI 的劑量，此舉對病人是最好的選擇。
3. 在台灣，截至目前為止，癌症患者若要使用這些貴鬆鬆的 TKI，大部分是需要經過審查通過，故核定之 TKI 的劑型與數量都是定值，並不像一般藥物可以方便又迅速的幫病人做調整劑量。
4. 日後，政府很可能會將肺癌的 TKI 由現行的事前審查，改成事後核刪，不好意思，打錯了，是事後審查，這會不會讓臨床醫師更難為民眾做先期性的劑量調整，便不得而知了...
5. 第二點提到，若是證據夠強、臨床相關性夠高，醫師會一開始就調整劑量的。但若是治療期間，無可避免的需要讓病人同時接受可能會影響 TKI 之 DME-inducer / inhibitor 治療時，則臨床醫師與藥師應謹慎留意 TKI 可能的毒性與副作用，並做好劑量調整計畫，以期在用藥安全與治療效益達到最適當 (optimization) 的平衡。

Pharmacokinetic Drug Interactions - Elimination

大多數的 TKI 都是走膽汁－糞便路徑排除，renal clearance 在這方面的影響相較較少。此外，關於 TKI 排除相之研究目前所知甚少，也未能得知在此發生交互作用是否具有臨床意義。

Pharmacodynamic Drug Interactions 

在 TKI 的眾多副作用之中，QTc-interval prolongation 是較容易與其他藥物造成加成毒性的副作用。而根據研究顯示，部分 TKI 造成 QTc-interval prolongation 可能是肇因於干擾 hERG K⁺ channels，導致生理電流改變進而阻滯傳導 [4]。

TKI 與 QTc-interval prolongation 的相關性主要與藥物結構和其血中濃度有關。因此，如非必要，應盡量避免病人同時併用 CYP3A4 inhibitor，或是其他可能導致 QTc-interval prolongation 的藥物 (prolonging drugs)。

若服用 TKI 的病人須同時服用 CYP3A4 inhibitor 或 prolonging drugs 時：

• 臨床醫師應充分告知病人 QTc-interval prolongation 可能的風險與症狀。
• 藥師應逐條審查病人的藥歷，追蹤是否同時服用 CYP3A4 inhibitors 或 prolonging drugs (e.g., 5-HT₃ antagonists, macrolides, antifungals, atypical antipsychotics, domperidone, etc)。

若需監測，建議在併用前 24 - 48 h 與併用後 1 週，監測病人 ECG。

落腳新醫院的第一篇，紀念一下 ^_^

References

1. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326. 
2. J Clin Pharmacol. 2010 Aug;50(8):960-7. 
3. RxList.com. The Internet Drug Index. Tasigna Capsules Informations. 
4. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):1013-22.