長效注射型 risperidone 與思覺失調症患者之早期治療與預防復發 (Long-Acting Injectable Risperidone for Relapse Prevention & Control on Recent First Episode of Schizophrenia)

原先被稱為精神分裂症的 schizophrenia，因被認為有可能讓民眾有誤解、污名此症之虞，故在 2014 年，台灣精神醫學會與中華民國康復之友聯盟聯合宣布「精神分裂症」一詞正式走入歷史，從今往後改以「思覺失調症」稱之。在兩會的聯合聲明中也提到，此症為思考與知覺功能的失調，而『失調』二字同時也代表它「恢復的可能性」，而胡海國教授等人，也順應此趨勢，將官方認可的 DSM-V 中文版中，將此症統一更名為「思覺失調症」。
   　　　　　
思覺失調症主要的藥物治療是以 antipsychotics 為主（這... 現在應該不適合翻譯成抗精神分裂劑），其中又可以分為典型（第一代，typical antipsychotics agents or 1st generation antipsychotics, FGA）與非典型（第二代，atypical antipsychotics agents or 2nd generation antipsychotics, SGA），由於第二代副作用較少，且能有效改善活性症狀 (positive symptom) 與負性症狀 (negative symptoms)，故目前治療地位較高。
　　　　　　
之前對於思覺失調症患者，多以口服型態之 SGA 作為起始治療，如 risperidone, quetiapine, aripiprazole, seroquel 等（olanzapine 與 clozapine 因副作用較大，為後線用藥），然而，近幾年部分學會也建議，可以將長效肌肉注射型的 SGA (risperidone, long-acting injection -  RLAI) 的介入時機提前使用 (risperidal consta)。
　　　　　　　
UCLA 研究團隊發表了一篇關於近期診斷出思覺失調症患者，使用「口服」或「RLAI」的研究成果。此研究收納 86 位近年兩內第一次出現思覺失調症狀的患者，所有受試者先接受 3 週的 risperidone 口服治療後，在隨機分配至口服劑型 (3.6 mg/day) 或 RLAI (25 mg every 2 weeks) 進行持續治療。患者需同時接受認知與心理治療，研究追蹤期間為 12 個月。
　　　　　　　
研究發現，相較於口服型態的 risperidone，RLAI 具有許多優勢：

1. 能降低思覺失調之症狀惡化或復發率 (psychotic exacerbation and/or relapse)(5% vs. 33%; relative risk, 84.7%; p<0.001)
2. 能降低幻覺 (hallucinations) 及妄想 (delusions) 發生率 (p=0.01)
3. 服藥順從性較佳 (p<0.001)

       　　　
思覺失調症患者每一次的疾病惡化或症狀爆發，對患者本身，以及周遭親屬而言，都是件難受的事情，若能選用接受度與順從性較高、能長期維持血中濃度的藥物治療方式，再輔以認知與精神治療，相信對於疾病的控制與預防復發會是一大利多。
　　　　　

過往 RLAI 的治療角色被擺在比較後線的位置，若是有更多研究的問世，相信可以幫助學會、協會重新調整思覺失調症的治療計畫，提高治療效果，幫助患者重返社會，恢復功能。

　　　　　
Adapted from JAMA Psychiatry. 2015 Jun 24. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.0270. [Epub ahead of print]

抗憂鬱劑中毒 － Duloxetine (Antidepressant Intoxication － Duloxetine Overdose)

6/8 藥師聖戰

　　從前，我便反對藥師多處執業與租牌的行為，也希望藥師公會與衛生局能厲行查緝，加重罰則。而今日，藥師面臨資方與部分立委聯合封殺，企圖讓多處執業合法化，此舉無疑是對藥師專業與生存權益的重大傷害。

　　每個醫療執業都有其特殊性與專業性，並不能蠻橫的忽略執業內容差異，而一味地要求所有醫事人員符合全體適用的規範。

　　最後，當我們在討論這個法案時，希望部分人士不應該以身披白袍的形象，偷渡一邊 cost-down 一邊出賣病人用藥安全的資方心態來踐踏藥學專業。而身為藥師的我們也應該理性，不該將醫師視為敵對者，畢竟有相當多的醫師是站在我們這邊的，而真正想讓制度崩頹的，是資方，是財團，不是醫師。

　　6/8 藥師生凱道聖戰，自己專業自己救！

----------

今天要談的是毒物科系列的最後一個 case － Duloxetine 中毒

　　某一天，急診與毒物科送了一包白色與深藍配色的膠囊過來，要我們協助辨認。經查，是 serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) 之中的 duloxetine (Cymbalta)，劑量是 30 mg/cap。回報後，毒物科醫師說剛剛有人吞了幾十顆這個小膠囊被送進來...

　　這是個重鬱症 (major depressive disorder, MDD) 的 31 歲女性患者，自述吞了幾十顆 duloxetine 後略感不適（噁心想吐，眩暈，倦怠，口乾，腹脹，心情低落），而自行搭計程車至急診就醫，就醫時還不忘帶著吃不下沒吃完的 5X 顆 duloxetine 來讓我們辨識... （當年 cymbalta 一粒起碼 30 元，領了這堆至少 2500 的藥回去不是要你想吃就吃啊...）

Duloxetine Overdose

　　許多抗憂鬱藥物曾經被報導與自殺意圖具有相關性，而憂鬱症患者本身的病情也可能會影響自殺意念。因此，手邊的藥物可能是病情解救者，也可能是便於取得的自殺毒物 [1]。

Adapted from Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61. 

　　Duloxetine 建議的劑量範圍約在 30 - 120 mg/day 之間，並根據不同適應症而有不同的建議劑量與極量：

• Psychiatrics: Generalized anxiety disorder (GAD), major depressive disorder (MDD): MAX 120 mg/day
• Pain-relative: Diabetic peripheral neuropathy, fibromyalgia, chemotherapy-induced peripheral nerve disease: MAX 60 mg/day
• Urinary incontinence: 40 mg BID (clinical trial dosing)

　　過往雖曾有服用 duloxetine 1,000 mg/day 而死亡的案例，但也有 4 名服用 300 - 1,400 mg/day 的病人在藥物過量後存活下來。因此，毒性劑量雖以 1,000 mg/day 作為一個很粗略的基準，但並不具有太高的參考價值 [2]。

　　據英國 MHRA 的 Adverse Drug Reactions Online Data Tracking (ADROIT) database 指出，因 duloxetine 過量致死的機率是 SNRI 之中比較低的，但碰到了還是要謹慎處理 [3]。

Case fatality rates from overdose for SSRI & venlafaxine from the Adverse Drug Reactions Online Data Tracking database [3].

Signs & Symptoms (S & Sx)

　　SNRI 的副作用主要有 anticholinergic effect, neurologic-related, cardiovascular-related & serotonin syndrome 四個大方向 [2]。

治療劑量之副作用 (Therapeutic use)

• Common: Nausea, dry mouth, constipation, fatigue, dizziness, somnolence, and hyperhidrosis (多汗)
• Less common: Slight increases in blood pressure (BP) and heart rate (HR)

過量服用下毒性 (Poisoning / Exposure)

• Mild to moderate: Somnolence, syncope, tachycardia, vomiting & hypertension. 
• Severe: Serotonin syndrome (altered mental status, neuromuscular abnormalities and autonomic instability), seizures, hypotension, and coma. Fatalities have occurred.

Signs & Symptoms (S & Sx)

若非大量食入，基本上只要觀察量量 vital sign 就可以了 [2]。

• General: Vital signs (including temperature) and mental status (GCS score). 
• Significant overdose: serum electrolytes (including sodium, potassium, bicarbonate), ECG, continuous cardiac monitoring. 
• 測藥物的血中濃度和 CSF 濃度通常不是常規組套，濃度與療效和副作用之間也沒有太多關係。
• 由於 duloxetine 主要以肝臟代謝，half-live: 12 hr (8 - 17 hr)。因此對於中毒症狀明顯，或本身有 hepatic impairment 之病人，應監測病人肝功能。

Treatment [1, 2, 4]

Decontamination

• 在大量服下 duloxetine (1,000 mg) 後 1 - 2 小時內，且病人意識清楚的狀況下，建議以活性碳 (activated charcoal) 吸附以減少吸收
• 洗胃、灌腸等目前少用

Elimination

• Pharmacokinetics of duloxetine:
• Vd: 1640 L
• Protein binding: > 90%
• Hemodialysis 與 hemoperfusion 都無法將 duloxetine 洗出來

Antidote

• No specific antidote

Supportive Care

大部分 SNRI 中毒的患者，僅需觀察與支持性治療即可。

• Mild-moderate toxicity
• 若出現躁動 (agitation)，可使用 benzodiazepines (BZDs) 緩解
• 病人若有血壓升高與心搏過速 (tachycardia) 的症狀，大多是輕微且無需特別藥物介入
• 輕微的 serotonin syndrome 可使用 BZDs 治療，也可選用 serotonin antagonists (cyproheptadine) 作為替代治療的選擇
• Severe toxicity
• Severe serotonin syndrome 
• BZDs combined with serotonin antagonists
• Dosing of cyproheptadine
• adult: 12 mg PO, followed by 4 - 8 mg q4-6h, MAX 32 mg/day
• children: 0.25 mg/kg/day divided every 6 hr, MAX 12 mg/day
• Hypotension - IV fluids infusion, add vasopressors if necessary
• Seizure - BZDs
• Recurrent seizures: barbiturates or propofol
• Dysrhythmias
• 校正電解質 (sodium bicarbonate boluses 1 - 2 mEq/kg)，監測動脈血氧 (arterial blood gases)，維持 pH 7.45 - 7.55
• QTc interval prolongation 可能會出現，但較少進程為 torsades de pointes (TdP)，若一旦出現 TdP，則應立即矯正治療 (MgSO4 2 g IV, and/or cardiac pacing)

• Airway Management
• 在部分嚴重中毒的案例會出現 muscle rigidity, CNS depression, hyperthermia 等影響呼吸的症狀，當狀況惡化時，應考慮 ETT, neuromuscular paralysis, ventilation assistance 等方式維持呼吸道暢通

Follow Up

• Home criteria
• 非蓄意服藥者，沒症狀的孩童，服下劑量低於治療劑量 5 倍者且無症狀者
• Observation criteria
• 蓄意服下者，服用劑量高於治療劑量 5 倍者，建議留觀 6 - 12 hr
• Admission criteria
• 症狀嚴重者...

Conclusions

　　這位服藥過量的女士，因為吃完藥不知道過了幾個小時才晃來急診，早已過了洗胃時機。此外，她宣稱她只吃了這種藥，也將藥物帶來讓我們了解中毒毒物而降低了診察的難度，而她所服下的劑量應該也不大，整體而言，除了常見的 anticholinergic effect 之外，這位病患連心血管與神經學方面的異狀都沒有。因此在簡單地給予支持性療法並觀察數小時之後，便安排她之後於精神科門診回診便辦理離院，可以說是相當幸運的病患。

　　SNRI 的中毒處理並不困難，大致上需注意 anticholinergic effect 於呼吸道的影響，癲癇發作，心律不整之相關症狀，以及 serotonin syndrome 這四大症狀，其中後三者大多出現於蓄意大量服食的 case；而一但出現癲癇發作或 Torsades de pointes 之心律不整症狀，應立即矯正以免危及生命。

Bonus － 更多 serotonin syndrome

• 易導致 serotonin syndrome 之藥物，與可能導致 serotonin syndrome 之藥物交互作用 [5]：
• 易於產生 serotonin syndrome 的交互作用之中，最著名的當屬  antidepressant (MAOi, SSRI, SNRI, etc，尤其是 MAOi ！) vs. meperidine (Pethidine, Demerol)。在美國，因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用，導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量，致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險，最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數，避免憾事重演。
• 延伸閱讀：New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
• 延伸閱讀：新光急診醫學科 張志華醫師 － Serotonin Syndrome
• 延伸閱讀：醫勞盟 － Libby Zion 與住院醫師工時
• 然而，此表提及的交互作用並不是一定會發生，在現實臨床實務上，還是會看到門診病人常常出現 tramadol 與 SSRI/SNRI 併用的處方，雖然不一定需要擋這種處方... 但還是可以將這個警訊 keep in mind。

• Serotonin syndrome 之症狀

Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome.
Hyperkinetic neuromuscular findings of tremor or clonus and hyperreflexia should lead the clinician to consider the diagnosis of the serotonin syndrome. [5]

References

1. Ther Adv Psychopharmacol. 2013 Jun;3(3):151-61.
2. Micromedex® Toxicology: Detailed evidence-based information (POISINDEX® Managements). Duloxetine. Truven Health Analytics Inc.
3. MHRA (2012) Drug Analysis Prints (DAPS). Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.
4. Clin Toxicol (Phila). 2013 Feb;51(2):106-10.
5. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.

抗憂鬱藥物與自殺行為 (Antidepressants & Suicidal Behavior)

面對挫折，仍然要努力地抱持希望與熱情，期待雨過天晴的彩虹
What doesn't kill you makes you stronger

　　自從在 selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 崛起以後，傳統的 tricyclic antidepressants (TCAs) 便逐步的被取代。而今，SSRI 與 serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) 以是治療憂鬱症的主流藥物，而包括 bupropion (Wellbutrin), trazodone (Mesyrel) 等新型 atypical antidepressant，也在治療方面提供不一樣的選擇。

* SSRI: citalopram (Cipram), fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Seroxat) , sertraline (Zoloft)

SSRIs vs. Suicidal Ideation

　　早在 1990 年代初期，SSRIs 就被懷疑其與自殺之間，並不單純 [1]。根據 meta-analysis 的研究結果顯示，相較於 placebo，SSRI 可能造成近兩倍的自殺意圖 (suicidal ideation) 風險 (OR, 1.95; 95% CI, 1.28-2.98) [2]。

　　SSRI 與自殺的糾葛，似乎也與病患年齡有關。US FDA 在 2006 年公布 meta-analysis 指出 [3]：

• Suicidal behavior or ideation and for suicidal behavior only
• Age < 25 y/o: OR, 1.62 (95% CI, 0.97 - 2.71) & 2.30 (1.04 - 5.09)
• Age 25 - 64 y/o: 0.79 (0.64 - 0.98) & 0.87 (0.58 to 1.29)
• Age > 65 y/o: 0.37 (0.18 - 0.76) & 0.06 (0.01 - 0.58)

貌似越老越不會自盡耶~!   (擴張解釋ing)

Dose & Age vs. SSRIs & Deliberate Self-Harm (DSH)

　　為瞭解劑量、使用期間、病人年齡對於 SSRIs 與自殺的相關性，哈哈哈哈佛 (Harvard School) 決定做個研究來看看... [4]

　　值得注意的是，他們以較的「蓄意自殘 (deliberate self-harm, DSE)」作為評估 suicidal ideation/behavior 的指標。

Study Design

• Cohort study
• Age: 10 - 64 y/o (divided into 2 group: 10 - 24 y/o & 25 - 64 y/o)
• Diagnosis: depression
• Medicine: Initiated SSRIs (citalopram, sertraline, fluoxetine) w/o other antidepressants
• Dose Category: 
• Modal dose: citalopram 20 mg/d, sertraline 50 mg/d, fluoxetine 20 mg/d
• High dose: more than modal dose
• Follow-up duration: primary: 60-day period; crude rates period: 1-year
• End-point: first deliberate self-harm (DSE) episode (ICD-9: 950 - 958):
• 950 Injury to optic nerve & pathways
• 951 Injury to other cranial nerve(s)
• 952 Spinal cord injury w/o evidence of spinal bone injury
• 953 Injury to nerve roots & spinal plexus
• 954 Injury to other nerve(s) of trunk excluding shoulder & pelvic girdles
• 955 Injury to peripheral nerve(s) of shoulder girdle & upper limb
• 956 Injury to peripheral nerve(s) of pelvic girdle & lower limb
• 957 Injury to other & unspecified nerves
• 958 Certain early complications of Physical trauma
• 3 time periods of crude rates of DSH : day 1-30, days 31-90, & days 91-360

所有病人在開始投藥前，都接受了至少 12 個月的病歷回顧，以了解其併用藥物（皆不含 antidepressants）與其他 baseline 資料。

Major Results

Although the hazards were proportional throughout the 1-year follow-up period,
most of the events occurred in the first 3 months after initiation.

• 約有近半數的患者直接以 high dose SSRI 作為起始治療 (45%)
• 絕大多數的 DSE 發生於投藥後三個月內
• DSH Rate (per 1000 person-years)
• Age 10 - 24 y/o
• Modal dose: 14.7 (95% CI, 11.5 - 18.5)
• High dose: 31.5 (24.9 - 39.3)
• Age 25 - 64 y/o
• Modal dose: 2.8 (2.1 - 3.6)
• High dose: 3.2 (2.3 - 4.5)
• 在 10 - 24 y/o 組，high dose 組發生 DSE 比率顯著高於 modal dose 組 (HR, 2.2; 95% CI, 1.6 - 3.0)
• 在 10 - 24 y/o 組，每 1000 人於治療期間起算 90 天內發生 DSE 的風險方面，high dose 組為 modal dose 組的 7 倍  (HR, 7.3; 95% CI, 3.6 - 11.1)
• 在 25 - 64 y/o 組，無論是 dose, treatment duration 的比較，都與發生 DSE 比率沒有顯著差異

Discussions

• SSRI 與 suicidal behavior 的關係目前仍未被明瞭，可能源於很多原因，包括 suicidogenic adverse effects (akathisia, insomnia, panic attacks)(靜坐不能的時候不小心摔個鼻青臉腫), episode-shifting effect (from depressive to manic), and paradoxical worsening of depression
• SSRI 劑量與發生 DSE 風險之探討
• 使用 high dose 者，其 drug discontinuation syndrome 的頻率較高，後果通常也較嚴重 [5]
• 病患年齡與發生 DSE 風險之探討
• 曾有研究指出，相較於年長病患而言，年輕的病患若要改善憂鬱症狀，會傾向使用較高劑量的 fluoxetine [6]；就連安慰劑而言，年輕患者也需要較高的劑量... 特別是孩童 (驚) [7]
• 目前無法解釋為何年紀越長的病患之 DSE 風險，貌似越不受 SSRI 劑量與暴露時間的影響
• SSRI 不是需要 titrate 的嗎？為何研究中有近 45% 的患者是直接以 high dose 作為 initial therapy 呢？
• 可能是這些病患的症狀表現，被醫師推論是 DSE 的高風險族群，故開立 high dose 治療之 (eg, history of treatment nonresponse or positive response only at a higher than modal dose)
• 曾有研究指出，貿然的 discontinuation, titrate and/or taper dose，都可能會造成自殺意圖增加 [8]

Conclusions

• 對於 10 - 24 y/o 的病患而言，投予 high dose SSRI 發生 DSE 的風險，是使用 modal dose 的 2 倍以上 (HR, 2.2; 95% CI, 1.6 - 3.0)
• 孩童或年輕的憂鬱症患者，發生 DSE 的風險較年長之憂鬱症患者高
• 絕大多數的 DSE 好發於開始投與 SSRIs 之後的前 90 天
• 孰利孰弊 － 抗憂鬱藥物的劑量不一定與臨床治療效果有關（antidepressants dose is generally unrelated to therapeutic efficacy）

References

1. N Engl J Med. 1991 Feb 7;324(6):420. 
2. Arch Gen Psychiatry. 2006 Mar;63(3):332-9. 
3. BMJ. 2009 Aug 11;339:b2880. 
4. JAMA Intern Med. 2014 Apr 28. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1053.
5. Am J Psychiatry. 2005 Sep;162(9):1756-7. 
6. Arch Gen Psychiatry. 2012 Jun;69(6):572-9. 
7. Am J Psychiatry. 2009 Jan;166(1):42-9. 
8. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1069-77. 

抗精神分裂藥物與體重增加 (Antipsychotics & Weight Gain)

休息了一兩個月之後才發現，我還是喜歡讀書的感覺啊...

太陽花醫學中心 藥劑部

上週剛想提筆時，發生了件國家大事

秉持著白袍天職的精神，我也去值了幾天班 （還被大家叫我藥頭...）

過程中，我回想起莫拉克風災義診時的感觸：

「其實有時候天災、人禍的現場，很需要藥師的參與呢!!!」

讓我們秉持著醫療中立，一起關心這片土地吧！

----

這天在發藥櫃檯，有位女士前來領藥 

Ms. Banana    29 y/o 

就診科別：精神科 (Psychiatric dep’t) 

診斷 (Diagnosis)：schizophrenia, neurotic depression 

Rx: 

Lorazepam (Ativan)　　　   　0.5 mg/tab　　1#　TID 

Quetiapine (Seroquel)　　　 　25 mg/tab　　1#　HS 

Quetiapine (Seroquel XR)　  　50 mg/tab　　1#　BID 

Quetiapine (Seroquel XR)　　300 mg/tab　　2#　BID

過敏使 (Allergic history): NKA

正當交付藥品之際，Banana 小姐說：「藥師，我最近胖了好多捏~」

風：「嗯？請問您指的是水腫還是真的變胖呀？」

Ms. Banana：「是真的胖！沒有腫！」（我還以為你在罵我...）

風：「那... 請你形容一下你發胖的狀況。」

Ms. Banana：「吃了這個藥之後我一直變胖，這幾個禮拜我胖了 2 公斤捏，一直想吃東西停不下來咧~」

Something About Antipsychotics

　　抗精神分裂症藥物 (antipsychotics, APs) 目前大致可分為「典型 (typical)」，又稱第一代抗精神分裂劑 (1st-generation antipsychotics, FGAs)，與「非典型 (atypical)」的第二代抗精神分裂劑 (2nd-generation antipsychotics, SGAs)。

　　FGA 對 dopamine receptor (D₂) 有很高的親和力，因此 extrapyramidal symptom (EPS), sedation 以及 prolactin abnormal 的副作用都會比較大，臨床上主要用於有多疑、妄想、幻覺等活性症狀 (positive symptoms) 的精神分裂症患者。

　　SGA 的作用就比較雜了，包括 serotonin (5-HT_2A、5-HT_2C), alpha 與 dopamine receptor (D₂)。因其作用在 5-HT_2C receptor 以及 antihistamine, antimuscarinic effect，常造成食慾增加，因此 SGA 導致體重增加 (weight gain) 的副作用較大。此外，SGA 作用於 alpha receptor，也使其產生姿態性低血壓 (orthostatic hypotension) 與心律不整 (QTc-prolongation, Torsade de pointes, TdP) 的副作用。而近來也有許多研究指出，SGA 與 phenothiazines 可能會造成病人血脂異常 (dyslipidemia)，甚至造成罹患代謝症候群 (metabolic syndrome, MeS, syndrome X) 的風險增加 [1, 2]。由於 SGA 對於 D₂ receptor 的親和性較小，因此較不易影響泌乳、神經與運動功能。臨床上，SGA 除了可以治療活性症狀外，對於情感冷漠、悲觀、失語與社交退縮等負性症狀 (negative symptoms) 也有療效。

　　目前在初次確診 schizophrenia 的病人，仍未有一致的證據支持應選用 FGA 還是 SGA，但目前普遍建議選用除了 olanzapine 與 clozapine 以外的 SGA 作為初步起始治療。

Metabolic Adverse Effects of Antipsychotics

　　這幾年來，包括 olanzapine, clozapine, quetiapine, risperidone 在內的 SGA，陸續被發現可能與罹患 hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, weight gain 等風險具有相關性。

　　根據知名的 CATIE study 指出，過去 18 個月正服用 olanzapine 的病人，體重改變狀況為 + 0.9 kg/month；更有 30% 的病人，在服用了 olanzapine 之後，體重增加了 7% 以上；此外，相較於其他用藥，使用 olanzapine 者，其 HbA1c, total cholesterol, triglycerides 皆有上升的趨勢 [3]。此外，也有研究指出，olanzapine 造成的體重上升與 hyperglycemia 等副作用，在罹患 T2DM 的病人中更為常見 [4]。

下表為 SGA 常見的副作用比較表 [5]

補一張 FGA vs. FGA 的 [6]：

Focus on Quetiapine

由於 review 很少提到它，所以我只好去 pubmed 撈幾個代表性的 clinical trial 來看...

Findling RL, McKenna K, et al. 2012 [7]

• Country: 43 centers in Asia, Central and Eastern Europe, South Africa, and the US
• Sample size: 220
• Trial duration: 6 weeks
• Dosage vs. weight gain: 

1. quetiapine: 400 mg/d ->  +2.2 kg
2. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.8 kg

Honer WG, MacEwan GW, et al. 2012 [8]

• Country: Canada
• Sample size: 131
• Trial duration: 12 week 
• Dosage vs. weight gain (≥ 7% body weight): 

1. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.1 kg (9.3%)
2. quetiapine: 1,200 mg/d ->  +1.7 kg (12.5%)

由此可知，本次故事的主角 － quetiapine 也是好胖胖界的高手。

The Association Between Weight Change & Clinical Outcome

　　CATIE 2011 年發表的研究結果指出，病患每增加 1% BMI，其 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) 的分數可能會減低 0.21 （PANSS 總分全距：30 - 210）(p = 0.001)；而此相關性並不因使用藥物的不同而有所影響。

　　最後，CATIE 團隊的結論是：「BMI 與 PANSS 的變化是存在著相關性的，但是影響著實太小，應該是不具有臨床意義的。因此若要替換成其他對體重影響較小的藥物進行治療，對 schizophrenia 本身之治療狀況，應無影響。」[9]

Monitoring

一般建議，使用 SGA 的病人應監測其代謝症候群相關因子 [2]：

　　而對於某些風險較高者，如使用 olanzapine, clozapine 者，或是本身有 T2DM, cardiovascular disease 病史者，則建議更密切的追蹤。

Clinical Management of Antipsychotics-Related Weight Gain

基本上，以下所有處理方式，都應諮詢精神科專科醫師，以進行詳細的評估與處置。

換藥 (Switching)

• 一般建議可以從較容易致胖的 olanzapine, quetiapine, risperidone，替換成對體重影響較輕的 SGAs，如 aripiprazole 或 ziprasidone [10, 11]。
• 換藥後應謹慎的追蹤與評估病人的療效狀況，並小心地在 1 - 3 週內交互調整劑量，以避免精神分裂症突發加重的可能

行為減重介入治療 (Behavioral Weight Loss Interventions)

• 飲食控制與運動，不解釋。

Metformin

　　研究指出，使用 12 - 16 週的 metformin 1000 - 2000 mg/day 治療，可以減少 50% 因 APs 引起的體重增加 [12, 13]。

Conclusion

故事還沒說完...

我當下是跟病人說這可能是 quetiapine 是有可能會導致體重增加，可以請您下次回診的時候跟醫師說明您的困擾，相信醫師會做適當的處理，但在那之前，千萬不要自己先停藥，否則造成病情控制不穩定，恐怕會付出更大的代價。

Ms. Banana 點了點頭，貌似聽懂了我的意思便轉身離開，留下我有話說不出來... 

（小姐，你的收據忘了拿...） 

References

1. The Journal of clinical psychiatry. 2004;65(2):267-272.
2. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):596-601.
3. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23.
4. Expert Opin Drug Saf. 2008 Nov;7(6):761-9. 
5. Treatment Guidelines from The Medical Letter, 2010 Aug; 8 (96):61.
6. S. Marder, TS. Stroup. Pharmacotherapy for schizophrenia: Side effect management. UpToDate^® Last Ed: 2014 April.
7. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 Oct;22(5):327-42.
8. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):13-20.
9. Schizophr Res. 2011 May;128(1-3):166-70.
10. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011 Jul;5(2):75-9. 
11. J Psychiatr Pract. 2011 Mar;17(2):100-9. 
12. JAMA. 2008 Jan 9;299(2):185-93.
13. Am J Psychiatry. 2008 Mar;165(3):352-8.

Gabapentin 與酒癮治療 (Gabapentin Treatment for Alcohol Dependence)

【 Something About Gabapentin 】

有些難過我選擇不說，因為我知道不是誰都想聽。
I don't talk about my feelings,
because I know not everyone wants to listen.
- 無間道 (Infernal Affairs), 2002 -

　　Gabapentin (GBP, Neurontin®) 是 GABA 類似物，詳細作用機轉目前仍未完全明朗，但推估是藉由抑制突觸前神經之 voltage-gated calcium channel 上的 alpha-2d subunit，以間接調控 GABA 的神經傳遞[1]。gabapentin 目前主要用治療癲癇症與神經痛。然而，gabapentin 可能有了新的用途 – 酒精使用疾患 (alcohol-use disorder, AUD)。

【 Alcohol Use Disorder 】

　　自西元前 9000 年至今，「酒」已然是全世界最通俗的文化之一。縱然酒的文化歷史悠久，但酒精也是罹患惡性疾病、肝病、心血管疾病與造成意外傷殘的風險因子，據統計，全球每年約有 3.8% 的死亡事件與酒精相關，而因酒精造成的失能調整存活人年 (disability adjusted life-years, DALY) 則高達4.6%【註一】。酒精除了影響生理，也可能使飲酒者對其產生依賴性，當處於戒斷期，病人常會出現戒癮、情緒激動與失眠等強迫症候群。

　　過往，精神疾病診斷與統計手冊 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV)) 將 AUD 區分為濫用 (abuse) 與成癮 (addictive) 兩種不同類別的診斷；新版的 DSM-5 則將其統一為單一診斷，並依照嚴重程度區分為中度或重度（Table 1）[2]。

Table. 1. Classification of alcohol use disorder under the DSM-IV and proposed DSM-5
criteria. Adapted from Alcohol Clin Exp Res. 2013 Jan;37 Suppl 1:E305-13.

【 Gabapentin vs. AUD 】

　　傳統的戒酒藥 – Disulfiram (Antabus) 為 aldehyde dehydrogenase inhibitor，酒癮者若於投藥前 24 小時或服藥期間飲酒，將導致乙醛堆積而發生嚴重的戒酒樣症狀 (disulfiram-like syndrome)，造成嚴重頭痛、噁心嘔吐、低血壓、心搏過速、眩暈、呼吸困難等生理性嫌惡反應。如此強悍的「理想副作用」，最適合「下定決心想滴酒不沾的酒癮者」。但如此凶殘的效果，也讓醫師傾向保守使用之。因此，我們需要知道，傳說中對戒酒有效的 GBP，是否真的有效。

　　這次的 study 是個 3-arm (placebo, low-dose: GBP 900 mg/d; and high-dose GBP: 1800 mg/d), double-blind, randomized clinical trial。研究對象為經 DSM-IV 診斷為酒精成癮的患者，並停用飲酒達 3 – 30 天之間者；排除條件為同時伴有其他物質成癮、連續戒酒達 30 天以上、伴有慢性病或精神病史、併服可能影響此次研究結果之藥物者。受試者經過隨機分組後，進行為期 12 週的研究過程。

【 Result 】

這 185 位受試者的研究結果顯示：

• 相較於 placebo，接受 gabapentin 治療者能增加完全戒酒率 (complete abstinence)，並呈現顯著的線性劑量相關 (placebo: 4.1% (95%CI: 1.1 – 13.7%) vs. 900-mg GPT: 11.1% (5.2 – 22.2%) vs. 1800-mg GBP: 17.0% (8.9 – 30.1%), linear dose effect, P = 0.02)；其中 1800-mg GBP 具有最佳的治療效果 (OR: 4.8 (95%CI: 0.9 – 35), NNT: 8)。 
• 而在試驗過程中，未發生酗酒事件的治療目標方面，相較於 placebo，GBP 也呈現了劑量相關的治療效益 (placebo: 22.5% (13.6 – 37.2%) vs. 900-mg GBP: 29.6% (19.1 – 42.8%) vs. 1800-mg GBP: 44.7% (31.4 – 58.8%), linear dose effect, P = 0.04)；1800-mg GBP 依然具有最佳的治療效果 (OR: 2.8 (95%CI: 1.1 – 7.5), NNT: 5)。 
• 在戒酒過程中可預期的戒癮、情緒激動與失眠等精神樣反應方面，GBP 亦呈現顯著性的劑量相關治療優勢 (all P < 0.001)。
• 副作用、耐受性方面，三組之間並無顯著差異。 

　　前面有提到，這是個為期 12 週的研究，但其中 65 位受試者 (40%) 在試驗結束前退出，作者提及其中有 7 位被界定為治療失敗，雖然本研究使用 intention-to-treat 的分析方式，而且酒癮症患者的治療順從性本來就不是太高，但即便如此，近 40% 的 withdrawal rate 仍不免讓人有些不放心。不過相較於另一個比較 placebo 與 acamprosate 的 RCT，其受試者完成試驗比率各只有 52.7% 與 57.8% 來說[3]，本次研究的退出率或許也還能接受。

【 Discussion 】

　　GBP 改善酒癮的機轉目前仍屬未知，可能與杏仁核 stress-induced GABAergic activation 之調控有關。而 GBP 安全性高，使用上並不需要特別專科才可開立，對於某些想戒掉酗酒習慣，但又不願意全然滴酒不沾的患者來說，或許是個比較緩和的治療選擇。

　　

　　此外，相較於其他戒酒藥，GBP 不經過肝臟代謝，全然由腎臟廓清；因此若是病患為酒精性肝病變者，並不會影響 GBP 的治療成效。而 GBP 具有緩解戒酒過程的精神樣症狀之效果，相信不管是單用還是並用其他戒酒藥物，應能提高戒治的意願與成功率[4]。

• 註一。失能調整存活人年，係WHO提出用以比較各國疾病負擔的指標，DALY是指一個人因早夭或失能，所造成的生命損失年數；相當於生命損失人年數加上失能損失人年數。(資料參考：行政院主計處，社會指標統計年報，95年7月)

【 References 】

1. Curr Opin Pharmacol.2006 Feb;6(1):108-13. 
2. Alcohol Clin Exp Res. 2013 Jan;37 Suppl 1:E305-13.
3. Alcohol Clin Exp Res. 2012 Mar;36(3):497-508.  
4. Neuropsychopharmacology. 2012 Jun;37(7):1689-98.