疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉 (olmesartan-related diarrhea)

以下這是個故事是社區基層小藥師遇到的真實案例
我覺得他超厲害的！

有一位 70 歲阿嬤，長期服用 olmesartan (olmetec) 20 mg/tab 1# po qd
最近這幾個月以來，排便習慣改變
主要是大便變軟，一日排便次數變多，但還不到水瀉的程度。
最近四個月體重一共下降了 4 公斤
所以阿嬤自行把 olmesartan 降為 0.5# po qd

由於病人的用藥皆屬長期用藥，且內容與品項還蠻單純的
這位藥師在沒有 Micromedex 與 UpToDate 資源挹注的環境下
幫這位阿嬤逐條審查他的藥物是否有相關副作用。

當這位藥師查完了阿嬤的藥物之後
跟我討論到 olmesartan 與 sprue-like enteropathy 的相關性。

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事實上，我們在 2014 年的時候，就曾提到這個警訊

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

時至今日，也陸續有許多 case report 或是 review article 被陸續刊載出來。

• 總體發生率仍是非常少見 (1.3 cases per 1,000 pt per year)
• Onset 時間不明，服藥後數月到數年間都有可能
• 停藥或換藥會是最經濟實惠的方法
• 一般在停藥 olmesartan 數天到數週後，腹瀉狀況可望有感改善
• 若未見改善，可進一步考慮排除其他腹腔內疾病或腸炎的可能 (celiac disease)，並考慮安排影像學或腸鏡等檢查
• rechallenge 與病理切片 (biopsy) 可能是現有的最佳診斷
• 目前尚缺乏足夠的資料以釐清此 ADR 與劑量之相關性

雖說目前普遍認為 sprue-like enteropathy 是 olmesartan 較容易產生的不良反應，並不能外推到整大類的 ARB (not considered to be a class effect)，但還是可以找的到有其他 ARB 造成 sprue-like enteropathy 的案例報告。

A Case of Severe Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan. ACG Case Rep J. 2015 Jan 16;2(2):92-4.


＊若是患者出現疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉，除了會伴隨體重下降之外，亦需注意患者是否出現脫水和電解質失衡的狀況唷！

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這位藥師應該會再與患者進行訪視，探尋一些細部資料：

• 上一次健檢是什麼時候了呢？有沒有做糞便潛血檢查呢？
• 有沒有大腸直腸癌家族史？
• 阿嬤最近有沒有痔瘡或其他隱疾？
• 阿嬤自己偷偷把劑量調降後，軟便與血壓控制的情形如何？

當然，也會請阿嬤跟開立藥品的診所醫師告知這些狀況，並建議轉診回區域醫院做進一步的追蹤和檢查。

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如果我是這位阿嬤或是他的家屬，我想我會非常非常感謝這位細心又專業的藥師好厝邊。

EMA 將追蹤所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險之相關性 (EMA Extends Lower Limb Amputation Investigation to All SGLT2 Inhibitors)

EMA: 「canagliflozin 你不要誤會... 我不是針對你... 我是說在座的各位 SGLT2 inhibitors... 」
 
「... 各位增加下肢截肢的風險與否還不是很確定，應該被納入追蹤。」

  

是的，今年五月，FDA 與 EMA 基於 CANVAS study 的數據中發現，使用 canaglipflozin (Invokana) 可能會提昇患者遭遇下肢截肢事件的風險，因此發佈了一則「請大家多注意，但不是警訊標籤，所以不要過度驚慌」的訊息。

• Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations

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The European Medicines Agency (EMA)'s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has extended the scope of its investigation into the possible link between the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Vokanamet, Janssen) and amputations to include other drugs of the same class.
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基於 Canagliflozin 後續的 CANVAS-R study 中，並未觀察到使用 canagliflozin 的患者有較顯著的下肢截肢比率，以及其他 SGLT2 inhibitors 的臨床試驗數據中，可能對下肢截肢的風險統計、定義與資料有所不足等考量（資料不足不代表沒事兒~ 沒事兒~），EMA 藥物安全監視風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk. Assessment Committee，PRAC）決議，將下肢截肢風險此一不良反應的資料觀察與蒐集，擴大於 SGLT2 inhibitor 這整類藥品，以期釐清其安全性。

• EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 8 July 2016.

糖尿病患者，特別是血糖狀況控制不好、併有心臟或血管疾病者、先前曾經接受截肢或反覆感染者，以及合併末梢神經病變者，是較可能遭遇下肢截肢的高風險群，故此類患者使用 SGLT2 inhibitors 時，應格外謹慎。



至於美國呢？

噢對了，美帝總統 B. Obama 今天發表一篇 Special Communication 在 JAMA 這個知名期刊上...

• Barack Obama. United States Health Care Reform - Progress to Date and Next Steps. JAMA. Published online July 11, 2016. doi:10.1001/jama.2016.9797

（日本天皇是生物學家，也曾經將自己的研究發表在 Nature 上唷！）


呃... 對不起  扯遠了

我是說 US FDA 在五月底的時候，就已經在要求藥廠提供包括 canagliflozin 在內的所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險的相關資料，關於這點，我的確是 lag 了 m(_   _)m。

Linezolid 之藥物不良反應：乳酸中毒 (Linezolid-Induced Lactic Acidosis)

這荒廢沒寫東西的這段日子
遇到了兩個疑似 linezolid (Zyvox®) 引起之乳酸中毒 (lactic acidosis) 的案例。
　　　
乳酸中毒可以依據是否為灌流不足與否，粗略分成 type A 與 type B，以及許多臨床上難以分變得 mixed type。

由上圖可知，type A 主要是屬於灌流或供氧不足所致，因此在敗血性休克 (septic shock)、低血容休克 (hypovolemic shock) 與一氧化碳中毒時，會傾向於走向 type A lactic acidosis。

至於 type 則與灌流失常較不相關，可能是粒線體被破壞或其他機能異常所致，如 diabetic ketoacidosis，以及鼎鼎大名的 metformin 與抗反轉錄病毒藥物 (anti-retrovial therapy, ART) 中的部份 NRTI 類藥物，則屬於 type B lactic acidosis。

然而，臨床上我們有時候很難區分患者究竟為 type A 或 type B，因此 lactic acidosis 也是可能以 mixed type 的形式呈現。

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好的，新年新希望是文章要寫的簡短扼要一點～！

------- 進入正題分隔線 --------

自從 2003 年，全球首例 linezolid-induced lactic acidosis 被刊載在 NEJM 開始 [1]，大家便開始逐漸重視這個會致死的問題，以下簡單用 Q & A 的方式幫助我們了解這個 ADR：
　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的機轉為何？

• 不明，但可能跟影響氧化壓力，並干擾粒線體蛋白的合成與穩定性有關 [2, 3]。
• diminished global oxygen consumption & abnormally high venous oxygen saturation.
• interfere with mitochondrial protein synthesis with secondary mitonuclear imbalance.

 　　

Q. 發生 linezolid-induced lactic acidosis 機率多高呢？

• Incidence: 2.3 - 6.8% [2, 4]
• 亦有研究指出，小孩子發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險高於成人。

　　　　

Q. (Onset) 使用 linezolid 後，大約多久之後較容易出現 linezolid-induced lactic acidosis ?

• 一般而言，長期使用 (> 28 天) 較容易出現  linezolid-induced lactic acidosis。
• 針對成人族群，根據南韓研究指出，相較於使用 linezolid 少於 6 週者，使用 linezolid 超過 6 週者，發生 lactic acidosis 的風險顯著較高 (p = 0.0014) [2]。
• 反觀孩童族群，土耳其研究的系列病例報告 (case series study) 指出，使用 linezolid 約 2 天後便可能發生 lactic acidosis，且發生率高達 16% [5]。

Q. 當使用 linezolid 的患者併用 metformin 或 NRTI (zidovudine, didanosine) 等具有可能會 lactic acidosis 的藥物，是否會加重此副作用的發生率？

• 以學理上來推測 －可能會。但目前 linezolid-induced lactic acidosis 大多局限於病例報告，尚缺乏足夠實證建立此併用是否具有風險加成。

        　　　

Q. 腎功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率或嚴重性？

• Linezolid 本身僅有 30% 是由腎臟代謝，但 linezolid 在腎功能異常患者的 PK/PD 幾乎與腎功能正常患者無異，且研究中並未發現腎功能與 linezolid-induced lactic acidosis 具有顯著相關性。
• 雖然現有證據顯示腎功能並不會增添 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率，但由於腎功能障礙的患者本身平衡酸鹼與離子的能力較差，因此若是腎病患者發生 linezolid-induced lactic acidosis，可能因為腎臟更無法代償酸血症的狀況，導致患者快速惡化為致死性的酸中毒。

Q. 肝功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率？

• 肝臟是 linezolid 主要的代謝路徑，據研究指出，肝功能異常者，linezolid 可能會在體內堆積至 4 - 6 倍的濃度；另一方面，乳酸主要是由肝臟進行代謝。因此，目前普遍認為，肝功能異常、肝硬化的患者，發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險較高。

      　　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的預後？

• 有研究指出死亡率約為 26% (9/35) [2]
• Linezolid-induced lactic acidosis 可能是沒有症狀的，故可能有些輕症或早期停藥的案例並未被納入或報導，故其致死率並不容易客觀計算。
• 若能早期發現，早期停藥，早期介入，高乳酸血症可望在 2 週內恢復正常。

  　　

Q. 所以咧？

• Keep the ADR in mind!
• 若患者需長期治療時，應審慎追蹤患者的電解質和血中乳酸濃度。
• 當患者出現噁心、嘔吐、換氣速度變快等症狀時，需要更加警覺是否發生 linezolid-induced lactic acidosis。

Q. 有沒有其他 linezolid 使用上應該要注意的副作用 [4]？

• 骨髓抑制 (myelosupression)，通常會在使用後第二週先出現血小板降低，乃至於白血球或全血球降低，應每週監測全血球計數 (CBC)。
• 低血糖
• MAO 抑制 & Serotonin syndrome (SS)：請避免併用 meperidine (pethidine, demerol), SSRI, SNRI，盡量避免併用 tramadol, TCA 等可能會影響 serotonin 的藥物。服藥期間避免攝取大量富含 tyramine 的食物。
• 神經病變：通常發生於使用超過 28 天或數個月以後，好發於末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 之四肢末端麻木、刺痛，以及視神經病變 (optic neuropathy) 之複視、失焦與視野狹窄，若長期使用 linezolid，建議衛教患者並逐月追蹤。
• 腹瀉與偽膜性結腸炎

Reference

1. N Engl J Med. 2003 Jan 2;348(1):86-7.
2. Int J Infect Dis. 2015 Feb;31:47-52.
3. Protti A, Ronchi D, et al. Crit Care Med. 2015 Dec 9. [Epub ahead of print]
4. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):407-10. 
5. Int J Antimicrob Agents. 2014 Oct;44(4):334-6. 

EMA 對部分抗愛滋藥物移除其乳酸中毒與脂肪萎縮之安全警訊 (EMA Remove Lipoatrophy & Lactic Acidosis Warnings on Several HIV Drugs)

核酸 or 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside, or nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs, or NtRTIs) 是治療愛滋病常見的治療藥物組合。這類藥物常見的藥物不良反應包括腸胃道不適、脂肪萎縮 (lipoatrophy)，以及少見但致命的乳酸中毒 (lactic acidosis)。
  　　　　

雖說少見，但約莫半年前，我的好朋友就曾遇過一位服用 Combivir (lamivudine / zidovudine) & atazanavir/ritonavir 數個月後發生乳酸中毒致死的案例；當時，ADR 小組與感染科醫師評估後，認為此次乳酸中毒應是肇因於 zidovudine 所導致的藥物不良反應。




上週 (2015-10-22)，歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 根據藥物安全監視風險評估委員會 (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的回顧綜論，裁定除了 stavudine (d4T; Zerit), zidovudine (AZT; Retrovir) 以及 didanosine (ddI; Videx) 之外，其餘 NRTI or NtRTI 造成脂肪萎縮或乳酸中毒的相關性並不高，不屬於 class effect，故將其餘藥物的相關副作用警示移除。

• For lactic acidosis, the following medicines no longer require a class warning:  abacavir (Ziagen), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (3TC, Epivir), Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir), Eviplera (rilpivirine, emtricitabine & tenofovir), Kivexa (abacavir & lamivudine), Triumeq (dolutegravir, abacavir & lamivudine), Truvada (emtricitabine & tenofovir), Stribild (cobicistat, elvitegravir, emtricitabine & tenofovir).

• ... Combivir (lamivudine & zidovudine), Trizivir (abacavir, lamivudine & zidovudine) & stavudine (Zerit) will now have a warning about fat loss (lipoatrophy) & will also retain the lactic acidosis warning.

隨著藥物科技的進步，tenofovir, emtricitabine 等新一代的 NRTI / NtRTI 的療效與對抗藥性病毒株的壓制力，幾乎都有神勇的表現；但相對上，新一代的藥物的治療單價也較高（如果要使用 raltegravir 作為 third drug，那治療骨架 (back-bone) 就幾乎只能挑 combivir，才不會讓當月藥費爆表），而即便新一代 NRTI / NtRTI 的安全性與耐受性普遍較佳，我們仍須審慎注意患者是否出現過敏、腎毒性等副作用。


這次 EMA 根據 PRAC 的報告修改 NRTI & NtRTI 的警訊內容，能幫助我們釐清脂肪萎縮與乳酸中毒此兩樣副作用並不是所謂的 "class effect"，而是屬於 "stavudine, zidovudine & didanosine" 較容易產生的藥物不良反應。此舉能讓我們對這些藥物的安全性有更進一步的掌握，使我們在事前選擇藥物，或是事後評估 ADR 時，能做出更好的考量與分析。

Reference 

• EMA. Updated advice on body fat changes & lactic acidosis with HIV medicines. EMA recommends removal of class warnings for several medicines. 23 OCT 2015.

藥物引起之水腫 你猜猜 (Drug-Induced Edema, Make a Guess!!!)

《螢。光》in 宜蘭縣冬山鄉 新寮瀑布

四月，是最佳的賞螢季節。

上週，小風去新店和美山去賞螢，在那兒，人們在不打擾生物棲息的前提下，欣賞這忽明忽滅的點點螢光，與蟲鳴蛙叫交織成 4D-iMAX 的震撼，是一種夢幻的感動。

賞螢時，記得盡量不要踩踏草地與枯枝落葉，此外，要把手電筒包上紅紙（包上紅包袋就可以了），光源照在走道上，別朝螢火蟲照。拍照時，相機記得要把閃光燈和對焦的紅眼輔助關閉唷~

ㆄ ㆄ ㆄ ㆄ ㆄ ㆄ ㆄ ㆄ ㆄ

胸腔科所收治的患者多以老人為主，畢竟人一老，器官功能退化的更明顯，病況也就更複雜。

有時候在病房訪視患者時，會發現患者的手腳有些水腫。有些是心肺功能差，有些是腎病，有些則是藥物引起。

今天要來分享一個在 Medscape "Adverse Drug Events: Case Challenge Series" 上看到的有趣議題 [1]，邀請大家一起來玩玩~

• 患者資料：78 歲，男性，因水腫前來就醫，三個月前曾有雙側末梢水腫，目前並未感到疼痛或呼吸不適。
• 其他病史：hypertension, Parkinson disease & type 2 DM
• 臨床檢驗：
• blood pressure: 110/70 mmHg; Heart rate: 70 bpm
• Lower extremities: bilateral edema 2+

• 目前用藥：
• Lisinopril
• Diltiazem
• Atorvastatin
• Pramipexole
• Escitalopram
• Metformin

請問！！！

下列何者是最可能導致患者水腫的原因呢？
(A) 心衰竭 (congestive heart failure)
(B) Diltiazem
(C) Lisinopril
(D) Pramipexole
(E) Escitalopram
　　　　
　　　　
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Erlotinib 讓你的睫毛變長了 (Erlotinib-Associated Trichomegaly)

今年的台灣，很不平靜，五月捷運喋血，七月澎湖空難，8/1 高雄氣爆... 歷史可以被原諒，但不能被遺忘，希望我們都能在傷痛中重新尋找奮起的力量，並尊重專業與恪守職業道德以避免悲劇重演。

8/3，我們家三姊弟一起在全家超商捐出了自己的一日所得，幫助這些不幸蒙難的朋友們儘速重建家園。而身邊的家人、朋友，也要好好關心珍惜彼此唷!!!

願生者堅強，傷者平安，亡者安息，天佑高雄，天佑台灣。

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還記得之前在學生時代，第一次讀到 latanoprost (Xalatan), travoprost (Travatan), unoprostone (Rescula), bimatoprost (Lumigan) 這些 Prostaglandin F2α analogue 這類藥物時 ，發現它可能會造成睫毛增生 (trichomegaly) 與角膜變色的副作用，就覺得：「哇！這種副作用也太酷了！」

不過... 這類藥物在臨床的效果並不一定有效就是了 [1]，但是目前 FDA 仍有核准 bimatoprost (Lumigan) 用於睫毛增長之適應症。

Bimatoprost (Lumigan) Indications. Mdx App.

除了廣為人知的 PGF-2α analogue 之外，用於非小細胞肺癌的 erlotinib (Tarceva) 在 2007 年起，也有陸續有報告指出 erlotinib 可能會造成睫毛增長 [2]。

上個月，JAMA 又分享了一個 Erlotinib-associated trichomegaly 的案例報告 [3]：

" 這是個 60 多歲的女性，服用 erlotinib 兩年半之後，開始出現睫毛增長的狀況，而且增長的問題還需要定期修剪來處理。 "

Front (A) and lateral (B) external photographs of a woman in her early 60s who had undergone treatment with erlotinib for more than 2 and a half years. She developed bilateral trichomegaly, which required constant trimming [3].

嗯... 這個藥這麼貴 ($ 1,251 NTD)，睫毛增長副作用的發生率也很低，我想應該是不會有人想把它拿來長睫毛才是~

延伸閱讀

• 關於藥物與睫毛增生相關的 review 可以看這篇 [4]
• 之前我們有 review 過 EGFR inhibitors 造成的皮膚樣症狀：EGFR-TKI 標靶藥物引起的皮膚副作用 (EGFR-TKI Induced-Dermatologic Events)

References

1. J Am Acad Dermatol. 2009 Apr;60(4):705-6.
2. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2007 Jan-Feb;23(1):65-6.
3. JAMA Ophthalmol. 2014 Jul 31. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.545. [Epub ahead of print] 
4. Int J Dermatol. 2012 Jun;51(6):631-46; quiz 643-4, 646.

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

今天是強者我朋友的生日，他是個優秀的藥師!!!
因此，讓我們來回顧一篇以他作為封面人物的舊作~
請各位朋友祝福他生日快樂 (灑花)

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　　2013 年 6 月，FDA 公告了一篇關於 olmesartan medoxomil (Olmetec; Benicar) 這個 Angiotensin-II receptor blocker (ARB) 的安全警訊 (safety alert) [1]。

　　Olmesartan medoxomil 可能會造成許多腸道副作用，其中包含了嚴重、慢性腹瀉的腸病變（sprue-like enteropathy）；然而，除了 olmesartan medoxomil 之外的 ARB，目前並未觀察到有這方面的副作用。 目前 olmesartan medoxomil 誘發腸病變的詳細機轉仍屬未知。

FDA Recommendation

1. 臨床人員應提醒正在使用 olmesartan medoxomil 之病人此項資訊，即便已服用達數月或數年之久，一旦出現嚴重、慢性，甚至造成體重下降的腹瀉，應立即告知臨床醫療人員。 
2. 鼓勵病人與臨床人員通報此一藥物不良反應。  

　　根據 Lexi-Comp Drug Information 資料顯示： olmesartan medoxomil 發生腹瀉 (diarrhea) 的機率約是 1 - 10%；發生較嚴重的 Sprue-like enteropathy 的機率則 <1%。

Story From Pathology to Clinic

　　在全美，甚至是全世界都頗富盛名的 Mayo Clinic，在 2008.08.01 ~ 2011.08.01 期間，一共記載了 22 個使用 olmesartan medoxomil 後發生 severe sprue-like enteropathy 的案例 [2]。

Patient Profile

• 年齡中位數：69.5 歲（range: 47 - 81）
• 病人服用此藥後發生腹瀉之時間中位數：19.2 個月 (range: 3 - 53)
• 大部分的病患服用劑量：40 mg/day
• 大多都發生慢性腹瀉與體重下降 (median: 18)
• 需要住院接受治療者：14 位 (64%) 

Pathology Biopsy

　　服用 olmesartan medoxomil 後發生 sprue-like enteropathy 的病人，共有 15 人出現完全絨毛細胞萎縮 (total villous atrophy) ，7 人出現部分絨毛細胞萎縮；與不同程度的黏膜發炎狀況（圖 A），其中有 7 位患者的檢體呈現顯著的上皮層下膠原蛋白變異（膠原性口炎腹瀉） (subepithelial collagen deposition, collagenous sprue)。 

　　在停用 olmesartan medoxomil 後，共有 18 位病人接受病理切片採樣，而這 18 位病人的腸道組織全都恢復正常（圖 B）。 


Probable Mechanism

　　研究團隊表示，雖然目前此藥物不良反應的詳細機轉仍屬未知，但由其緩慢的 onset 進程可推斷，此一不良反應應屬細胞調節之免疫性傷害反應 (cell-mediated immunity damage)，而非 type I 過敏反應 (type I hypersensitivity)。 

　　Transforming growth factor beta 在維持腸道的免疫恒定方面則扮演了重要的角色，但近來也有其他研究指出，ARB 可能會抑制 transforming growth factor beta 的作用；而 olmesartan medoxomil 是個口服前軀藥，口服進入體內後會由腸道黏膜、門脈血管與肝臟的 esterase 轉換為高濃度的活性藥 (olmesartan)，是否使其在這方面的副作用較其他 ARB 來的更顯著，則未得而之。 


最後，研究團隊整理了 Olmesatan 造成之 Sprue-like enteropathy 的臨床表徵： 

1. Gastrointestinal symptoms (eg, chronic diarrhea, weight loss, steatorrhea)
2. IgA tissue transglutaminase antibodies (－) or endomysial antibodies (－)
3. Evidence of enteropathy (villous atrophy) with or without collagen deposition or intraepithelial lymphocytosis
4. Lack of clinical response to gluten exclusion
5. Exclusion of other causes of enteropathy (eg, celiac disease) 
6. Evidence of clinical and histologic improvement after suspension of olmesartan 

Olmesartan medoxomil Product in Taiwan

• Olmesartan medoxomil (Olmetec, Benicar) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate (Sevikar, Azor) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate / Hydrochlorothiazide (Sevikar HCT, Tribenzor)

RxWind: 

　　雖然 olmesartan medoxomil 發生 Sprue-Like Enteropathy 副作用的機率相當低，但若當我們在發藥時，看到病人服用 olmesartan medoxomil 又同時併服一些治療腹瀉的藥物時，能留心探問探問，或許能剛好湊出些端倪也說不定。

ps. 我從去年六月問到現在已經，沒有一個病人說他有腹瀉的問題... 
　　也是啦，畢竟沒事就是平安 ^_^


References

1. US. FDA. Olmesartan Medoxomil: Drug Safety Communication - Label Changes To Include Intestinal Problems (Sprue-Like Enteropathy).
2. Mayo Clin Proc. 2012 Aug;87(8):732-8.

抗精神分裂藥物與體重增加 (Antipsychotics & Weight Gain)

休息了一兩個月之後才發現，我還是喜歡讀書的感覺啊...

太陽花醫學中心 藥劑部

上週剛想提筆時，發生了件國家大事

秉持著白袍天職的精神，我也去值了幾天班 （還被大家叫我藥頭...）

過程中，我回想起莫拉克風災義診時的感觸：

「其實有時候天災、人禍的現場，很需要藥師的參與呢!!!」

讓我們秉持著醫療中立，一起關心這片土地吧！

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這天在發藥櫃檯，有位女士前來領藥 

Ms. Banana    29 y/o 

就診科別：精神科 (Psychiatric dep’t) 

診斷 (Diagnosis)：schizophrenia, neurotic depression 

Rx: 

Lorazepam (Ativan)　　　   　0.5 mg/tab　　1#　TID 

Quetiapine (Seroquel)　　　 　25 mg/tab　　1#　HS 

Quetiapine (Seroquel XR)　  　50 mg/tab　　1#　BID 

Quetiapine (Seroquel XR)　　300 mg/tab　　2#　BID

過敏使 (Allergic history): NKA

正當交付藥品之際，Banana 小姐說：「藥師，我最近胖了好多捏~」

風：「嗯？請問您指的是水腫還是真的變胖呀？」

Ms. Banana：「是真的胖！沒有腫！」（我還以為你在罵我...）

風：「那... 請你形容一下你發胖的狀況。」

Ms. Banana：「吃了這個藥之後我一直變胖，這幾個禮拜我胖了 2 公斤捏，一直想吃東西停不下來咧~」

Something About Antipsychotics

　　抗精神分裂症藥物 (antipsychotics, APs) 目前大致可分為「典型 (typical)」，又稱第一代抗精神分裂劑 (1st-generation antipsychotics, FGAs)，與「非典型 (atypical)」的第二代抗精神分裂劑 (2nd-generation antipsychotics, SGAs)。

　　FGA 對 dopamine receptor (D₂) 有很高的親和力，因此 extrapyramidal symptom (EPS), sedation 以及 prolactin abnormal 的副作用都會比較大，臨床上主要用於有多疑、妄想、幻覺等活性症狀 (positive symptoms) 的精神分裂症患者。

　　SGA 的作用就比較雜了，包括 serotonin (5-HT_2A、5-HT_2C), alpha 與 dopamine receptor (D₂)。因其作用在 5-HT_2C receptor 以及 antihistamine, antimuscarinic effect，常造成食慾增加，因此 SGA 導致體重增加 (weight gain) 的副作用較大。此外，SGA 作用於 alpha receptor，也使其產生姿態性低血壓 (orthostatic hypotension) 與心律不整 (QTc-prolongation, Torsade de pointes, TdP) 的副作用。而近來也有許多研究指出，SGA 與 phenothiazines 可能會造成病人血脂異常 (dyslipidemia)，甚至造成罹患代謝症候群 (metabolic syndrome, MeS, syndrome X) 的風險增加 [1, 2]。由於 SGA 對於 D₂ receptor 的親和性較小，因此較不易影響泌乳、神經與運動功能。臨床上，SGA 除了可以治療活性症狀外，對於情感冷漠、悲觀、失語與社交退縮等負性症狀 (negative symptoms) 也有療效。

　　目前在初次確診 schizophrenia 的病人，仍未有一致的證據支持應選用 FGA 還是 SGA，但目前普遍建議選用除了 olanzapine 與 clozapine 以外的 SGA 作為初步起始治療。

Metabolic Adverse Effects of Antipsychotics

　　這幾年來，包括 olanzapine, clozapine, quetiapine, risperidone 在內的 SGA，陸續被發現可能與罹患 hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, weight gain 等風險具有相關性。

　　根據知名的 CATIE study 指出，過去 18 個月正服用 olanzapine 的病人，體重改變狀況為 + 0.9 kg/month；更有 30% 的病人，在服用了 olanzapine 之後，體重增加了 7% 以上；此外，相較於其他用藥，使用 olanzapine 者，其 HbA1c, total cholesterol, triglycerides 皆有上升的趨勢 [3]。此外，也有研究指出，olanzapine 造成的體重上升與 hyperglycemia 等副作用，在罹患 T2DM 的病人中更為常見 [4]。

下表為 SGA 常見的副作用比較表 [5]

補一張 FGA vs. FGA 的 [6]：

Focus on Quetiapine

由於 review 很少提到它，所以我只好去 pubmed 撈幾個代表性的 clinical trial 來看...

Findling RL, McKenna K, et al. 2012 [7]

• Country: 43 centers in Asia, Central and Eastern Europe, South Africa, and the US
• Sample size: 220
• Trial duration: 6 weeks
• Dosage vs. weight gain: 

1. quetiapine: 400 mg/d ->  +2.2 kg
2. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.8 kg

Honer WG, MacEwan GW, et al. 2012 [8]

• Country: Canada
• Sample size: 131
• Trial duration: 12 week 
• Dosage vs. weight gain (≥ 7% body weight): 

1. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.1 kg (9.3%)
2. quetiapine: 1,200 mg/d ->  +1.7 kg (12.5%)

由此可知，本次故事的主角 － quetiapine 也是好胖胖界的高手。

The Association Between Weight Change & Clinical Outcome

　　CATIE 2011 年發表的研究結果指出，病患每增加 1% BMI，其 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) 的分數可能會減低 0.21 （PANSS 總分全距：30 - 210）(p = 0.001)；而此相關性並不因使用藥物的不同而有所影響。

　　最後，CATIE 團隊的結論是：「BMI 與 PANSS 的變化是存在著相關性的，但是影響著實太小，應該是不具有臨床意義的。因此若要替換成其他對體重影響較小的藥物進行治療，對 schizophrenia 本身之治療狀況，應無影響。」[9]

Monitoring

一般建議，使用 SGA 的病人應監測其代謝症候群相關因子 [2]：

　　而對於某些風險較高者，如使用 olanzapine, clozapine 者，或是本身有 T2DM, cardiovascular disease 病史者，則建議更密切的追蹤。

Clinical Management of Antipsychotics-Related Weight Gain

基本上，以下所有處理方式，都應諮詢精神科專科醫師，以進行詳細的評估與處置。

換藥 (Switching)

• 一般建議可以從較容易致胖的 olanzapine, quetiapine, risperidone，替換成對體重影響較輕的 SGAs，如 aripiprazole 或 ziprasidone [10, 11]。
• 換藥後應謹慎的追蹤與評估病人的療效狀況，並小心地在 1 - 3 週內交互調整劑量，以避免精神分裂症突發加重的可能

行為減重介入治療 (Behavioral Weight Loss Interventions)

• 飲食控制與運動，不解釋。

Metformin

　　研究指出，使用 12 - 16 週的 metformin 1000 - 2000 mg/day 治療，可以減少 50% 因 APs 引起的體重增加 [12, 13]。

Conclusion

故事還沒說完...

我當下是跟病人說這可能是 quetiapine 是有可能會導致體重增加，可以請您下次回診的時候跟醫師說明您的困擾，相信醫師會做適當的處理，但在那之前，千萬不要自己先停藥，否則造成病情控制不穩定，恐怕會付出更大的代價。

Ms. Banana 點了點頭，貌似聽懂了我的意思便轉身離開，留下我有話說不出來... 

（小姐，你的收據忘了拿...） 

References

1. The Journal of clinical psychiatry. 2004;65(2):267-272.
2. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):596-601.
3. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23.
4. Expert Opin Drug Saf. 2008 Nov;7(6):761-9. 
5. Treatment Guidelines from The Medical Letter, 2010 Aug; 8 (96):61.
6. S. Marder, TS. Stroup. Pharmacotherapy for schizophrenia: Side effect management. UpToDate^® Last Ed: 2014 April.
7. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 Oct;22(5):327-42.
8. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):13-20.
9. Schizophr Res. 2011 May;128(1-3):166-70.
10. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011 Jul;5(2):75-9. 
11. J Psychiatr Pract. 2011 Mar;17(2):100-9. 
12. JAMA. 2008 Jan 9;299(2):185-93.
13. Am J Psychiatry. 2008 Mar;165(3):352-8.

Amiodarone - 肺毒性 (Pulmonary Toxicity)

Amiodarone vs. Pulmonary Toxicity

原始連結：Facebook

《 Introduction 》

　　在所有因 amiodarone 相關不良反應而導致死亡的案例中，以 amiodarone 引起之肺毒性 (amiodarone pulmonary toxicity, APT) 為最大宗。APT 的發生率約為 2 - 7%，其風險因子包括累積劑量較高者（日劑量 ≧ 400 mg/day；療程超過 2 個月），年長者，曾接受胸腔外科手術者，與肺部血管造影者[23]。曾患有肺部疾病者雖與 APT 的發生風險無顯著相關，但此類病人發生 APT 的預後普遍較差。而就發作時間來說，APT 一般好發於服藥後數個月到數年不等[24]。

《 Pathogenesis of APT 》

在病理學方面，APT 的詳細致病機轉目前仍屬未知，但一般認為是肇因於「直接細胞毒性 (direct cytotoxicity) 」和「間接免疫過敏反應 (indirect immunologic hypersensitivity)」這兩大假說所致[24]。

【Direct Cytotoxicity】

1. Amiodarone 半衰期逾百日之久，組織分佈率即廣，造成 amiodarone 及其主要代謝物 – DEA 大量蓄積於肺臟[25]。
2. 這些蓄積物會在細胞內產生藥物磷脂複合體 (drug-phospholipid complex)，干擾細胞正常代謝途徑與磷脂雙層的作用，而造成細胞凋亡 (apoptosis) 與壞死 (necrosis)[26]。
3. Amiodarone 會產生活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 之自由基，造成組織損傷與發炎，而持續的慢性發炎最終可能導致組織纖維化[24]。

【Indirect Immunologic hypersensitivity】[27]

1. 在許多 AIPI 病患的肺部 X 光攝影 (chest X-ray, CxR) 可以發現有淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltration) 的現象。
2. 與過敏反應相關的 CD8 T-cell 會大幅增加。
3. 肺臟螢光免疫染色呈現 IgG – positive。

《 Clinical Manifestations of APT 》

　　APT 最常見的臨床表徵是乾咳 (nonproductive cough, 50 – 75%) 與發燒 (33 – 50%)，此外，呼吸短促、胸痛、體重減輕與疲憊也可能伴隨發生。在實驗室檢查方面，除了可以觀察到白血球增加 (leukocytosis) 的情形外，通常血液生化的分析結果並不具有特異性（ESR, serum KL-6, lactic dehydrogenase (LDH), mucin- like glycoprotein, etc）[24]。在理學檢查方面，症狀輕微的患者通常不會有太明顯的病徵，而較嚴重的患者在聽診檢查則可能出現擴散性的螺音、喘鳴聲，伴隨支氣管痙攣、低血氧與呼吸窘迫的情形。影像學檢查可在 CxR 與電腦斷層 (CT) 發現瀰漫性或局部浸潤，侵襲範圍通常涵蓋雙側（Fig. 1）。APT 病患在肺功能檢測可發現肺臟體積減少的情況，而一氧化碳肺瀰散量 (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLco) 下降，則是 APT 患者典型，但不具特異性的臨床指標[27]。

Fig 1.  Posterior-anterior CxR of a 79-year-old woman with APT. Bilateral patchy airspace and interstitial infiltrates are seen.  

APT 較常見的表現形態包括：慢性間質性肺炎 (chronic interstitial pneumonitis)，器質性肺炎 (organizing pneumonia)，急性呼吸窘迫症 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)，瀰漫性肺泡出血 (diffuse alveolar hemorrhage)，肺部硬結節腫塊 (solitary pulmonary mass) 與肺纖維化。

《 Diagnosis of APT 》

APT 至今尚未有一致的診斷標準，但曾有研究建議，當使用 amiodarone 的病人符合下列條件達三種以上時，則可確立為 APT 病患[24]：

• 開始出現肺部徵候與症狀，或惡化之
• 肺部影像學檢查出現新的異常狀況
• 肺總容積 (total lung capacity, TLC) 下降 15% 以上，或 DLco 下降 20% 以上
• 肺部細胞發生磷脂質分解 (phospholipidosis)
• 肺沖提液中出現顯著的 CD8+ lymphocytosis
• 肺部切片發現瀰漫性肺泡損傷，器質性肺炎，間質性肺炎或組織纖維化
• 停用 amiodarone 後，肺功能與症狀逐漸改善

《 Treatment of APT 》

　　病患一旦確診為 APT，應立即知會心臟科醫師並停用 amiodarone，改以其他替代治療以控制病患心臟節律。

　　雖然沒有太多實證支持，但目前 systemic corticosteroids 仍是 APT 的經驗性治療首選；一般以 prednisone 40 – 60 mg/day 作為起始治療劑量，並於 4 – 12 個月後慢慢降低劑量。由於 amiodarone 的藥動特性，因此在停用 amiodarone 後一年內 APT 仍有復發的可能。故當病患在調降類固醇劑量時復發，或是本身 body mass index (BMI) 較高者，應更緩慢的調降其類固醇的治療劑量。一旦患者發生 APT，即便康復後也不建議繼續服用 amiodarone，以免造成 APT 復發或惡化肺纖維化進程[28]。

　　

APT 病患在停用 amiodarone 藥後，通常有不錯的預後，但某些併發 ARDS 或肺纖維化的重症病患若未及時接受治療，死亡率則高達五成[27]。

《 Monitoring 》

接受 amiodarone 者，應於開始治療前進行 CxR 與肺功能檢測，並於接受治療後 3 – 6 個月複診檢查，爾後每年回診追蹤一次；當懷疑病患出現肺功能異常時，應儘快執行相關檢查以排除 APT 之可能[29, 30]。

《 Conclusion 》

Amiodarone 具有治療歷史悠久，作用廣泛，價格便宜等優點，雖然在使用上常會伴隨著許多副作用，但若能早期發現並謹慎追蹤，在心律不整的治療上，amiodarone 仍是安全又有效的首選藥物。身為藥師，若能對這些副作用的資訊有多所瞭解（Tab. 1）[31]，相信在調劑處方或面對病人諮詢時，應能為病人用藥作更全面的把關。

《 References 》

23. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jul;66(1):82-7.

24. Clin Chest Med. 2004 Mar;25(1):65-75.

25. Biol Pharm Bull. 2008 Jul;31(7):1449-52.

26. Apoptosis. 2008 Apr;13(4):543-52. 

27. Can Respir J. 2009 Mar-Apr;16(2):43-8.

28. Intern Med. 2006;45(22):1303-7.

29. Heart Rhythm 2007;4:1250-9.

30. Can J Cardiol 2000;16:1435-40.

31. JAMA. 2007 Sep 19;298(11):1312-22.