Ribavirin 用於治療 HCV 患者的建議極量 (The Maximal Dosing of Ribavirin in HCV Therapy)

今天交車交到一半，被門診潔西卡艾巴辣媽問道：「體重 113 kg 的 HCV 患者，ribavirin 吃到 1,600 mg/day 會不會太多啊？」
　　

我們都知道，許多資訊都指出 (明明就是只看 MicroMedex 沒去找 PubMed 嘛~)，ribavirin (RBV) 根據治療的適應症不同、有無搭配 interferon、或是治療不同基因型的 HCV，劑量都不大一樣。然而，RBV 可以使用傳統的 fixed dose (800 mg/day)，也可以使用 weight-based dose (800 - 1,400 mg/day)。

根據 weight-based dose 計算，對於體重 113 kg，HCV genotype 1 & 4，與 Peg-interferon alpha-2a 的患者，RBV 的建議劑量是可以吃到 1,400 mg/day 的 [MicroMedex & DynaMed]。　　

我們都知道（就是懶的找 reference 的意思），BMI 為肥胖的 HCV 患者，使用 interferon 與 ribavirin 的效果可能會降低，如 Fig 2, 3 & 5 [1, 2] (我還是有找 reference 啦)。

也有研究指出，相較於 fixed dose 而言，使用 weight-based dose 作為 RBV 的參照劑量，能提供較好的治療效果，且並不會顯著提高副作用的發生率 [3]（也有研究顯示 weight-based dose  RBV 的確有較好的治療效果，但也有較高的機率發生貧血 (anemia) 副作用 [4]）。

兇殘的 High-dose RBV plus Peginterferon alfa-2a

根據一篇針對了體重 85 kg 以上，本身病毒量較高 (HCV RNA titer ≥ 400,000 IU/mL.)  的患者，進行 induction 或不 induction peginterferon (Peg-IFN) alpha-2a (這句也太饒舌...)，合併 standard dose RBV 或 high dose RBV 的 double-blind randomized trial [5]：

• Group A: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 48 wk
• Group B: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 48 wk
• Group C: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 36 wk
• Group D: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 36 wk

研究結果顯示：

1. 各組之間在療效上沒有顯著差異 (Sustained virologic response rates (SVR) in groups A, B, C, & D were 38%, 43%, 44%, & 41%, respectively; no significant differences)
2. 有沒有 Peg-IFN induction，並不會顯著影響療效 (A + B vs C + D: OR, 1.08; 95%CI, 0.83-1.39; P = 0.584)
3. 併用 Standard dose 或是 high dose RBV，並不會顯著影響療效 (A + C vs B + D: OR, 1.00; 95% CI, 0.79-1.28; P = 0.974)。

　　　
--------- 結論 Q & A ------------

Q. 在目前以 weight-based dosing 的建議劑量下，對於體重多重的患者可以使用 Ribavirin 1,400 mg/day 呢？

• 根據研究，目前在體重 105 - 125 kg 的 HCV 患者，RBV weight-based dosing 的建議劑量為 1,400 mg (Jacobson IM, Brown RS Jr, et al. 2007.) [4]。

   　　

Q. 那有沒有更兇殘的 high dose ribavirin 的用法呢 (1,600 mg/day)？

• 有，但就現有資料顯示，high dose ribavirin 的療效並不一定比較卓越 (Reddy KR, Shiffman ML, et al, 2010.) [5]。

小編認為，若是臨床醫師評估患者狀況後，認為該名體重較重的患者，臨床上仍有使用 high dose ribavirin (1,600 mg/day) 的必要時，藥師在向處方醫師確認之後，仍是可以核發給藥的，但還是需要謹慎監測患者的病況與相關副作用。　　　　　　　　

　

Reference

1. PLoS One. 2012;7(5):e37521.
2. Hepatology. 2006 Jun;43(6):1177-86.
3. Hepatology. 2007 Oct;46(4):982-90.
4. Hepatology. 2007 Oct;46(4):971-81.
5. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):1972-83.

Tigecycline 在肥胖患者之劑量調整 (Tigecycline Dosing Adjustment in Obeses Patient)

前陣子病房住了很多很胖很胖的病人，其中有一床還蠻有趣的：

• 33 歲男性，身高 172 cm，體重 130 kg，Scr 1.13 mg/dL，BMI, 43.9 kg/m^2
• 過敏史： vancomycin (院外紀錄), teicoplanin (院外紀錄)
• 足部蜂窩性組織炎 (cellulitis)

是的，這位先生的 BMI 破 40，獲得 Class III Obesity 的認證成就！

　　　

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一開始我們以 oxacillin 2 gm IVD Q4H 作為經驗性治療，但在施打三劑之後，傷口與膿液培養顯示為 MRSA，抽血報告顯示 WBC count 與 c-reactive protein (CRP) 持續攀升，便開始考慮將抗生素換為 tigecycline (Tygacil)。

主治醫師：「藥師藥師，tigecycline 用在體重超胖的病人，劑量要不要 double 啊？」 

     

Tigecycline Drug Information from Micromedex

治療皮膚軟組織感染：100 mg iv stat,
followed by 50 mg iv q12h

腎爆了 人老了都不用調~
只有肝爆了才要調~ 胖? 沒講咧~

在 PubMed 上輸入 "tigecycline" AND "obesity" 之後，我們發現這篇研究有機會回答這個問題：

Pai MP. Serum and urine pharmacokinetics of tigecycline in obese class III and normal weight adults. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):190-9. 

• 研究收納 class III - severe obesity (N=8) 與正常體重區間 (NW, N=3) 的受試者。
• 受試者接受單一一劑 tigecycline 100 mg IV for 30 min。
• 量測血漿 (serum; 0 - 96 hr) 與尿液 (urine, 0 - 48 hr) 的 tigecycline 濃度，並分析 AUC0-∞, AUC0-∞ : MIC 等參數。

重點結果

• Class III obesity 受試者：平均年齡 42 y/o, 121 kg, BMI, 43.8 kg/m^2
• 兩組接受單一劑量 tigecycline 後，血中濃度相似，無顯著差異 (obesity: 15.8% vs. NW: 13.4%)。
• AUC0-∞ 兩組間亦無顯著差異 (obesity: 8.19 mg*h/L vs. NW: 7.50 mg*h/L)。
• Tigecycline 的整體廓清率 (clearance) 與真實體重 (total body weight) 並無相關性。
• 研究團隊用了不同的藥物動力學模式去分析、外推兩組在不同擬似腔室下的濃度與分布，並未發現有其他顯著差異。
• 研究發現，肥胖者的 cumulative fraction of response (CFR; AUC0-∞ : MIC target attainment) 顯示，tigecycline 對於部分格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB - A. Baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae) 的預期臨床效果較弱 (CFR < 90%)，但是對 E. coli 與 S. aureus 的預期臨床效果依舊很殺 (CFR ≥ 95%)。但我認為這個不一定具有臨床意義啦...

 CFR with the current tigecycline dosing approach would be < 90% based on EUCAST wild-type MIC distributions of A. baumannii, E. cloacae & K. pneumoniae. In contrast, the CFR would be ≥95% with the current tigecycline dosing regimen based on wild-type MIC distributions of E. coli & S. aureus.

臨床應用

以這篇人數很少，但卻是目前唯一的 PK 研究可知：

• 對這位患有 MRSA 導致蜂窩性組織炎的 class III obesity 患者而言，tigecycline 應是可以使用正常建議劑量治療，無須 double dose。

建議：Tigecycline 100 mg IV stat as loading dose, followed by 50 mg IV Q12H.

• 但若患者細菌培養的結果是 A. Baumannii, E. cloacae or K. pneumoniae 時，且患者對於 tigecycline 正常建議劑量下仍無改善時，或許可以考慮再將劑量調升，而這部分的實證，則有賴於日後其他的臨床試驗來解答。

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睡太多 睡太少 都可能增加罹患代謝症候群之風險 (U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome)

我希望你能夠幸福
- 我可能不會愛你 (In Time with You), 2011 -

沒錯，我又拖搞了 XD 
誰叫最近 JNC8 太讓人興奮了呢 (推托之詞)
（RxW: 它拖得比我還久咧！我都想請我孫子燒一份 JNC8 給我了）

Sleep zzzZZZ...... 

　　是的，之前已經有不少文獻指出：睡太多或睡太少的人容易變胖 [1]、罹患糖尿病 [2]、高血壓 [3]、心血管疾病 [4]，甚至可能增加死亡率 [5]。

Metabolic Syndrome

　　代謝症候群 (metabolic syndrome, Syndrome X, MeS) 係指心血管風險因子的叢集徵象，包含腰圍過粗 (waist circumference)、高血壓 (HTN)、血糖異常（通常特指胰島素阻抗性 (insulin resistance)）、血脂異常 (dyslipidemia) 等。自 1998 年 WHO 對 MeS 提出定義後 [6]，便陸續有各大學會協會提出不同的定義，較知名的有 NCEP ATP III 2001 [7] 、IDF 2006 [8]，以及統合前二者的「國際學會 2009 年聯合聲明 (harmonized definition)」[9]，但目前各家依照的診斷標準都不大一樣。

U-shaped association of sleep duration with MeS

這是一個出自日本的橫斷性研究 (cross-sectional study) ，收納了 4402 位 20 歲以上的糖尿病患者。

排除條件：

1. patients with drug-induced diabetes or undergoing steroid treatment
2. patients under renal replacement therapy
3. patients with serious disease other than DM, such as advanced malignancies, decompensated liver cirrhosis
4. patients can't visit diabetologists regularly

簡而言之，就是排除了一些本身其他疾病可能造成的干擾狀況，與無法門診追蹤的個案。

• 收 data：睡眠時數 (sleep duration)、DM 患病里程 (duration of DM)、生活習慣（飲食、抽煙、喝酒、運動）與憂鬱指數，以作為干擾因子的校正分析
• 同時，研究還記錄了病患血壓、血糖、血脂等數值外，還額外採計了病患的 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), homeostasis model assessment of beta-cell function (HOMA2-%B) 與 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) 以作為進一步的分析
• Sleep duration 共分類為 5 個分組：< 5.5 h, 5.5 - 6.4 h, 6.5 - 7.4 h, 7.5 - 8.4, & > 8.5 h
• MeS 診斷採 harmonized definition 2009 [9]

Results

先分析 baseline 的部份：

• 平均年齡較高齡者與男人，傾向有較長的睡眠時數
• 運動時數較少與憂鬱指數較高的患者，通常不是睡太多就是睡太少

Metabolic syndrome

• 與 sleep duration 介於 6.5 - 7.4 h 組相較，其餘組別為發生 MeS 風險顯著較高 (p < 0.001)，呈現了一種「睡太多、睡太少都不好的 U-shaped」
• 病患之睡眠時數與 HOMA2-IR 和 hsCRP 的關係，也呈現 U- shaped 的現象，顯示睡太多與睡太少都可能導致 insulin resistance 提高與誘發發炎反應。

日本是全世界最長壽的國家，其醫療水準與保健政策與觀念都是促成長壽的大功臣，而藉由這個橫斷性世代研究，可以讓我們更了解睡眠與代謝症候群的相關性。

How about Taiwan

• 成大張智仁教授曾在 2012 年發表一篇研究 [10]，研究將睡眠時數分為 3 組：< 6 h, 6 - 8 h, & > 8 h
• 研究發現：睡眠時數 < 6 h 的男性，其 MeS 風險顯著較高 (OR = 1.28, 95% CI: 1.01–1.63)，其高血糖風險也顯著增高 (OR=1.39, 95% CI: 1.10-1.74)，但女性方面則沒有顯著差異
• 根據研究顯示，相較於睡眠時數 6 - 8 h 者，較長的睡眠時數並未顯著增加罹患代謝症候群的風險

Anyway，我們還是早點睡好了 ~ 

References

1. PLoS Med. 2004 Dec;1(3):e62. Epub 2004 Dec 7. 
2. Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):657-61. 
3. Sleep. 2006 Aug;29(8):1009-14. 
4. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):205-9. 
5. Sleep. 2004 May 1;27(3):440-4. 
6. Diabet Med. 1998 Jul;15(7):539-53.  
7. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Feb;24(2):e13-8.
8. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80. 
9. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.
10. Prev Med. 2012 Oct;55(4):305-9.