Tigecycline 在肥胖患者之劑量調整 (Tigecycline Dosing Adjustment in Obeses Patient)

前陣子病房住了很多很胖很胖的病人，其中有一床還蠻有趣的：

• 33 歲男性，身高 172 cm，體重 130 kg，Scr 1.13 mg/dL，BMI, 43.9 kg/m^2
• 過敏史： vancomycin (院外紀錄), teicoplanin (院外紀錄)
• 足部蜂窩性組織炎 (cellulitis)

是的，這位先生的 BMI 破 40，獲得 Class III Obesity 的認證成就！

　　　

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一開始我們以 oxacillin 2 gm IVD Q4H 作為經驗性治療，但在施打三劑之後，傷口與膿液培養顯示為 MRSA，抽血報告顯示 WBC count 與 c-reactive protein (CRP) 持續攀升，便開始考慮將抗生素換為 tigecycline (Tygacil)。

主治醫師：「藥師藥師，tigecycline 用在體重超胖的病人，劑量要不要 double 啊？」 

     

Tigecycline Drug Information from Micromedex

治療皮膚軟組織感染：100 mg iv stat,
followed by 50 mg iv q12h

腎爆了 人老了都不用調~
只有肝爆了才要調~ 胖? 沒講咧~

在 PubMed 上輸入 "tigecycline" AND "obesity" 之後，我們發現這篇研究有機會回答這個問題：

Pai MP. Serum and urine pharmacokinetics of tigecycline in obese class III and normal weight adults. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):190-9. 

• 研究收納 class III - severe obesity (N=8) 與正常體重區間 (NW, N=3) 的受試者。
• 受試者接受單一一劑 tigecycline 100 mg IV for 30 min。
• 量測血漿 (serum; 0 - 96 hr) 與尿液 (urine, 0 - 48 hr) 的 tigecycline 濃度，並分析 AUC0-∞, AUC0-∞ : MIC 等參數。

重點結果

• Class III obesity 受試者：平均年齡 42 y/o, 121 kg, BMI, 43.8 kg/m^2
• 兩組接受單一劑量 tigecycline 後，血中濃度相似，無顯著差異 (obesity: 15.8% vs. NW: 13.4%)。
• AUC0-∞ 兩組間亦無顯著差異 (obesity: 8.19 mg*h/L vs. NW: 7.50 mg*h/L)。
• Tigecycline 的整體廓清率 (clearance) 與真實體重 (total body weight) 並無相關性。
• 研究團隊用了不同的藥物動力學模式去分析、外推兩組在不同擬似腔室下的濃度與分布，並未發現有其他顯著差異。
• 研究發現，肥胖者的 cumulative fraction of response (CFR; AUC0-∞ : MIC target attainment) 顯示，tigecycline 對於部分格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB - A. Baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae) 的預期臨床效果較弱 (CFR < 90%)，但是對 E. coli 與 S. aureus 的預期臨床效果依舊很殺 (CFR ≥ 95%)。但我認為這個不一定具有臨床意義啦...

 CFR with the current tigecycline dosing approach would be < 90% based on EUCAST wild-type MIC distributions of A. baumannii, E. cloacae & K. pneumoniae. In contrast, the CFR would be ≥95% with the current tigecycline dosing regimen based on wild-type MIC distributions of E. coli & S. aureus.

臨床應用

以這篇人數很少，但卻是目前唯一的 PK 研究可知：

• 對這位患有 MRSA 導致蜂窩性組織炎的 class III obesity 患者而言，tigecycline 應是可以使用正常建議劑量治療，無須 double dose。

建議：Tigecycline 100 mg IV stat as loading dose, followed by 50 mg IV Q12H.

• 但若患者細菌培養的結果是 A. Baumannii, E. cloacae or K. pneumoniae 時，且患者對於 tigecycline 正常建議劑量下仍無改善時，或許可以考慮再將劑量調升，而這部分的實證，則有賴於日後其他的臨床試驗來解答。

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Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例：

57 y/o 女性，48 kg，有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史，目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year，今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)。

過敏史： cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為：
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑？ fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊？熱病怎麼沒寫 0rz

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藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal)，主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA)，進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成（這個 enzyme 我從來沒有背起來過...），但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性，因此限制了 fosfomycin 的用途。　　　　　

  　　　
Fosfomycin 屬廣效型抗生素，抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]：
 　　　
Gram positive: 

• "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
• "±"  susceptible/resistant: VRE

Gram negative

• "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
• "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
• "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.

 　　　　
此外，fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]：

• 濃度依賴性 (concentration-dependent)：E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
• 時間依賴性 (time-dependent)：Staphylococcus aureus  
• 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"，如 E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫：0.5 - 1.4 hr)。

藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%)，不會與任何血漿蛋白結合，並具有不錯的組織穿透力，能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中，但大抵上，組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。

　　　　

Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%)，半衰期約為 5.7 hr，腎功能不佳者，排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。

臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)，此外，高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染、肺膿瘍、腹膜炎、敗血症 (sepsis)、骨髓炎 (osteomyelitis, OM)、皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症。

 　　　　

對於腎功能正常之患者，fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm；但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3]，但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2)，故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面，因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm)，故大量投予 fosfomycin 時，需特別注意鹽份、水份滯留、水腫，尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎。

　　　

• UTI or mild-moderate infection：2 gm IVD Q8H
• severe infection / OM / DM foot：4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
• sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot：6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)

 　　　　　

Fosfomycin 主要由尿液排除，因此使用 fosfomycin inj 時，建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外，fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%)，故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。

　　　　　

• 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量，目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後，仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
  　　　　　　　　　　　　
• 根據藥廠建議：
  
  Clcr > 50　　　　　　　　4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
  Clcr in 10 - 50　　　　 2 - 8 gm IVD Q12H
  Clcr < 10　　　　　　　　2 - 8 gm IVD Q24H
  HD　　　　　   　　　　 　2 gm IVD Q8H AD
  CRRT [5]　　　　　　 　　8 gm IVD Q12H
  　　　　　　　　　　　　　　
• 目前臨床上對於 HD 患者，視感染症嚴重不同，fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD,  2 gm IVD Q12H AD,  etc)，迄今尚未有共識。
    　　　  　　　　　　　
• 相較於常人，ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定，如投予高劑量 fosfomycin 時，仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用（頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變），而長期輸注時，請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
   　　　

References

1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.