Daptomycin 之建議劑量探討 (The Recommendation Dosage of Daptomycin)

前陣子，有位 MRSA 敗血性關節炎合併菌血症的患者，51 kg, Clcr > 60 ml/min。在使用 vancomycin / teicoplanin 相繼出現過敏後，開立使用 daptomycin 500 mg IVD QD 治療。

掐指一算發現這位患者使用的劑量 daptomycin 是 9.8 mg/kg/dose，是比較不常見的高劑量，那麼就來場為探討吧。

Daptomycin (Cubicin) 是個相當後線的抗生素，屬 lipopeptide 類抗生素，目前是獨一無二的存在。

機轉 (Mechanism of Actions)

Daptomycin 的機轉是破壞細胞膜，使得細菌細胞膜電位失衡而死，屬濃度依賴型 (Cmax, or AUC/MIC) 之殺菌性抗生素 (bactericidal)。　　　　

抗菌範圍 (Spectrum)

Daptomycin 多以對抗革蘭氏陽性菌為主 (Gram positive bacteria predominately)：

• MRSA, VISA, VRSA, coagulase-negative staphylococci (CoNS)
• Streptococcus pyogenes, Group-B streptococcus
• Enterococcus faecalis, E. faecium, VRE
• Corynebacterium

適應症 (Indications)

• FDA label
• 菌血症 (bacteremia, blood-stream infection (BSI))
• 菌血症合併右心心內膜炎 (BSI with right-sided infective endocarditis (RIE))
• 複雜性皮膚軟組織感染 (complicated skin & soft-tissue infection, cSSTI)

• Non-FDA label
• 骨髓炎 (osteomyelitis, OM)
• 敗血性關節炎 (septic arthritis)

* Daptomycin 在肺部穿透性差，難以達到足夠的抗菌濃度，故 daptomycin 不建議用於肺炎之相關治療；而對於 BSI 所導致的敗血性肺栓塞 (septic pulmonary emboli, SPE)，daptomycin 曾有治療成功的案例報告 [1]，但治療失敗的案例報告也不少 [2-3]，因此目前在下並不認為它會是 SPE 的治療好選擇。

　　　　　

* Daptomycin 穿透 BBB 的能力也很差（跟 vancomycin 半斤八兩），CSF/blood ratio 約一成，但謎的是即便穿透率如此的差，部分 guideline 依然認為 daptomycin 是可以作為 vancomycin 治療腦膜炎 (meningitis) 無效後的二線藥物。　　

　　　
     　　

建議劑量 (Recommendation Dosage)

• 仿單
• BSI with IV line, BSI with IE: 6 mg/kg IV QD (A-I)
• cSSTI: 4 mg/kg IV QD
• Guideline dosing for BSI [4, 6] & osteomyelitis [5, 6]: 8 - 10 mg/kg IV QD (B-III)
• Guideline dosing for septic arthritis [6]: 6 mg/kg IV QD
• Guideline dosing for management of persistent BSI & vancomycin treated-failure [6]: 
• high dose of daptomycin (10 mg/kg/day)
• if the isolate is susceptible, combination with another agents (gentamicin, rifampin, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazole, fosfomycin, etc) should be considered (B-III).

* 腎功能不佳時 (Clcr < 30 ml/min)，應拉長投藥頻次為 q48h。

　　　　　　

微。探討 (Micro-Discussion)

　　Daptomycin 最讓人擔心的藥物不良反應，莫過於 creatine phosphokinase (CPK) 飆升與橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 之肌肉病變 (myopathy) 相關副作用。

　　研究指出，與此肌肉病變最為相關的 daptomycin 藥物動力學參數是 trough level (Cmin)(p=0.003)。相較於 daptomycin Cmin < 24.3 ug/mL 的患者，Cmin > 24.3 的患者發生 CPK 飆升之風險顯著較高 (OR, 33.0; 95%CI, 4.60 - 237; p<0.001)，故一般認為 Cmin 24.3 ul/mL 為此風險的臨界值 (breakpoint) [7]。

　　幸好，由健康受試者的藥動學研究可以知道，當 daptomycin 在 12 mg/kg/dose 以下的劑量時，整體藥動參數仍然呈現線性藥動 (linear) 之特性 [8]。在 12 mg/kg/dose 的高劑量下，Cmin 大多仍能低於 20 ug/ml。

　　雖說藥動學參數是如此，我們還是希望能有 trial 來比較高劑量與標準劑量的安全性，這麼巧就找到 CORE 與 EU-CORE 兩篇 study 來比較這方面的 safety issue [9, 10]：

　　這兩篇研究都指出，較高劑量的 daptomycin 似乎並不會顯著增加 CPK 飆升、嚴重藥物不良反應，或是橫紋肌溶解症的副作用風險；此外，目前多數研究也顯示高劑量的 daptomycin 在對抗高等抗藥性菌種 (MRSA, VRSA, VRE) 方面，有較高的殺菌能力及治療成效 [11]。

　  　　　

　　因此... 對於高度複雜性、高度抗藥性、嚴重感染時，除了考慮與其他抗生素合併治療之外，一瓶開下去都是 $ 3,522，所以只要在 10 mg/kg/dose 以下，一瓶 Cubicin 就滴完它吧 (啊攏吼企啦~)，然後再謹慎追蹤患者有無出現藥物不良反應，並視腎功能變化調整給藥間隔 (Clcr < 30 ml/min: prolong interval to q48h)。

　　　　　
　　　　　

藥師須知 (Pharmacist Note)

• 使用 daptomycin 時，除了要觀察病人有無神經學、肌肉學癥狀外，建議在投予前與投予後每週追蹤 1 ~ 2 次 CPK。
• 若為下列情形，建議更密集的監測 CPK (e.q., 投藥後 48 hr)：
• 近期曾使用或現在正在使用 HMG-CoA reductase inhibitor 者
• 腎功能不良者 (renal insufficiency)
• 不明原因 CPK 升高者
• 當病患接受 daptomycin 時發生下列情形，應立即停藥：
• 過敏… （這當然啊…）
• 有肌炎肌痛癥狀，合併 CPK > 1000 IU/L or > 5 倍 ULN
• 無肌炎肌痛癥狀，但 CPK 突然暴增，如 > 2000 IU/L or > 10 倍 ULN
• 輸液：daptomycin 限用 normal saline 或 Lactated Ringer's solution 溶解輸注，不可使用 dextrose-containing solution。

　　　　　　

　　　　　

References

1. Microb Drug Resist. 2010 Sep;16(3):241-4. 
2. Intern Med. 2013;52(22):2577-82.
3. Case Rep Infect Dis. 2013;2013:653582. 
4. Clin Infect Dis. 2009 Jul 1;49(1):1-45. 
5. J Chemother. 2009 Aug;21(4):414-20.  
6. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55. 
7. Clin Infect Dis. 2010 Jun 15;50(12):1568-74.
8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Oct;50(10):3245-9.
9. J Chemother. 2009 Aug;21(4):414-20. 
10. Infect Dis Ther. 2015 Sep; 4(3): 259–271. 
11. Int J Antimicrob Agents. 2013 Sep;42(3):202-10.