已經不novel的NOAC要改叫NOAC還是DOAC呢?

上週學長跟我分享了一個有趣的豆知識：

▋Novel oral anti-coagulants (NOACs) 都已經出來快七年了，已經不 novel 了，不過我上次聽到有醫師用 DOAC 來稱呼這一類的藥物，我想這是個好哏，你不妨分享一下XD 

是的，都長草一個多月了，也是時候分享一下了，感謝學長賜哏 m(_　_)m

NOACs 是從 2010 年，dabigatran (Pradaxa) 這個 direct thrombin (IIa) inhibitor 被 FDA 核准上市後，學界為了要把傳統的、非直接影響凝血因子的 warfarin 與這些新型態藥物做區隔，所討論出的新名詞。

其後， rivaroxaban, apixaban, endoxaban 等 Xa inhibitor 也被 FDA 核准上市。

6 - 7 年過去，novel 的東西也不 novel 了...

2015 年，International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 做了一系列問卷報告 [1]：

• 哪一個單一名稱「最適合」繼續用來代表這一類藥物：
• DOAC (direct oral anticoagulant): 29.9%
• NOAC (non-vitamin K antagonists [VKAs] oral anticoagulant): 28.6%
• TSOAC (target-specific oral anticoagulant): 23.4%
• 哪些名稱是「可以接受」繼續用來代表這一類的藥物：
• DOAC, 58.4%
• TSOAC, 49.4%
• NOAC, 39.0%.
• 其他候選名稱包括：NOAC (novel oral anticoagulant), ODI (oral direct inhibitor) 與 SODA (specific oral direct anticoagulant)。

而 2016 年，CHEST guideline for antithrombotic therapy for VTE disease 則全面改用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 稱呼這一類藥物 [2]。

不過目前學界對於這一類藥物的正式命名仍然有爭議，譬如有些人主張繼續使用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 可能會被誤會成 "NO" AntiCoagulants，而出現致命性的醫療事故，因此關於命名的奧義，目前還有得戰了...

References

1. Barnes GD, Ageno W, et al. Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1154-6.
2. Kearon C, Akl EA, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52.

#謝謝王盃贊哏

2015 臺灣高血壓治療指引 (2015 Hypertension Guideline of Taiwan, Ed by the Taiwan Society of Cardiology & the Taiwan Hypertension Society)

是說一消失就消失快半年，一回來就寫兩篇... 

我也不知道下一篇哪時候會寫出來 (劃圈圈)

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繼砲聲隆隆的 JNC-7 Report 發表一年後，今年一月份，中華民國心臟學會 (Taiwan society of cardiology, TSOC) 與臺灣高血壓學會 (Taiwan Hypertension Society, THS) 也發表了台灣人自己的高血壓治療指引。

2015 Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology and the Taiwan Hypertension Society for the Management of Hypertension

Ｊ洗呆灣郎ａ該賴，自己該賴自己看，安捏架洗愛呆丸啦~

全文不含目錄與參考文獻共計 34 頁，請大家茶餘飯後閒來無事過年放假時，可以參考參考~

PS. 特別感謝 TSGH 俊帥無雙的蘇神大大   分享這則資訊

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《 血壓控制目標 (Blood Pressure Target) 》

• TSOC-THS 表示：「我們並不同意 ESH/ESH joint hypertension guidelines 主張『所有患者的血壓均應控制為 < 140/90 mmHg』的建議。」
• TSOC-THS 表示：「我是說去年 JNC Report 發表的東西是垃... 是讓我們非常不同意的，其中我們特別反對『 60 - 80 歲患者的血壓控制目標應放寬至 < 150/90 mmHg 』這一段。」
• 對於下列患者，我們認為其血壓控制目標應 < 130/80 mmHg：

1. 糖尿病 (diabetes)
2. 冠心病 (coronary heart disease)
3. 慢性腎病且合併蛋白尿者 (chronic kidney disease with proteinuria)
4. 正使用抗血栓藥物預防中風者 (receiving antithrombotic therapy for stroke prevention)

• 年齡超過 80 歲的老人，血壓控制目標可放寬至 < 150/90 mmHg。
• 其餘人等，血壓控制目標應 < 140/90 mmHg。

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《 生活型態改變 (Life Style Modification, LSM) 》

對於血壓偏高，但尚無需以降血壓藥治療者，應先進行為期三個月的生活型態改變 (Life Style Modification, LSM) 介入，口訣為 "S-ABCDE"，如未見效果，再評估是否用藥。

S - Sodium restriction 限鈉*：建議 2 - 4 g/day

A - Alcohol limitation 減酒戒癮：♂ < 30 gm/day EtOH, ♀ < 20 gm/day EtOH 

B - Body weight reduction 減重：BMI 22.5 - 25.0

C - Cigarette smoke cessation 戒菸：全戒掉，不解釋

D - Diet adaptation 飲食調整：DASH diet #

E - Exercise adoption 運動：有氧運度，at least 40 min/day & 3-4 days/week

＊ TSOC-THS 建議以低鹽飲食來取代大悲無鹽的飲食方式，且他們認為，過於嚴苛的限鈉 (< 2 gm/day) 反而是對身體有害的。

＃DASH diet: rich in fruits and vegetables (8-10 servings/ day), rich in low-fat dairy products (2-3 servings/day), and reduced in saturated fat and cholesterol.

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《 藥物治療 (Drug Therapy) 》 

當開始考慮藥物治療時，要考慮的東西很多(廢話!!!)，除了內文有提到的 "Rule of 10"、"Rule of 5" 等觀念外，選擇藥物的部份主要是依據 "PROCEED" 的觀念進行評估：

• P - Previous experience 病人過往經驗：若病人之前吃某類藥就會不舒服，為提升順服性，請避免開立同類藥品。
• R - Risk factors 風險因子：患者有共伴疾病時，要避免選用會加重疾病風險的降壓藥。
• O - Organ damage 器官損壞：患者本身有器官失能時，可選用能保護該器官、或長期使用具有延緩疾病惡化之降壓藥。
• C - Contraindications or unfavorable conditions 禁忌症：不解釋
• E - Expert's or doctor's judgment 專家或是醫師的當面決斷：病人狀況百百種，case by case 還是很重要的。
• E - Expenses or cost 藥物價位與花費：$$$
• D - Delivery & compliance issue 藥物給藥方式與順從性：不解釋

當患者接受初期治療，仍無法達到理想的血壓治療目標時，可開始考慮以單一錠複方藥物 (single-pill combination, SPC) 作為治療，並以 "AT GOALs" 的評估流程，調整病人的治療計畫：

• A - Adherence 探討病人順服性並提升之
• T - Timing of administration 設計服藥的時間
• G - Greater doses 是否需使用較高的治療劑量
• O - Other classes of drugs 是否需加上另一類的降壓藥
• A - Alternative combination or SPC 考慮改以其他複方或 SPC
• Ls - LSM + Laboratory tests 持續 LSM 並進一步做 lab test 追蹤是否有其他問題

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這篇要說的實在是太多了，無奈剛剛在 FB 上打到 AT GOAL 的時候忽然畫面跳掉了，所有內容都不見了真是令人崩潰... （這是太久沒寫 FB 的報應嗎 <囧>rz）

Anyway，各位朋友們參考參考吧 ^_^

Reference

•  J Chin Med Assoc. 2015 Jan;78(1):1-47.

EMA 建議審慎使用 hydroxyzine 以降低心毒性風險 (Limit Hydroxyzine Use To Minimise Known Cardiac Risk by EMA)

人生不怕太短，擁有愛就精采。

嘿，親愛的朋友們，好久不見~

祝大家情人節快樂 ♡

昨天的港湖終元節也差一點點就圓滿了...
實在是很可惜呀... 

但無論罷免祭止 π 有沒有成功

這都是創造歷史的民主公民課
值得給予掌聲與喝采~!

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昨兒個，歐洲藥物管理局 (European Medicines Agency, EMA) 發表了一則關於第一代抗組織胺 (1st-generation antihistamin)－hydroxyzine (Atarax, Vistaril) 的安全警訊 [1]。

Hydroxyzine

藥品資訊 (Drug Information)

學名：Hydroxyzine

常用商品名：Vistaril (Pfizer)

藥品分類：Antihistamine, 1st-generation

主要適應症：止癢 (pruritus), 焦慮 (Anxiety disorders), 睡眠失調 (sleep disorders), 止吐止噁心 (antiemetic/antinausea)

藥品安全警訊 (Drug Safety Warning)

古早以前，美國老年醫學會 (American Geriatrics Society, AGS) 的 Beers Criteria 便將這類具有 anticholinergics effect 的第一代抗組織胺藥物，歸納為不適合老年患者使用的藥物 (AGS Strong recommendation, High quality evidence)[2]，以免加重 anticholinergic effect，如跌倒、便秘、瞻望 (delirium)、排尿困難、失智及中樞神經異常等副作用。

事實上... 在臨床上好像沒有太多人會去管 Beers criteria 的建議...

那心毒性風險呢 (How About Cardiac Risk)

EMA 藥物安全監視風險評估委員會 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 經各項安全性資料評估後，認為 hydroxyzine 的使用，在延長 QT 間距 (QT-interval prolongation) 以及 torsades de pointes （可能加重心室纖維顫動之致死性心律不整）的心毒性風險上，存在著小而明確 (a small but definite) 的風險 [1]。

目前，EMA PRAC 對於 hydroxyzine 的使用建議為：

• 如要使用，盡可能使用最低有效劑量與最短療程。
• 成人極量建議不超過 100 mg/day
• 老年人不建議使用此藥，若一定得使用此藥，需審慎評估。
  老人若在避無可避、一定得用的情況下，劑量不應超過 50 mg/day
• 對於有心律不整風險或病史者，以及併用藥物之中有造成 QT 間距延長者 (ex, atypical antipsychotics, macrolide antibiotics, etc)，不建議使用 Hydroxyzine。

Reference

1. PRAC recommends new measures to minimise known heart risks of hydroxyzine-containing medicines.
2. J Am Geriatr Soc. 2012 Apr;60(4):616-31. 

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

今天是強者我朋友的生日，他是個優秀的藥師!!!
因此，讓我們來回顧一篇以他作為封面人物的舊作~
請各位朋友祝福他生日快樂 (灑花)

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　　2013 年 6 月，FDA 公告了一篇關於 olmesartan medoxomil (Olmetec; Benicar) 這個 Angiotensin-II receptor blocker (ARB) 的安全警訊 (safety alert) [1]。

　　Olmesartan medoxomil 可能會造成許多腸道副作用，其中包含了嚴重、慢性腹瀉的腸病變（sprue-like enteropathy）；然而，除了 olmesartan medoxomil 之外的 ARB，目前並未觀察到有這方面的副作用。 目前 olmesartan medoxomil 誘發腸病變的詳細機轉仍屬未知。

FDA Recommendation

1. 臨床人員應提醒正在使用 olmesartan medoxomil 之病人此項資訊，即便已服用達數月或數年之久，一旦出現嚴重、慢性，甚至造成體重下降的腹瀉，應立即告知臨床醫療人員。 
2. 鼓勵病人與臨床人員通報此一藥物不良反應。  

　　根據 Lexi-Comp Drug Information 資料顯示： olmesartan medoxomil 發生腹瀉 (diarrhea) 的機率約是 1 - 10%；發生較嚴重的 Sprue-like enteropathy 的機率則 <1%。

Story From Pathology to Clinic

　　在全美，甚至是全世界都頗富盛名的 Mayo Clinic，在 2008.08.01 ~ 2011.08.01 期間，一共記載了 22 個使用 olmesartan medoxomil 後發生 severe sprue-like enteropathy 的案例 [2]。

Patient Profile

• 年齡中位數：69.5 歲（range: 47 - 81）
• 病人服用此藥後發生腹瀉之時間中位數：19.2 個月 (range: 3 - 53)
• 大部分的病患服用劑量：40 mg/day
• 大多都發生慢性腹瀉與體重下降 (median: 18)
• 需要住院接受治療者：14 位 (64%) 

Pathology Biopsy

　　服用 olmesartan medoxomil 後發生 sprue-like enteropathy 的病人，共有 15 人出現完全絨毛細胞萎縮 (total villous atrophy) ，7 人出現部分絨毛細胞萎縮；與不同程度的黏膜發炎狀況（圖 A），其中有 7 位患者的檢體呈現顯著的上皮層下膠原蛋白變異（膠原性口炎腹瀉） (subepithelial collagen deposition, collagenous sprue)。 

　　在停用 olmesartan medoxomil 後，共有 18 位病人接受病理切片採樣，而這 18 位病人的腸道組織全都恢復正常（圖 B）。 


Probable Mechanism

　　研究團隊表示，雖然目前此藥物不良反應的詳細機轉仍屬未知，但由其緩慢的 onset 進程可推斷，此一不良反應應屬細胞調節之免疫性傷害反應 (cell-mediated immunity damage)，而非 type I 過敏反應 (type I hypersensitivity)。 

　　Transforming growth factor beta 在維持腸道的免疫恒定方面則扮演了重要的角色，但近來也有其他研究指出，ARB 可能會抑制 transforming growth factor beta 的作用；而 olmesartan medoxomil 是個口服前軀藥，口服進入體內後會由腸道黏膜、門脈血管與肝臟的 esterase 轉換為高濃度的活性藥 (olmesartan)，是否使其在這方面的副作用較其他 ARB 來的更顯著，則未得而之。 


最後，研究團隊整理了 Olmesatan 造成之 Sprue-like enteropathy 的臨床表徵： 

1. Gastrointestinal symptoms (eg, chronic diarrhea, weight loss, steatorrhea)
2. IgA tissue transglutaminase antibodies (－) or endomysial antibodies (－)
3. Evidence of enteropathy (villous atrophy) with or without collagen deposition or intraepithelial lymphocytosis
4. Lack of clinical response to gluten exclusion
5. Exclusion of other causes of enteropathy (eg, celiac disease) 
6. Evidence of clinical and histologic improvement after suspension of olmesartan 

Olmesartan medoxomil Product in Taiwan

• Olmesartan medoxomil (Olmetec, Benicar) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate (Sevikar, Azor) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate / Hydrochlorothiazide (Sevikar HCT, Tribenzor)

RxWind: 

　　雖然 olmesartan medoxomil 發生 Sprue-Like Enteropathy 副作用的機率相當低，但若當我們在發藥時，看到病人服用 olmesartan medoxomil 又同時併服一些治療腹瀉的藥物時，能留心探問探問，或許能剛好湊出些端倪也說不定。

ps. 我從去年六月問到現在已經，沒有一個病人說他有腹瀉的問題... 
　　也是啦，畢竟沒事就是平安 ^_^


References

1. US. FDA. Olmesartan Medoxomil: Drug Safety Communication - Label Changes To Include Intestinal Problems (Sprue-Like Enteropathy).
2. Mayo Clin Proc. 2012 Aug;87(8):732-8.

T2DM 患者之 BMI 與死亡率 (The "J-Shaped" of Body-Mass Index & Mortality in T2DM)

- Frozen, 2013 -

古諺有云：過猶不及

　　近年來我們在許多疾病的治療上，發現治療目標訂太低或太高都不好的 J-curve or J-shaped。

• J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. [1]
• U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome and insulin resistance in patients with type 2 diabetes: The Fukuoka Diabetes Registry. [2]
• Effect of Intensive Compared With Standard Glycemia Treatment Strategies on Mortality by Baseline Subgroup Characteristics [3]

而這週，NEJM 登載了一篇關於 T2DM 患者其 BMI 與死亡率的相關性探討：Body-mass index and mortality among adults with incident type 2 diabetes. [4]

這是個由 Nurses' Health Study (NHS) 與 Health Professionals Follow-up Study (HPFS) 兩個世代研究構成的 study。NHS 是 121,700 位女性 cohort，HPFS 則是由 51,529 位男性組成。

研究設計 (Study Design)

所納入的 11,427 位 T2DM 患者（NHS: 8970 vs. HPFS: 2457），本身皆無 cardiovascular disease (CVD) 或癌症病史，而於 35 歲前罹患 DM 的病人也被排除 (probably T1DM)，因此可以說是相當單純的族群。

研究將受試者依其 BMI 分為以下幾組
(1) 18.5 - 22.4
(2) 22.5 - 24.9 （作為基準比較組 Reference group）
(3) 25.0 - 27.4
(4) 27.5 - 29.9
(5) 30.0 - 34.9
(6) ≥ 35.0

死亡條件為 CVD (ICD-8: 390 - 459 & 795), cancer (ICD-8: 140 - 207) 或其他死因。 

主要研究結果 (Major Results)

Baseline 

• BMI 最低者 (18.5 - 22.4)，其抽煙者的盛行率最高

All-Cause Mortality

• 11,427 位成員中有 3083 例死亡，平均死亡年齡為  ♂ -   78.7 ± 8.7   vs. ♀ 74.6 ± 7.8 (y/o)
• BMI 與死亡率呈現 J-shaped 的現象：女性族群呈現顯著非線性相關 (p<0.0001)，男性則否
• 相較於 Reference 組 (BMI: 22.5 - 24.9)，BMI 最輕者 (18.5 - 22.4) 之死亡率顯著較高 (HR, 1.29; 95%CI, 1.05 - 1.59)；BMI 最高的兩個分組，死亡率也是顯著偏高的 (BMI - 30 - 34.9: HR, 1.24; 95%CI, 1.08 - 1.42) (BMI ≥ 35.0: HR, 1.33; 95%CI, 1.14 - 1.55)

• BMI vs. Mortality 之 J-shaped 的關係，在「從未吸菸」組的分析更是呈現了線性的顯著相關性 (p<0.001)

• 作者試圖以傳統 BMI 分組方式，但並未對原先研究結果產生顯著影響

Cause-Specific Mortality

• 所有的死亡案例中，死因為 CVD 者共 941 位，癌症則有 784，其餘 1358 位則為其他原因死亡 (e.g., respiratory diseases, renal disease, suicide, and accidents)
• 在全部的病患，以及未曾抽煙的病患之分析顯示，BMI 與 CVD mortality 呈現顯著的 J-shaped 線性相關 (p<0.001 for All participants; p=0.004 for never smoked)

• Cancer mortality 的部份，全部受試者與曾吸菸者的分析顯示，BMI 最輕者 (18.5 - 22.4) 其 cancer mortality 顯著較高 (All participants: HR, 1.51; 95%CI, 1.00 - 2.28)(Ever smoked: HR, 1.87; 95%CI, 1.15 - 3.04)；但在未曾吸菸組的分析則未發現此趨勢。

• 其他原因死亡的部份，在全部受設者的分析也顯示此死亡率與 BMI 呈現 J-shpaed 的相關性。

雖然之前就有許多研究顯示，BMI 太輕與太重都是 mortality 的風險因子 [5-6]，但這個 study 更確認了這種 J-shaped 在 T2DM 的風險相關性。

T2DM 患者十個有九個都是胖子，而每年的 guideline 也都建議罹患 T2DM 的患者應運動甩肉，但甩肉減重之餘，BMI 的控制也是值得我們注意的議題唷。

References

1. Eur Heart J. 2010 Dec;31(23):2897-908. 
2. Metabolism. 2013 Dec 7. pii: S0026-0495(13)00414-9.
3. Diabetes Care. 2010 April; 33(4): 721-727. 
4. N Engl J Med. 2014 Jan 16;370(3):233-44.
5. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9.  
6. Obesity (Silver Spring). 2010 Jan;18(1):214-8. 

睡太多 睡太少 都可能增加罹患代謝症候群之風險 (U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome)

我希望你能夠幸福
- 我可能不會愛你 (In Time with You), 2011 -

沒錯，我又拖搞了 XD 
誰叫最近 JNC8 太讓人興奮了呢 (推托之詞)
（RxW: 它拖得比我還久咧！我都想請我孫子燒一份 JNC8 給我了）

Sleep zzzZZZ...... 

　　是的，之前已經有不少文獻指出：睡太多或睡太少的人容易變胖 [1]、罹患糖尿病 [2]、高血壓 [3]、心血管疾病 [4]，甚至可能增加死亡率 [5]。

Metabolic Syndrome

　　代謝症候群 (metabolic syndrome, Syndrome X, MeS) 係指心血管風險因子的叢集徵象，包含腰圍過粗 (waist circumference)、高血壓 (HTN)、血糖異常（通常特指胰島素阻抗性 (insulin resistance)）、血脂異常 (dyslipidemia) 等。自 1998 年 WHO 對 MeS 提出定義後 [6]，便陸續有各大學會協會提出不同的定義，較知名的有 NCEP ATP III 2001 [7] 、IDF 2006 [8]，以及統合前二者的「國際學會 2009 年聯合聲明 (harmonized definition)」[9]，但目前各家依照的診斷標準都不大一樣。

U-shaped association of sleep duration with MeS

這是一個出自日本的橫斷性研究 (cross-sectional study) ，收納了 4402 位 20 歲以上的糖尿病患者。

排除條件：

1. patients with drug-induced diabetes or undergoing steroid treatment
2. patients under renal replacement therapy
3. patients with serious disease other than DM, such as advanced malignancies, decompensated liver cirrhosis
4. patients can't visit diabetologists regularly

簡而言之，就是排除了一些本身其他疾病可能造成的干擾狀況，與無法門診追蹤的個案。

• 收 data：睡眠時數 (sleep duration)、DM 患病里程 (duration of DM)、生活習慣（飲食、抽煙、喝酒、運動）與憂鬱指數，以作為干擾因子的校正分析
• 同時，研究還記錄了病患血壓、血糖、血脂等數值外，還額外採計了病患的 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), homeostasis model assessment of beta-cell function (HOMA2-%B) 與 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) 以作為進一步的分析
• Sleep duration 共分類為 5 個分組：< 5.5 h, 5.5 - 6.4 h, 6.5 - 7.4 h, 7.5 - 8.4, & > 8.5 h
• MeS 診斷採 harmonized definition 2009 [9]

Results

先分析 baseline 的部份：

• 平均年齡較高齡者與男人，傾向有較長的睡眠時數
• 運動時數較少與憂鬱指數較高的患者，通常不是睡太多就是睡太少

Metabolic syndrome

• 與 sleep duration 介於 6.5 - 7.4 h 組相較，其餘組別為發生 MeS 風險顯著較高 (p < 0.001)，呈現了一種「睡太多、睡太少都不好的 U-shaped」
• 病患之睡眠時數與 HOMA2-IR 和 hsCRP 的關係，也呈現 U- shaped 的現象，顯示睡太多與睡太少都可能導致 insulin resistance 提高與誘發發炎反應。

日本是全世界最長壽的國家，其醫療水準與保健政策與觀念都是促成長壽的大功臣，而藉由這個橫斷性世代研究，可以讓我們更了解睡眠與代謝症候群的相關性。

How about Taiwan

• 成大張智仁教授曾在 2012 年發表一篇研究 [10]，研究將睡眠時數分為 3 組：< 6 h, 6 - 8 h, & > 8 h
• 研究發現：睡眠時數 < 6 h 的男性，其 MeS 風險顯著較高 (OR = 1.28, 95% CI: 1.01–1.63)，其高血糖風險也顯著增高 (OR=1.39, 95% CI: 1.10-1.74)，但女性方面則沒有顯著差異
• 根據研究顯示，相較於睡眠時數 6 - 8 h 者，較長的睡眠時數並未顯著增加罹患代謝症候群的風險

Anyway，我們還是早點睡好了 ~ 

References

1. PLoS Med. 2004 Dec;1(3):e62. Epub 2004 Dec 7. 
2. Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):657-61. 
3. Sleep. 2006 Aug;29(8):1009-14. 
4. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):205-9. 
5. Sleep. 2004 May 1;27(3):440-4. 
6. Diabet Med. 1998 Jul;15(7):539-53.  
7. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Feb;24(2):e13-8.
8. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80. 
9. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.
10. Prev Med. 2012 Oct;55(4):305-9.  

Morphine 會影響 clopidogrel 之吸收及其效果 (Morphine Decreases Clopidogrel Resorption & Effects)

喜歡，是看到一個人的優點；愛，是包容一個人的缺點。
- 真愛每一天 (One Day, 2011) -.

前陣子，看到一位待我很好的學姊在 FB 上寫了一段話：
「其實我念臨藥所只是想看懂處方，然後做個專業的「調劑藥師」而已阿...」

這段話讓我聽了很有感覺，在此分享給各位 ^ ^

＊感謝北頂好 (VGHtpe) 藥劑部諸位學長姊當年在我實習時給我的許多鼓勵與指導 m(_  _)m

【Brief Introduction of ACS】

　　急性冠心症 (acute coronary syndrome, ACS)，常須要使用抗血小板藥物 (antiplatelet agents) 合併 aspirin 作為 dual-drug antiplatelet therapy。目前主流的 antiplatelet agent 以 P2Y₁₂ (ADP) receptor blockers 為主，如 clopidogrel (Plavix) 以及新一代的 prasugrel (Efient) 與 ticagrelor (Brilinta)。

【Clopidogrel & Morphine】

　　Clopidogrel 用於治療 ACS 之建議投予方式為 300/600 mg as loading dose (crushed or chewed), followed by 75 mg qd，與 aspirin 併用可以進一步減低 CVD/MI/stroke 的風險 (~20%)。

　　Clopidogrel 本身沒有活性，在體內會經由 CYP2C19 / 2C9 代謝成活性代謝物；因此，CYP2C19 / CYP2C9 之基因多型性也會影響 clopidogrel 的治療效果，其中前者更是扮演了吃重的角色；據統計，帶有變異型基因型的患者約有 3 成，這些人與帶有野生型基因型的患者相較，其 CYP2C19 代謝能力較弱，導致 clopidogrel 的治療成效較差，接受 percutaneous coronary intervention (PCI) 後發生 CV events 的風險也較高 [1-2]：

Phenotype of CYP2C19

• Extensive metabolizer (EM): CYP2C19*1 (wild-type) homozygous: CYP2C19*1/*1
• Intermediate metabolizer (IM): CYP2C19*2 (variant) heterozygous: CYP2C19*1/*2
• Poor metabolizer (PM): CYP2C19*2 homozygous: CYP2C19*2/*2

　　Morphine 用於 ACS 除了可以患解持續性的胸痛之外，也具有減低交感活性，並擴張靜脈與動脈、降低心跳速率，以減少心室的 pre-load 與 after-load，進而減低心肌作功與耗氧量，因此是 ACS 治療上重要的角色。但也有研究發現，morphine 可能會增加 non-ST segment elevation MI (NSTEMI) 的死亡率 (OR, 1.48; 95% CI, 1.33-1.64) [3]。

為什麼每次前言都講很久......... 0rz

【Introduction】

　　在一般的認知中，clopidogrel 和 morphine 應該是沒有藥物交互作用的 (drug-drug interactions, DDIs)... 但是真理總是要 try 一下才知道。

澳洲維也納醫學大學 (MUW) 進行了一個 cross-over, double-blind, randomized, placebo-controlled trial [4]：

試驗中一共收納 24 位「健康受試者」（編按：High-quality, high money...）

• 禁食整晚後，投予 placebo or morphine 5 mg iv
• 隨即投予 600 mg clopidogrel 以模擬 loading-dose
• 收 data:

1. Pharmacodynamics (PD): vasodilator-stimulated-phosphoprotein (VASP) assay, multiple electrode aggregometry
2. Pharmacokinetics (PK): Tmax, Cmax & AUC of clopidogrel & its active metabolite
3. Pharmacogenomics (PGx): CYP2C19 & CYP2C9 genotyping

• 經過 14 天 wash-out period 之後，兩組交換進行重複試驗

【Major Results】

PK

• Morphine 會顯著影響 clopidogrel 之吸收：delayed T_max  (105 vs. 83 min, p = 0.025)，並減少 AUC of clopidogrel active metabolite 達 52% (16840 vs. 11103 ng*h/mL, p = 0.0001)

PD

• 併用 morphine 會導致達到最大抗血小板凝集效果 (maximally inhibit platelet aggregation) 所需時間，延長近 2 倍 (3 vs. 1.25 h, p<0.001)

PGx

• Median values of Cmax & AUC of clopidogrel active metabolite: rapid > extensive > intermediate > poor metabolizers
• Morphine 對 clopidogrel 造成的吸收影響，幾乎使其效果等同於 poor metabolizer 組的慘狀

Adapted from J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 21. pii: S0735-1097(13)06204-9.

【Conclusion】

1. 就藥理觀點而言，morphine 會減緩腸胃道蠕動，從而影響藥物或食物的吸收，然而此次研究結果是否真肇因於此機轉，仍須更多研究證實
2. 太驚人了... 「Clopidogrel 600-mg loading dose with morphine 5 mg iv」的所得到的 PK data 幾乎與「clopidogrel 300-mg loading-dose without morphine」 是一樣的...
3. 併用 morphine 會導致 clopidogrel 的效果延滯近 2 hr
4. 其他新型態的 P2Y₁₂ (ADP) inhibitors (prasugrel, ticagrelor) 是否也與 morphine 存在著類似的 DDIs？仍須更多研究以釐清真相
5. 未來，或許在可以避免的狀況下，可以考慮別將這兩類藥物一起使用（難不成只能用 NSAIDs 或 tramadol 來試試看嗎？但是他們對減輕心臟作功有幫助嗎!!!）
6. 我好想知道這樣的 DDI 會不會對病人的 prognosis, treatment outcome or mortality 造成顯著影響喔~

【References】

1. JAMA. 2010 Oct 27;304(16): 1821-1830. 
2. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62. 
3. Am Heart J. 2005 Jun;149(6):1043-9.
4. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 21. pii: S0735-1097(13)06204-9. 

熱騰騰的 2013 ACC/AHA 2013 血脂治療指引 (2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Dyslipidemia to Reduce ASCV Risk)

Fly in Kaohsiung

原始連結：Facebook 

今天回到母校和附醫，下午巧遇一群正在實習的藥蛋，恰巧有時間跟他們分享了一些自己的學習心得，希望他們都能有所領略囉 ^^

今天！ American College of Cardiology (ACC) 與 American Heart Association (AHA) 終於發表了 2013 版的血脂治療指引，以下先分享一下。

新版 guideline 中提到了「四大族群」的患者，應使用中或高劑量強度的 HMG-CoA reductase inhibitors (statins) 進行降血脂治療，以預防中風與粥狀動脈硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 事件的發生。

1. 病人患有 ASCVD
2. 病患的 LDL-C ≧ 190 mg/dL
3. 病患為 40 – 75 歲的 Type 2 DM (T2DM) 患者，且 LDL-C 為 70 – 189 mg/dL
4. 病患為 40 – 75 歲無 ASCVD 亦無 T2DM，且 LDL-C 為 70 – 189 mg/dL，但其 10 年心血管疾病預期風險 (Pooled Cohort Equations: estimated 10-year risk of CVD)* ≧ 7.5% 者

* estimated 10-year risk of CVD 的計算請看這裡~

* 當 ASCVD 的患者本身年齡超過 75 歲，或使用 statin 可能有安全性考量者 (e.g., liver disease, drug-drug interaction, or hx of statin intolerance)，應從中劑量強度的 statin 開始治療並謹慎監測。

《 Get Higher Dose of Statin If Tolerable 》

　　注意唷~ 新版 guideline 並不贊成沿用過去的「lowest is good」之低劑量治療方式喔~ 新版大多建議以高劑量強度或中劑量強度 statin 作為 secondary and primary prevention。

《 取消「理想膽固醇治療目標」的設定 》

　　大家所關心的膽固醇治療目標，在新版 guideline 中並未更動舊版的設定目標，更精確的說，他們並未找到足夠的證據以劃分 LDL-C 與 non-LDL-C 的治療目標。相對的，2013 版著重於定義：「哪些人」應接受降血脂治療以獲得最大益處，而這些病人應於可以耐受的狀況下，將 statin 調整至極量。

《 Three-Categories of Statin Intensity 》

Low-Intensity Statin Therapy (↓LDL-C < 30%)

• Simvastatin 10 mg
• Pravastatin 10 – 20 mg
• Lovastatin 20 mg
• Fluvastatin 20 – 40 mg
• Pitavastatin 1 mg.

Moderate-Intensity Statin Therapy (↓LDL-C 30 – 50%)

• Atorvastatin 10 - 20 mg
• Rosuvastatin 5 - 10 mg
• Simvastatin 20 – 40 mg
• Pravastatin 40 - 80 mg
• Lovastatin 40 mg
• Fluvastatin XL 80 mg
• Fluvastatin 40 mg bid
• Pitavastatin 2 – 4 mg

High-Intensity Statin Therapy (↓LDL-C ≧ 50%)

• Atorvastatin 40 - 80 mg   Pfizer      AstraZeneca
• Rosuvastatin 20 - 40 mg    └(゜∀゜└)(┘゜∀゜)┘

《 Statin, The Drug of Choice 》

　　揪竟為什麼 guideline 中不斷的建議以 statin 作為治療選擇呢？這… statin 的好，大家都知道 >///<

1. 降 LDL-C 的能力，現役最強，沒有之一
2. 是當今世上降血脂藥之中，最能減少 CV events 的王者
3. 副作用較少，安全性高
4. 傳說中，statin 具有抗發炎活性，能減少血管內皮細胞與許多組織的發炎現象，也因此被陸續發現有許多神奇妙用（延緩認知功能下降、減少顯影劑引起腎損傷之風險、減少 Graft-versus-Host Disease 的發生...等）

《 Still Need More Evidence 》

　　新版 guideline 對於 “第二到第四期心衰竭 (NYHA Functional Class II-IV Heart failure)” 與 “持續接受血液透析 (hemodialysis)” 這兩種情況的患者，因缺乏足夠實證以權衡 statin 對其治療之優劣，故本次 guideline 並沒有對這兩個族群提出治療建議。

《 About Therapeutic Lifestyle-Changes 》

　　最後，大家都知道對於高血脂症而言，治療性的生活習慣改變 (therapeutic lifestyle-changes, TLC) 是最佳的預防與輔助治療的根本（但是偏偏很多病人不知道或不願意面對），2013 版 guideline 也再度強調：

1. TLC 很重要
2. 對於年輕人更重要，畢竟健康的生活習慣可以預防疾病的發生
3. 已經確診為動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 的病人，以 TLC 單獨治療並不足以預防心血管事件、中風與死亡的進程；因此 TLC 與 statin 合併進行是必要的治療方式。

Guideline 不算太長，大家有空就參考看看唄 ^^

2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;():.doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

雙磷酸鹽類藥物可能會提高心房纖維顫動之風險 (Bisphosphonates May Raise the Risk of Atrial Fibrillation)

The Citizen, All for One, One for All.

原始連結：Facebook

　　雙磷酸鹽類藥物 (bisphosphonate) 的使用由來已久，關於此品的病人衛教也較繁複，詳見〔Suppl A〕。

【 Introduction of Bisphosphonate's Bad 】

　　在 bisphosphonate 的副作用並不少，除了腸胃道、上呼吸道等常見的 adverse effects 之外，最著名的要屬自 2003 年起，開始被廣泛討論的下顎骨壞死 (osteonecrosis of jaw, ONJ) [1]。若病患曾接受根管治療等齒顎外科手術，其發生 ONJ 風險可能較高，但整體來說其發生率仍屬罕見。

　　2007 年，FDA 注意到 HORIZON 與 FIT 這兩個 trial 之中，接受 zolendronic acid (ZOL) 與 alendronate 治療者其發生心房纖維顫動 (atrial fibrillation [A-tre-al fi-bri-LA-shun], AF) 的風險稍高 (ZOL: 1.3% vs. placebo: 0.5%; p < 0.001)(alendronate: 1.5% vs. placebo: 1.0%; p = 0.07 ) [2-3]。隨後，FDA 發表警訊宣布bisphosphonate 患者雖然可能會引發 AF，但未有足夠證據證實之，故不建議臨床醫師與患者改變原有 bisphosphonate 的治療策略[4-5]。

　　有趣的是，HORIZON 團隊在幾年後發表 6 年期的研究成果，相較於前一次的 3 年期報告，AF 發生率竟然在 ZOL 與 placebo 之間沒有顯著差異 (2.0% vs. 1.1%; p = 0.26) [6]。此後，一堆研究都陸續出爐，正反兩面的結果都有。

【 The Last SR of RCTs & Observational Study 】

現在，讓我們來看看上週發表於 “ Chest ” 的最新研究結果 [7]：

　　這是一份涵蓋了 6 個 randomized controlled studies (RCTs)(n = 41,375) 與 6 個觀察性研究 (observational studies)(n = 149,856) 的系統性回顧 (systematic review, SR)，主要探討接受 bisphosphonate 患者發生 serious AF （需住院者）與其他 CV risk 的相關性；這 12 個 study 針對的藥物為：

• 6 個 RCTs 針對的藥物：ZOL (iv), alendronate (po), risedronate (po) & ibandronate (iv/po)
• 6 個 observational studies 針對的藥物：Alendronate, clodronate, etidronate, ibandronate, risedronate, pamidronate, ZOL

【 主要研究結果 】

• 相較於 placebo，bisphosphonate 較容易引發 serious AF (observational studies: OR, 1.27; 95% CI, 1.16 – 1.39)(RCTs: 1.40; 95% CI, 1.02 – 1.93)
• 在 RCTs 的綜合分析中，並未發現 bisphosphonate 與 stroke 和 CV mortality 之間的相關性 ( p > 0.05 )

【 Bisphosphonate 與 AF risk 的相關假說 】

　　過去曾有研究指出，non-oral bisphosphonate 可能會誘發許多發炎因子釋出（TNF-α, IL-6），並抑制 mevalonate 路徑中重要的 farnesyl pyrophosphate synthase，致使 isopentenyl pyrophosphate 過度堆積，造成調控細胞內鈣離子恒定的蛋白 (proteins SERCA2a CSQ & CRT) 表現異常，進而增加心律不整（特別是 AF）與其他 CV 併發症的風險。

【 Discussion 】

藉由這篇 SR，我們可以得到一些想法：

1. 雖然流行病學研究指出，骨質疏鬆症 (osteoporosis, OP) 與 CV disease 之間具有相關性。而 OP 一般盛行於高齡人口，又高齡人口本身 AF risk 就比較高。但若使用 bisphosphonate 可能會更加增添發生 AF 的風險。
2. 本篇 SR 雖未發現 bisphosphonate 與 stroke 的相關性，但這次收納的研究追蹤時間 (follow-duration) 為 2 – 6 年（其實已經不算短了），然而對 stroke 這種病程演進相當長的疾病來說，或許追蹤久一點才能更確切的知道其相關性。
3. Bisphosphonate 對於增加骨礦質密度 (bone mineral density, BMD)、預防骨折，甚至是減低惡性疾病造成之骨病變事件方面，無疑是好處多多的，雖然這類藥物可能會提高 AF 風險，但整體來說仍利多於弊，並不需要改變現行處方行為與治療模式。倘若病人為 AF 的高危險群者，則可能需要個人化的評估來決定是否投予 bisphosphonate 治療之。

【 Supplements 】

〔Ａ〕
　　目前，bisphosphonate 大多是用以治療或預防骨質疏鬆 (OP)、Paget’s disease，注射劑型也常用以治療惡性疾病之骨轉移 (bone metastasis) 與惡性高血鈣 (hypercalcemia of malignancy)，近來也有部分品項被核准用於多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療。

以下以 Alendronate (Forsamax®) 70 mg/tab (Oral) 為例： 

【下列患者不建議使用】 

• 這類藥物是強酸且具有高度刺激性，因此同時「患有上消化道疾患者」與「無法站立或維持上半身直立超過 30 分鐘者」，使用上需謹慎或換用其他藥物
• 此品為腎臟排除，故不建議用於 Clcr < 35 mL/min 者
• ONJ 風險較高者需慎用：惡性疾病者、接受齒顎外科治療前 3 個月與治療後 3 個月、同時使用 corticosteroids or chemotherapy 者，以及口腔衛生極差者
• 其他：礦質代謝異常（需先矯正異常狀況，如 vitamin D deficiency）

【 簡易衛教 – 3 3 3 】

• 3 – 此品每週服用一次，請於早上起床以空腹狀態服藥，勿咀嚼、剝半，服下「30 分鐘」後才可進食。
• 3 – 服藥後，至少維持「30 分鐘站姿或上半身直立」，以減少藥物沾附於食道。
• 3 – 併服 300 mL 開水*

* 標準建議是 6 – 8 oz ( 177 – 237 mL)，但為了讓病人好記，應可約略調整為 300 mL。

【 General References 】

1. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-34.
2. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.
3. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1895-6.
4. FDA. Early Communication of an Ongoing Safety Review on Bisphosphonates.
5. FDA. Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates.
6. J Bone Miner Res. 2012 Feb;27(2):243-54.
7. Chest. 2013 Oct 1;144(4):1311-1322.