台灣現行之卡氏肺囊蟲肺炎替代治療 (The Alternative Therapy of Pneumocystis Pneumonia in Taiwan)

前陣子遇到一位罹患卡氏肺囊蟲肺炎的患者，使用 trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX, baktar) 治療 11 天後，肝指數開始飆高，必須得替換藥物治療。而在台灣的我們，還有什麼替代治療方案可供我們選擇呢？

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卡氏肺囊蟲肺炎 (pneumocystis pneumonia, PCP) 是由 Pneumocystis jiroveciii 所引起之感染。P. jirovecii 具有黴菌與原蟲 (protozoa) 的部分特質，在微生物學上，被分為非典型黴菌。先前許多人常以為 PCP 是由 Pneumocystis carinii 這隻病原體所造成的，這句話其實不甚正確，因為 P. carinii 主要的侵襲宿主為老鼠，而 P. jirovecii 才是人類的對手 [1]。

據統計，超過 60% 的小孩子都曾經被 P. jirovecii 感染過（血液中驗的出抗體），但是因為正常人免疫力足夠，所以通常彼此相安無事、不會發病，而 P. jirovecii 也就以不活化態繼續潛伏人體，直到免疫下降時（HIV 感染、移植、癌症患者、免疫抑制劑長期治療等），再伺機攻擊人體。

PCP 是後天免疫缺乏症（愛滋病，acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者最常見的伺機性感染 (opportunistic infection, OI)：據統計，約有 70 - 80% 的 AIDS 患者曾受 PCP 侵襲，尤以 CD4 count < 200 cell/ml 者為主 (~90%)；如無妥善治療，整體死亡率可介於 20 - 40%。

臨床表現 (Clinical Manifestations)

PCP 的臨床表徵主要以漸進性的呼吸困難 (progressive dyspnea)、發燒、乾咳、胸悶不適為主（一整個沒特異性），並伴隨輕到中度低血氧的症狀。胸部 X 光通常顯示有蝴蝶翅膀般 — 雙側擴散性的間質性進潤 (bilateral, diffuse, symmerical intestital infiltrate)。電腦斷層則是比較有特異性的，通常可以發現肺部有毛玻璃狀斑塊 (ground glass opacity, GGO)。

診斷 (Diagnosis)

以支氣管肺泡沖洗術 (bronchoalveolar lavage, BAL) 或切片採樣，並送驗 PCR 是目前最準確的確診方式。但其實目前主要還是根據患者本身的病史，並以症狀和影像學作為參考，就能找出大部分的病人。

治療 (Treatment)

• 確診後應儘快展開 anti-PCP 治療：目前以 TMP-SMX 為首選治療藥物 (A-I)，建議劑量為 15 - 20 mg/kg/day，並分成 q6h or q8h 施打【註1】。
• 若是患者的血氧狀況不佳 (SaO2 < 92%)，建議可以在投以 anti-PCP 藥物 72 hr 內，開始投予類固醇。根據研究，對於中、重度病症者，投予 steroid 可以減低死亡率，並減低需使用呼吸機的機率 [2]。
• 劑量建議：
  Day 01 - Day 05　－　prednisolone 40 mg BID
  Day 06 - Day 10　－　prednisolone 40 mg QD
  Day 11 - Day 21　－　prednisolone 20 mg QD
  * 如要以 methylprednisolone iv，劑量調整成 prednisolone 的 75% 即可。

• 替代藥物主要有 " clindamycin + primaquine "、" TMP + dapsone " 等【註2】。但目前沒有足夠證據指出，哪一種 alternative regimen 是相對比較好的治療選擇。
• 建議療程： 21 天
• 額外重點：如患者本身為 HIV (+) 患者，建議在症狀穩定後（14 天內），開始啟用抗反轉錄病毒藥物治療 (anti-retroviral therapy, ART) [3]。
• 提早使用 ART，可較快速將 CD4 提昇，減低伺機性感染的風險。
• 研究發現，在開始 PCP 治療後兩週後啟動 ART，並不會提高免疫重建症候群的機率 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)。

TMP-SMX 無法耐受 (TMP-SMX intolerance)

TMP-SMX 的副作用很多，研究指出，使用 TMP-SMX 的患者中，約有 25 - 50% 曾發生過嚴重藥物不良反應而需停藥 [4]。而使用 TMP-SMX 作為伺機性感染預防治療者 (chemoprophylaxis) 者，有高達 40% 的機率會在第一個月內因藥物不良反應而停藥 [5]。

常見或嚴重的 TMP-SMX 包括（偷懶放一下 Mdx App 的資訊，如右圖）。

•  那麼，當患者出現什麼不良反應時，是一定得馬上停用 TMP-SMX 呢？
• 發生持續性的皮疹或發燒 (persist rash and/or fever > 5 dayse)
• 發燒與合併類流感症狀 (fever & flu-like syndrome )
• 嚴重血液毒性－絕對嗜中性球計數 < 500 cell/ml (ANC < 500 cell/m
• 低血壓 (hypotension)
• 無法矯正之高血鉀 (intractable hyperkalemia)

• TMP-SMX 造成的肝毒性多屬膽汁鬱積性肝損傷 (cholestatic) 和混合性肝損傷 (mix or hepatocellular-cholestatic injury) [6]。
• 目前對於 TMP-SMX 造成肝指數上升是否需停藥？上升到多嚴重才需停藥？迄今並沒有一致的結論，目前較傾向於兩個派別：
• 與抗結核藥物肝毒性停藥的 criteria 相同：無症狀患者，AST or ALT 達正常值上限 (upper limits of normal, ULN) 5 倍以上；或有症狀患者，AST or ALT 達 ULN 3 倍以上，則停藥。
• 另一派學者認為，TMP-SMX 造成的肝毒性往往是一週以上才會慢慢出現的，但 PCP 病人在 TMP-SMX 治療後往往一週左右就會出現好轉，這時候會考慮即早加入 ART 治療，期間若是懷疑 TMP-SMX 導致 AST/ALT 上升，那我換藥就好，才不會屆時難以釐清後續肝指數惡化究竟是 ART 造成的還是 TMP-SMX 造成的，反而延遲 ART 治療先機。因此這一派別的學者較傾向於 AST/ALT 有異常往上的趨勢，就可以考慮換藥了。

【註1】TMP-SMX dosage for PCP treatment

• 目前 guideline 建議使用 TMP-SMX 15 - 20 mg/kg/day 並分成 q8h or q6h 投予治療 PCP。
• 這個劑量其實是源於治療北非受 PCP 感染的小朋友，所外推算出來的成人建議劑量。
• 但其實大人跟小孩生理條件不一樣，亞洲人體重普遍較輕，所以部分的台灣感染科認為，使用較低的 10 - 15 mg/kg/day divided to q8h 便可達到不錯的治療效果，劑量相關的副作用也會比較低。

【註2 】Alternative therapy for PCP patient with TMP-SMX intolerance

PCP 患者一旦對第一線的 TMP-SMX 無法耐受，那麼在台灣選用 alternative regimen 是有點尷尬的情形：

• clindamycin + primaquine－目前台灣 primaquine 數量有限，我們的政府大大將其全數保留予瘧疾之防治與治療，所以 PCP 患者是沒辦法用的。
• trimethoprim + dapsone－ TMP 畢竟銷量少，所以不少醫院是只會進複方的 TMP-SMX，不會進用 TMP。
• 因此... 兩個 alternative regimen 都少一角怎麼辦？
• 混搭概念－clindamycin + dapsone： 目前部分感染科醫師會傾向各取剩下的一角作為 alternativated-alternative therapy (完全是嘲諷的意味...)：
• clindamycin 300 - 450 mg PO Q6H + dapsone 100 mg PO QD
• 以目前許多例治療經驗來看，效果並不差。
• 目前找不到關於 dapsone and/or clindamycin mono- or combination therapy 的治療文獻與療效比較。
• 療程一樣是 21 天（例：TMP-SMX 用了 8 天，因無法耐受而停藥，則以 alternative regimen 繼續治療 13 天：8 + 13 = 21）。

• 曾有研究指出 caspofungin 可能對 PCP 治療有所助益，但大多研究是用於 non-AIDS 之移植或癌症患者，或是 caspofungin + TMP-SMX，或是針對動物試驗的研究結果，故不將其列入目前的替代治療方案。

小編結語：

隨著藥物越來越多樣化與進步，現在的 ART 提昇壓制 HIV 病毒的能力與提昇 CD4 count & CD4 percentage 的能力與過往已不可同日而語， 只要患者服藥順從性佳，且非為抗藥性病毒株，基本上都能在數個月內將 viral load 壓到 2 ~ 3 個 log 以下，並將 CD4 提升到 100 甚至 200 cell/ml 以上，降低伺機性感染的風險，但對於 PCP 的治療與預防，仍應提高警覺，而作為台灣的臨床醫療工作者，若能提高對台灣現有「可用」之治療藥品的資訊與掌握度，應能協助醫療團隊修訂治療計畫，提高患者治療成功率。

Major Reference

1. WHO. HIV/AIDS surveillance publications., AIDS info: Guideline for Prevention & Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults & Adolescents. Updated on Oct 28, 2014.
2. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 2;4:CD006150.
3. PLoS One. 2009;4(5): e5575.
4. N Engl J Med 1995; 332(11): 693.
5. N Engl J Med 1992;327(26): 1836.
6. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul;66(7):1431-46.