三合一治療於新生糖尿病之治療成效 － EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西，在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候，有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝，但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract，並沒有 full-length article 可供參照，因此很難回答進一步的問題。

現在好了，就在我完全忘記這件事快一年的現在，Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]。
　　
是的，這篇僅只是個讀書隨筆，我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用，學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處，因此在這裡就簡略整理出來，給各位朋友作個參考。　　

研究設計 (Study Design)

• 這是一個 open-label, single-centre RCT。
• 收納受試者：從未使用過藥物治療 (drug naïve)，近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
• 研究分組：
• Triple Therapy (TT)
• 起始治療：metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
• 一個月後：metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
• 三個月後若 HbA1c > 6.5%：pioglitazone add to 45 mg/day
• Conventional Thearpy (CT)
• 依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。
• 試驗終點：當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量，仍在連續兩次門診（每三個月追蹤一次）被驗出 HbA1c > 6.5% 時，將被定義為治療失敗 (treatment failure)。

      

研究結果 (Major Finding)

• 此為三年期研究，共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126)，平均追蹤 18 個月。
• 兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異：
• Body weight: 101 kg
• BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
• HbA1c: 8.6 mg/dL
• Diabetes duration: 5.1 months
• Primary endpoint － 兩組 HbA1c 差異：TT 組狂勝！ ☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% ☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)

• 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 6.0% 比率：TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)

• 體重變化，TT 組體重顯著下降：
• 6 個月：TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
• 24 個月：TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)

• 低血糖發生率，TT 組顯著較低：TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)

• 其他副作用
• 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
• TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用，但多屬輕微，且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應，並未有因此退出研究的個案。

小結 (Brief Note)

1. 這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究，如果是 double-blind 的設計，相信會讓它的結果更有參考價值。
2. 很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率，如果有，或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
3. Triple therapy 的好處並不讓人意外，但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值，這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)。
4. 對初期診斷 T2DM 患者，ADA 建議應積極控制血糖值，然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項，也在安全性資料方面獲得了印證。
5. Triple therapy 組合中，metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了，歷經兩年治療後，患者的體重反而減輕了，是相當好的 bonus effect。
6. Dr. DeFronzo 大大說，在 Empa-Reg study 出爐後，他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去，升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」，或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor  作取代 ($$$$)[2]。
7. 但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示，三合一或四合一的治療效益目前還不明確（而且花費是個很重要的考量），所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

我相信這個議題還是很有得戰，讓我們繼續看下去 (拉板凳)。

References

1. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. 
2. Medscape Diabetes & Endocrinology, COMMENTARY. Debate: Do We Need Triple and Quadruple Therapies in Diabetes?