EMA 將追蹤所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險之相關性 (EMA Extends Lower Limb Amputation Investigation to All SGLT2 Inhibitors)

EMA: 「canagliflozin 你不要誤會... 我不是針對你... 我是說在座的各位 SGLT2 inhibitors... 」
 
「... 各位增加下肢截肢的風險與否還不是很確定，應該被納入追蹤。」

  

是的，今年五月，FDA 與 EMA 基於 CANVAS study 的數據中發現，使用 canaglipflozin (Invokana) 可能會提昇患者遭遇下肢截肢事件的風險，因此發佈了一則「請大家多注意，但不是警訊標籤，所以不要過度驚慌」的訊息。

• Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations

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The European Medicines Agency (EMA)'s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has extended the scope of its investigation into the possible link between the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Vokanamet, Janssen) and amputations to include other drugs of the same class.
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基於 Canagliflozin 後續的 CANVAS-R study 中，並未觀察到使用 canagliflozin 的患者有較顯著的下肢截肢比率，以及其他 SGLT2 inhibitors 的臨床試驗數據中，可能對下肢截肢的風險統計、定義與資料有所不足等考量（資料不足不代表沒事兒~ 沒事兒~），EMA 藥物安全監視風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk. Assessment Committee，PRAC）決議，將下肢截肢風險此一不良反應的資料觀察與蒐集，擴大於 SGLT2 inhibitor 這整類藥品，以期釐清其安全性。

• EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 8 July 2016.

糖尿病患者，特別是血糖狀況控制不好、併有心臟或血管疾病者、先前曾經接受截肢或反覆感染者，以及合併末梢神經病變者，是較可能遭遇下肢截肢的高風險群，故此類患者使用 SGLT2 inhibitors 時，應格外謹慎。



至於美國呢？

噢對了，美帝總統 B. Obama 今天發表一篇 Special Communication 在 JAMA 這個知名期刊上...

• Barack Obama. United States Health Care Reform - Progress to Date and Next Steps. JAMA. Published online July 11, 2016. doi:10.1001/jama.2016.9797

（日本天皇是生物學家，也曾經將自己的研究發表在 Nature 上唷！）


呃... 對不起  扯遠了

我是說 US FDA 在五月底的時候，就已經在要求藥廠提供包括 canagliflozin 在內的所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險的相關資料，關於這點，我的確是 lag 了 m(_   _)m。

US FDA 安全警訊－canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷

先前，sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險、可能增加酸中毒風險，而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)

2016.06.14，US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了，只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...

• dapagliflozin (美國 - Farxiga；臺灣 - Forxiga；Xigduo XR, AstraZeneca)
• canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場

嘿幾缸，US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊。


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前，應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子，再行處方：

• 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
• 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
• 心衰竭 (congestive heart failure)
• 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID

！當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後，應定期追蹤其腎功能。
！若發生 AKI，請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin；現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後，腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者，如發生尿量減少、下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時，或是處於脫水、嚴重腹瀉時，請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現，自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間，有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例：

• 共有 96 位患者需住院治療
• 共有 15 位患者需接受血液透析治療
• 共有 22 位患者進入加護病房治療
• 共有 4 人死亡，其中有 2 位心因性相關死亡

進一步分析這 101 位 AKI 案例：

• 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
• 八成以上的患者年齡 < 60 歲
• 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
• 共併藥物：
• 有 51 位患者併用 ACEi
• 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
• 有 6 位患者併用 NSAID
• 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
• 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
• 共 45 位患者接受藥物治療後，Scr 或 eGFR 出現改變：
• 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
• 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
• 共有 78 位患者停用藥物，其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)。
• 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了，揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害，目前仍屬糾葛未明。

　　
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

FDA 對 SGLT2 inhibitor 加註酮酸中毒與嚴重泌尿道感染之警訊 (FDA Adds Warinings To All SGLT2 Inhibitor About The Risk of Ketoacidosis & Serious UTI)

雖然 EMPA-REG 神一般的 CV 效益讓人對 sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 感到興奮 [1]，但是該面對的還是要面對。

FDA 於 2015-12-04 決議對 SGLT2 inhibitors 類的所有品項，註記酮酸中毒 (ketoacidosis) 與嚴重泌尿道感染 (serious urinary tract infection) 安全性警訊 [2]。

目前 FDA 核准的 SGLT2 inhibitor 有：

• Canagliflozin (Invokana) * 臺灣未上市
• Dapagliflozin (Forxiga)
• Empagliflozin (Jardiance)

患者須知 (Additional Information for Patients)

當要使用 SGT2 inhibitor 之前，若您有以下情形，請告知您的醫師： 

• 曾接受手術
• 因身體不適、手術、飲食等其他問題，導致進食量減少
• 曾經或正處於胰臟疾患，包括胰臟炎或胰臟手術等
• 酒鬼
• 曾有排尿或尿路問題
• 近期有膀胱、腎臟，或尿道感染

當您出現下列可能與 ketoacidosis / serious UTI 相關的症狀時，請與醫師聯絡：

• 噁心、嘔吐、胃痛
• 不尋常的倦怠、疲憊
• 感到呼吸困難
• 排尿時感到燒灼感，或感到骨盆腔附近有疼痛感
• 頻尿、血尿
• 偶爾可能出現發燒、背痛、噁心、嘔吐

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其實這兩個警訊內容已經不算是新聞了，畢竟在今年五月，FDA 就曾對 SGLT2 inhibitor 在 ketoacidosis 方面提出安全性疑慮：在 2013 三月 ~ 2015 五月之中，FDA 的資料顯示有 73 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生 ketoacidosis，全都是需要住院治療或在急診接受治療的急症。部分患者出現 ketoacidosis 時的血糖值甚至不到 250 mg/dL，與以往的 diabetic ketoacidosis 並不一樣，以致沒有第一時間被察覺到，因此，FDA 認為這類的潛在個案應該更多。

在 2013 三月 ~ 2014 十月間，FDA 資料庫登載 19 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生嚴重感染，包括泌尿道感染引發之敗血症 (urosepsis)，以及腎臟感染 (腎盂腎炎, pyelonephritis)。這 19 位患者全數需住院治療，部分甚至需要加護病房照護或因腎衰竭而需要進行透析治療。

因此，FDA 基於安全性考量，決議正式加註 ketoacidosis 與 serious UTI 於所有 SGLT2 inhibitor 的警訊標示。

References

1. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 
2. FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.

又一個可以減重的降血糖藥 (Another OHA May Helps Lower Body Weight)

請支持修法  將醫療暴力以公訴罪起訴

【還是要放上這張照片譴責醫療暴力】

新聞：坐月子吃減肥藥 健康產婦猝死

這是個令人遺憾的消息，產後就好好運動，窈窕健康地瘦身就好了，吃藥是何苦呢...

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　　目前 FDA 核准用於肥胖症 (obesity) 的藥物只有：orlistat (Xenical), lorcaserin (Belviq) 以及甫核准上市的 phentermine/topiramate (Qsymia)。

　　其他具有減重效果的藥物，包括口服降血糖藥中的 metformin (Glucophage) 與提高基礎代謝率的 levothyroxine。此外，治療 Type 2 DM 之 GLP-1 analogues (exenatide (Byetta), liraglutide (Victoza)) 也有減輕體重的作用 [1, 2]。

• 注意：減重，還是要找專業的新陳代謝科醫師尋求治療，並可向專業的藥師諮詢藥物資訊及衛教，切勿擅自服用來路不明的藥品，以免發生危險。

　　由於 rosiglitazone (Avandia) 在心血管副作用所帶給我們的教訓，近年來 FDA 在面對糖尿病藥物之新藥審查 (NDA) 時，非常重視新藥之長期 CV safety profile，至於降血糖效果好不好，反而不一定是能否通過 NDA 的主因。

　　Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 是新一代口服降血糖藥，其中 canagliflozin (Invokana) 與 dapagliflozin (Forxiga) 已被 FDA 核准用於 T2DM 的治療。關於 SGLT2 inhibitor 的介紹，請見藥師週刊 (The Journal ofTaiwan Pharmacy. 2012;28(3): 56 – 60.) [3]。

日前，canagliflozin 也被發現對於「非糖尿病患」之肥胖症患者，具有減重的作用 [4]。

　　這是個 Phase IIb double-blind RCT，376 位受試者隨機分配到 canagliflozin 50-mg, 100-mg, 300-mg 或 placebo 組，進行為期 12 週的研究。

這些受試者的平均 BMI 為 37 kg/m²，其中有 93% 為肥胖者。

經過 12 週的介入，canagliflozin 使受試者的體重顯著下降，並呈現劑量相關性 (p < 0.05 for all)：

• Placebo: -1.3%
• Canagliflozin 50-mg: -2.2%
• Canagliflozin 100-mg: -2.9%
• Canagliflozin 300-mg: -2.7%

* 體重減輕 > 5% 之患者比例 (canagliflozin 300-mg: 19% vs. placebo: 17%, p = 0.027)

　　既然體重都減輕了（雖然很少...），那膽固醇方面呢？四組之間其實在 HDL-C 的變化是差不多的；甚至，canagliflozin 甚至還會輕微提高 LDL-C (canagliflozin: 4.2 – 10% vs. placebo: 6.4%)

　　安全性方面，不意外的，canagliflozin 組的女性受試者有較高的比例出現生殖道黴菌性感染 (genital mycotic infections)；而其他副作用之發生率，則與 placebo並無顯著差異。

　　SGLT2 inhibitor 能藉由抑制腎臟對葡萄糖再吸收，而達到降低血糖的效果，如此減低熱量攝取的方式，或許是其減輕體重的可能機轉。

　　就體重機上的數字變化來說，相較於其他的 study 動輒 5% 以上，canagliflozin 的效果似乎只是「微。減重」的程度。而這個 study 僅進行 12 週，且有高達 25% 的受試者提早退出試驗，因此 canagliflozin 要用於減重，應該還有很長的路要走。而 SGLT2 inhibitor  對於脂肪組織的影響究竟為何，相信會是急待檢驗的關鍵。

References

1. Int J Obes (Lond). 2012 Jun;36(6):843-54.
2. Diabetes Obes Metab. 2013 Jan;15(1):42-54.
3. The Journal of Taiwan Pharmacy. 2012;28(3): 56 – 60.
4. Obesity (Silver Spring). 2013 Nov 13. doi: 10.1002/oby.20663. [Epub ahead of print]