淺談 linezolid (Zyvox)

感謝加護病房查房日誌學長的點檯 (咦)，讓我有機會完成這篇小筆記與大家分享

關於 Linezolid (Zyvox) 的資訊，學長描述的相當詳盡，以下謹補充一點資訊：

【抗菌範圍】
Linezolid 是革蘭氏陽性球菌 (Gram positive coccus; GPC) 專武，對於 MSSA, MRSA, Enterococcus spices 殺菌速度同樣威猛且快速，另一方面，對於 Streptococcus pneumoniae (PSSP, PISP, PRSP) 都有非常好的效果。

另一方面，對於拿 linezolid monotherapy 來治療 MDR TB，南韓在這方面可以說是有相當虔誠的信仰。


【穿透能力 / 治療效果】
Linezolid 在肺泡組織、皮膚軟組織、骨骼等部位的穿透能力極佳，在關節腔的穿透力也不錯，因此對皮膚軟組織感染、肺炎、骨髓炎有很好的治療效果。特別是在肺炎，自從 2016 年健保放寬 linezolid 在肺炎的適應症，使其在某些狀況可以作為 MRSA pneumonia 的第一線治療，確實嘉惠了不少病人。

Linezolid 於下列適應症雖然是 off-label use，但仍有 guideline 推薦使用，如導管相關之MRSA/VRE 菌血症 (bacteremia)(IDSA, 2009)、心內膜炎 (infective endocarditis)(AHA guideline)。

Linezolid 在 CNS 的濃度不高 (CSF/blood penetration ratio: 60-70%)，但它在 CNS 的半衰期也比較長一些 (19.1 h vs. 6.5 h)[1]，再加上過去有許多在 S. aureus 或 Enterococcus 中樞感染治療成功的案例，因此 IDSA 2017 healthcare-associated ventriculitis & meningitis guideline 將 linezolid 擺在當 beta-lactam 或 vancomycin 無法使用或治療失敗時之替代用藥 [2]。

Linezolid 被認為是 time dependent 的制菌性抗生素，但亦有專家認為它與 glycopeptide 都算是 AUC/MIC 越高抗菌能力越強的 type III antibacterial model。此外，linezolid 的血中濃度相當多樣化，無論是 peak or trough level，目前都被認為與治療效果沒有直接關係 [3]。


【副作用 / 劑量】
學長講得很清楚了，這邊不多贅言，附上一張之前做的小表格供參。



【交互作用】
Linezolid 具有 MAO inhibition 的特性，會大幅度的抑制腦內 monoamine 的代謝 (epinephrine, serotonin, dopamine)，因此若與 tryptophan 及部分藥物併用，可能會增加 serotonin syndrome 或hypertensive crisis，過往有許多致死案例，不可不慎！

一般建議，若 linezolid 與這些具有交互作用的藥物併用，需要錯開前、後14天。

以下為常見與 linezolid 為絕對禁忌交互作用等級的藥物：

• Antidepressants: SSRI, SNRI, SARI (trazodone), NDRI (bupropion), TCA, TeCA 
• 5-HT1 receptor agonist (-triptans), buspirone, cyproheptadine 
• Narcotics: meperidine (Demerol), codeine, tramadol, 
• COMT inhibitor, MAOi, carbamazepine, methyldopa, levodopa, pseudoephedrine, methylphenidate 

基於過往的許多案例，我們心中要上述這些致死率不容忽視的交互作用報有絕對的敬畏。而去年一篇由三位 PharmD 發表的 retrospective case-control cohort study，提供了我們另一個層面的資訊：「 "linezolid monotherapy 組 (N=261)" 對比 "linezolid 合併 SSRI or SNRI 組 (N=87)"，各有1位患者發生 serotonin syndrome，其發生率於兩組之間沒有顯著差異 (0.4% vs. 1.1%; p = 0.438; RR, 3.00; 95% CI, 0.19-47.45)，而這2名出現 serotonin syndrome 的 case在停藥後，也都逐漸恢復正常」[4]。

我們臨床上遇到的往往是在經驗性抗生素治療失敗後轉用 linezolid，在 stat 已經催下去的時候，我們根本來不及停用這些交互作用等級為 contraindication 的藥物，更遑論錯開 14 天了，花朽唉度？

本魯藥師目前的做法是會先告知臨床醫師這個交互作用的嚴重性，並盡可能的抽換這些藥物，若無法避開必須併用，也請謹慎監測相關生命徵象，一旦懷疑患者出現 serotonin syndrome 或是 hypertensive crisis，請即刻停止 linezolid。如果天公伯保庇安然無事，也請記得在 linezolid 治療結束 14 天後換回他原本使用的藥品。

----------------------

Bonus － Serotonin syndrome 小故事：

在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。

延伸閱讀：New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
延伸閱讀：新光急診醫學科 張志華醫師 － Serotonin Syndrome
延伸閱讀：醫勞盟 － Libby Zion 與住院醫師工時


參考文獻

1. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):3971-6. 
2. Clin Infect Dis. 2017 Feb 14. doi: 10.1093/cid/ciw861. 
3. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10). pii: e00687-17. 
4. J Clin Psychopharmacol. 2017 Oct;37(5):518-523.

Daptomycin 之建議劑量探討 (The Recommendation Dosage of Daptomycin)

前陣子，有位 MRSA 敗血性關節炎合併菌血症的患者，51 kg, Clcr > 60 ml/min。在使用 vancomycin / teicoplanin 相繼出現過敏後，開立使用 daptomycin 500 mg IVD QD 治療。

掐指一算發現這位患者使用的劑量 daptomycin 是 9.8 mg/kg/dose，是比較不常見的高劑量，那麼就來場為探討吧。

Daptomycin (Cubicin) 是個相當後線的抗生素，屬 lipopeptide 類抗生素，目前是獨一無二的存在。

機轉 (Mechanism of Actions)

Daptomycin 的機轉是破壞細胞膜，使得細菌細胞膜電位失衡而死，屬濃度依賴型 (Cmax, or AUC/MIC) 之殺菌性抗生素 (bactericidal)。　　　　

抗菌範圍 (Spectrum)

Daptomycin 多以對抗革蘭氏陽性菌為主 (Gram positive bacteria predominately)：

• MRSA, VISA, VRSA, coagulase-negative staphylococci (CoNS)
• Streptococcus pyogenes, Group-B streptococcus
• Enterococcus faecalis, E. faecium, VRE
• Corynebacterium

適應症 (Indications)

• FDA label
• 菌血症 (bacteremia, blood-stream infection (BSI))
• 菌血症合併右心心內膜炎 (BSI with right-sided infective endocarditis (RIE))
• 複雜性皮膚軟組織感染 (complicated skin & soft-tissue infection, cSSTI)

• Non-FDA label
• 骨髓炎 (osteomyelitis, OM)
• 敗血性關節炎 (septic arthritis)

* Daptomycin 在肺部穿透性差，難以達到足夠的抗菌濃度，故 daptomycin 不建議用於肺炎之相關治療；而對於 BSI 所導致的敗血性肺栓塞 (septic pulmonary emboli, SPE)，daptomycin 曾有治療成功的案例報告 [1]，但治療失敗的案例報告也不少 [2-3]，因此目前在下並不認為它會是 SPE 的治療好選擇。

　　　　　

* Daptomycin 穿透 BBB 的能力也很差（跟 vancomycin 半斤八兩），CSF/blood ratio 約一成，但謎的是即便穿透率如此的差，部分 guideline 依然認為 daptomycin 是可以作為 vancomycin 治療腦膜炎 (meningitis) 無效後的二線藥物。　　

　　　
     　　

建議劑量 (Recommendation Dosage)

• 仿單
• BSI with IV line, BSI with IE: 6 mg/kg IV QD (A-I)
• cSSTI: 4 mg/kg IV QD
• Guideline dosing for BSI [4, 6] & osteomyelitis [5, 6]: 8 - 10 mg/kg IV QD (B-III)
• Guideline dosing for septic arthritis [6]: 6 mg/kg IV QD
• Guideline dosing for management of persistent BSI & vancomycin treated-failure [6]: 
• high dose of daptomycin (10 mg/kg/day)
• if the isolate is susceptible, combination with another agents (gentamicin, rifampin, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole, fosfomycin, etc) should be considered (B-III).

* 腎功能不佳時 (Clcr < 30 ml/min)，應拉長投藥頻次為 q48h。

　　　　　　

微。探討 (Micro-Discussion)

　　Daptomycin 最讓人擔心的藥物不良反應，莫過於 creatine phosphokinase (CPK) 飆升與橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 之肌肉病變 (myopathy) 相關副作用。

　　研究指出，與此肌肉病變最為相關的 daptomycin 藥物動力學參數是 trough level (Cmin)(p=0.003)。相較於 daptomycin Cmin < 24.3 ug/mL 的患者，Cmin > 24.3 的患者發生 CPK 飆升之風險顯著較高 (OR, 33.0; 95%CI, 4.60 - 237; p<0.001)，故一般認為 Cmin 24.3 ul/mL 為此風險的臨界值 (breakpoint) [7]。

　　幸好，由健康受試者的藥動學研究可以知道，當 daptomycin 在 12 mg/kg/dose 以下的劑量時，整體藥動參數仍然呈現線性藥動 (linear) 之特性 [8]。在 12 mg/kg/dose 的高劑量下，Cmin 大多仍能低於 20 ug/ml。

　　雖說藥動學參數是如此，我們還是希望能有 trial 來比較高劑量與標準劑量的安全性，這麼巧就找到 CORE 與 EU-CORE 兩篇 study 來比較這方面的 safety issue [9, 10]：

　　這兩篇研究都指出，較高劑量的 daptomycin 似乎並不會顯著增加 CPK 飆升、嚴重藥物不良反應，或是橫紋肌溶解症的副作用風險；此外，目前多數研究也顯示高劑量的 daptomycin 在對抗高等抗藥性菌種 (MRSA, VRSA, VRE) 方面，有較高的殺菌能力及治療成效 [11]。

　  　　　

　　因此... 對於高度複雜性、高度抗藥性、嚴重感染時，除了考慮與其他抗生素合併治療之外，一瓶開下去都是 $ 3,522，所以只要在 10 mg/kg/dose 以下，一瓶 Cubicin 就滴完它吧 (啊攏吼企啦~)，然後再謹慎追蹤患者有無出現藥物不良反應，並視腎功能變化調整給藥間隔 (Clcr < 30 ml/min: prolong interval to q48h)。

　　　　　
　　　　　

藥師須知 (Pharmacist Note)

• 使用 daptomycin 時，除了要觀察病人有無神經學、肌肉學癥狀外，建議在投予前與投予後每週追蹤 1 ~ 2 次 CPK。
• 若為下列情形，建議更密集的監測 CPK (e.q., 投藥後 48 hr)：
• 近期曾使用或現在正在使用 HMG-CoA reductase inhibitor 者
• 腎功能不良者 (renal insufficiency)
• 不明原因 CPK 升高者
• 當病患接受 daptomycin 時發生下列情形，應立即停藥：
• 過敏… （這當然啊…）
• 有肌炎肌痛癥狀，合併 CPK > 1000 IU/L or > 5 倍 ULN
• 無肌炎肌痛癥狀，但 CPK 突然暴增，如 > 2000 IU/L or > 10 倍 ULN
• 輸液：daptomycin 限用 normal saline 或 Lactated Ringer's solution 溶解輸注，不可使用 dextrose-containing solution。

　　　　　　

　　　　　

References

1. Microb Drug Resist. 2010 Sep;16(3):241-4. 
2. Intern Med. 2013;52(22):2577-82.
3. Case Rep Infect Dis. 2013;2013:653582. 
4. Clin Infect Dis. 2009 Jul 1;49(1):1-45. 
5. J Chemother. 2009 Aug;21(4):414-20.  
6. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55. 
7. Clin Infect Dis. 2010 Jun 15;50(12):1568-74.
8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Oct;50(10):3245-9.
9. J Chemother. 2009 Aug;21(4):414-20. 
10. Infect Dis Ther. 2015 Sep; 4(3): 259–271. 
11. Int J Antimicrob Agents. 2013 Sep;42(3):202-10.

Tigecycline 在肥胖患者之劑量調整 (Tigecycline Dosing Adjustment in Obeses Patient)

前陣子病房住了很多很胖很胖的病人，其中有一床還蠻有趣的：

• 33 歲男性，身高 172 cm，體重 130 kg，Scr 1.13 mg/dL，BMI, 43.9 kg/m^2
• 過敏史： vancomycin (院外紀錄), teicoplanin (院外紀錄)
• 足部蜂窩性組織炎 (cellulitis)

是的，這位先生的 BMI 破 40，獲得 Class III Obesity 的認證成就！

　　　

---

一開始我們以 oxacillin 2 gm IVD Q4H 作為經驗性治療，但在施打三劑之後，傷口與膿液培養顯示為 MRSA，抽血報告顯示 WBC count 與 c-reactive protein (CRP) 持續攀升，便開始考慮將抗生素換為 tigecycline (Tygacil)。

主治醫師：「藥師藥師，tigecycline 用在體重超胖的病人，劑量要不要 double 啊？」 

     

Tigecycline Drug Information from Micromedex

治療皮膚軟組織感染：100 mg iv stat,
followed by 50 mg iv q12h

腎爆了 人老了都不用調~
只有肝爆了才要調~ 胖? 沒講咧~

在 PubMed 上輸入 "tigecycline" AND "obesity" 之後，我們發現這篇研究有機會回答這個問題：

Pai MP. Serum and urine pharmacokinetics of tigecycline in obese class III and normal weight adults. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):190-9. 

• 研究收納 class III - severe obesity (N=8) 與正常體重區間 (NW, N=3) 的受試者。
• 受試者接受單一一劑 tigecycline 100 mg IV for 30 min。
• 量測血漿 (serum; 0 - 96 hr) 與尿液 (urine, 0 - 48 hr) 的 tigecycline 濃度，並分析 AUC0-∞, AUC0-∞ : MIC 等參數。

重點結果

• Class III obesity 受試者：平均年齡 42 y/o, 121 kg, BMI, 43.8 kg/m^2
• 兩組接受單一劑量 tigecycline 後，血中濃度相似，無顯著差異 (obesity: 15.8% vs. NW: 13.4%)。
• AUC0-∞ 兩組間亦無顯著差異 (obesity: 8.19 mg*h/L vs. NW: 7.50 mg*h/L)。
• Tigecycline 的整體廓清率 (clearance) 與真實體重 (total body weight) 並無相關性。
• 研究團隊用了不同的藥物動力學模式去分析、外推兩組在不同擬似腔室下的濃度與分布，並未發現有其他顯著差異。
• 研究發現，肥胖者的 cumulative fraction of response (CFR; AUC0-∞ : MIC target attainment) 顯示，tigecycline 對於部分格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB - A. Baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae) 的預期臨床效果較弱 (CFR < 90%)，但是對 E. coli 與 S. aureus 的預期臨床效果依舊很殺 (CFR ≥ 95%)。但我認為這個不一定具有臨床意義啦...

 CFR with the current tigecycline dosing approach would be < 90% based on EUCAST wild-type MIC distributions of A. baumannii, E. cloacae & K. pneumoniae. In contrast, the CFR would be ≥95% with the current tigecycline dosing regimen based on wild-type MIC distributions of E. coli & S. aureus.

臨床應用

以這篇人數很少，但卻是目前唯一的 PK 研究可知：

• 對這位患有 MRSA 導致蜂窩性組織炎的 class III obesity 患者而言，tigecycline 應是可以使用正常建議劑量治療，無須 double dose。

建議：Tigecycline 100 mg IV stat as loading dose, followed by 50 mg IV Q12H.

• 但若患者細菌培養的結果是 A. Baumannii, E. cloacae or K. pneumoniae 時，且患者對於 tigecycline 正常建議劑量下仍無改善時，或許可以考慮再將劑量調升，而這部分的實證，則有賴於日後其他的臨床試驗來解答。

━━━━━━━
☁ 照片靈感：新一代長輩line圖片設計展 https://goo.gl/0drk7t

☁ 照片主角：板橋關之琳