已經不novel的NOAC要改叫NOAC還是DOAC呢?

上週學長跟我分享了一個有趣的豆知識：

▋Novel oral anti-coagulants (NOACs) 都已經出來快七年了，已經不 novel 了，不過我上次聽到有醫師用 DOAC 來稱呼這一類的藥物，我想這是個好哏，你不妨分享一下XD 

是的，都長草一個多月了，也是時候分享一下了，感謝學長賜哏 m(_　_)m

NOACs 是從 2010 年，dabigatran (Pradaxa) 這個 direct thrombin (IIa) inhibitor 被 FDA 核准上市後，學界為了要把傳統的、非直接影響凝血因子的 warfarin 與這些新型態藥物做區隔，所討論出的新名詞。

其後， rivaroxaban, apixaban, endoxaban 等 Xa inhibitor 也被 FDA 核准上市。

6 - 7 年過去，novel 的東西也不 novel 了...

2015 年，International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 做了一系列問卷報告 [1]：

• 哪一個單一名稱「最適合」繼續用來代表這一類藥物：
• DOAC (direct oral anticoagulant): 29.9%
• NOAC (non-vitamin K antagonists [VKAs] oral anticoagulant): 28.6%
• TSOAC (target-specific oral anticoagulant): 23.4%
• 哪些名稱是「可以接受」繼續用來代表這一類的藥物：
• DOAC, 58.4%
• TSOAC, 49.4%
• NOAC, 39.0%.
• 其他候選名稱包括：NOAC (novel oral anticoagulant), ODI (oral direct inhibitor) 與 SODA (specific oral direct anticoagulant)。

而 2016 年，CHEST guideline for antithrombotic therapy for VTE disease 則全面改用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 稱呼這一類藥物 [2]。

不過目前學界對於這一類藥物的正式命名仍然有爭議，譬如有些人主張繼續使用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 可能會被誤會成 "NO" AntiCoagulants，而出現致命性的醫療事故，因此關於命名的奧義，目前還有得戰了...

References

1. Barnes GD, Ageno W, et al. Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1154-6.
2. Kearon C, Akl EA, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52.

#謝謝王盃贊哏

FDA 核准 Idarucizumab (Praxbind) 上市 (FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa)

Source: http://fimmg.bari.it/articoli/M29SZ

是的，我們今年在六月的時候曾經介紹過這個藥 - idarucizumab (Praxbind)。

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

上次寫這個藥的時候，他們正在申請 FDA 的加速型核准程序。今天，他們通過評估，拿到以下適應症囉！

• Praxbind (idarucizumab; Boehringer Ingelheim) 可用於治療患者因服用過量抗凝血劑 - Dabigatran (Pradaxa)，而需要緊急反轉其毒性之緊急狀況。

Praxbind 字首都是 PRA- 了，當然 PRAdaxa 限定嘿~

就像 Digibind 是 Digitalis 限定一樣~

Praxbind 是第一個能反轉 dabigatran 的抗體型解毒劑，投予方式為 5 gm single dose iv injection。

　　　　

臨床療效

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%

• 輸注 Praxbind 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%

• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。

• 輸注 Praxbind 72 hr 內，血栓事件發生率：1%

         1/90，此患者給予 Praxbind 後，並未再重新投予 dabigatran)

至於 Praxbind 較常見的副作用有低血鉀 (hypokalemia)、意識錯亂 (confusion)、便秘 (constipation)、發燒 (fever) 與肺炎 (pneumonia)。同時，也因為 Praxbind 快速且大量的將 dabigatran 中和掉了，所以可能會惡化患者血栓、中風等原有疾病症狀（像是心房纖維顫動），故使用本品時，請特別謹慎。

Adapted from  N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

　　　　　

加速型核准程序 (accelerated approval program)

由於一個新藥的核准往往需要相當冗長的程序，但對於某些可能可以治療嚴重或緊急狀況的藥物時，便可申請這個審查程序：藥廠需附上足以彰顯此藥物效益的中期臨床研究終點報告，經評估其結果顯示此藥對患者具有可預期性的療效時，便有機會通過。但藥廠在該藥物通過加速型核准程序後，陸續回報、補足額外的臨床資訊與數據。

目前，Andexanet alpha 這個用來反轉 Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis) & edoxaban (Lixiana) 的解毒劑，也正在 US FDA 的加速型核准程序評估中。

Source

FDA News Release:  FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa －Praxbind approved for specific emergency situations.

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為，新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低，但偶然遇到患者大量出血時，目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒，或是需要臨時手術時，血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran，其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC，近年來在藥廠的研發與努力下，似乎逐漸露出曙光，目前皆在 US FDA 評估階段中。
　　　　　　　　

• Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor － dabigatran (Pradaxa)
  　　　　　　
• Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor － rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)

　　　　
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今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote － idarucizumab 的研究：" RE-VERSE AD "，研究指出：對於服用 dabigatran 出現嚴重出血，或需要緊急手術的患者，投予 idarucizumab 5 gm single dose 後：
　　

• 在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%
     　　　
• 在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%
  　　　
• 輸注 idarucizumab 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%
  　　　　
• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。
  　　　　　
• 輸注 idarucizumab 72 hr 內，血栓事件發生率：1%
  (1/90，此患者給予 idarucizumab 後，並未再重新投予 dabigatran)

　
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
　　　
　　　
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若日後 US FDA 核准這兩個藥物，台灣會不會有？

很難講，畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

Warfarin 與 Dabigatran 併用 !? (Warfarin Concomitant with Dabigatran !?)

原始連結：Facebook

某日在門診發藥，有一位 68 歲的老伯一股腦兒的遞上四張處方箋（胸腔、泌尿、心臟血管科 (CV) & 心血管外科 (CVS)）都是慢性處方箋第一聯…

＊診斷 (Diagnosis) (僅列出 CV / CVS 相關診斷)

1. Atrial fibrillation (Af)
2. Cerebrovascular accident (CVA), thrombotic type
3. Hypertension (HTN)
4. Dyslipidemia, mixed type

＊目前用藥 (Current medical treatment)

• CV:

- Bokey (Aspirin) 100 mg/tab 1# qd
- Crestor (Rosuvastatin) 10 mg/tab 0.5# qd
- Norvasc (Amlodipine) 5 mg/tab 0.5# qd
- Pradaxa (Dabigatran) 150 mg/tab 1# bid

• CVS:

- Peysan (Dipyridamole) 75 mg/tab 1# qd
- Cofarin (Warfarin) 1 mg/tab 1# qd

＊藥物過敏史 (Allergic history)：NKA

是的… 看到這裡，你是不是醒了呢？

　　這位老伯的用藥中有 antiplatelet (aspirin) + anticoagulant (warfarin & dabigatran) 還有一個可能會影響凝血功能的 dipyridamole，無非是個 bleeding risk 較高的病人，而我也發現老伯的手臂上有點瘀青… 

此時李組長不禁眉頭一皺，深覺案情並不單純。
　　隨後，我便請他暫待片刻，轉身回到電腦前查了查老伯的生化數值：INR: 2.2; Clcr: 64 mL/min。之後我便致電予 CV & CVS 兩位主治醫師，而在討論的過程中，兩位醫師都相當客氣。最後，他們也同意了我的建議：

(1) D/C warfarin 1 mg qd
(2) 下次改由 CV 單獨處理老伯的抗凝血治療

　　處理完畢後的我回到發藥櫃檯，趁著同事 cover 我發藥人潮的餘裕，我向他詳細的衛教可能風險與注意事項，只見老伯甚是感激的連聲稱謝，隨後，這慈祥的背影緩緩消失在人潮之中，只差沒彎下腰來撿拾幾顆橘子…

　　一週後，我打電話給老伯，老伯說他現在瘀青都消失了，感覺相當好，而我也建議他於下次回診時務必向主治醫師說明上次就診時曾更動抗凝血藥的項目，請醫師評估是否需要抽血進行相關檢查，以確保病情控制得當。

　　最後，老伯又是連聲稱謝，聽到他爽朗的笑聲，就算藥師再血汗，也好像有那麼一點值得了。

　　感謝同事的 cover，沒有你們的義氣相挺和包容我龜毛的個性，我想我沒辦法完成這張處方評估，謝謝你們。

Drug Information of Dabigatran (Pradaxa) 

　　Dabigatran 是新一代的口服抗凝血藥，主要藥理機轉為 thrombin direct inhibitor，根據 Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) study 這個針對患有心房震顫 (Af) 而需要服用抗凝血劑以預防中風的病人之研究顯示：dabigatran 150 mg bid 與 adjusted-dose warfarin (INR: 2 – 3) 在治療成效上並無顯著差異，但在出血性腦中風的發生風險方面，dabigatran 則顯著低於adjusted-dose warfarin (0.10% vs. 0.38%, p < 0.001)。


　　Warfarin 這個老藥在 INR 很穩定的前提下，老歸老，它還是很安全的，可是偏偏它交互作用很多、個體差異極大 (VKORC1 & CYP2C9)、半衰期長，以及需要監測 INR 等種種缺陷讓它一直令人又愛又恨…

　　反觀 dabigatran，因為在代謝路徑 cytochrome P-450 幾乎不參與其中，所以個體差異也較小，唯與 P-glycoprotein inhibitor 併用下可能會造成藥效變化；dabigatran 的半衰期短 (~ 15 hr)，也不需要監測 PT/INR （因為此二數值無法反應 dabigatran 的療效情形，如欲了解 dabigatran 之效果，aPTT 可能是較好的選擇 (RE-LY: 52 sec.)）。

　　免監測、drug-drug interaction 少、個體差異小、major bleeding risk 跟 warfarin 差不多，hemorrhagic stroke 的風險顯著比 warfarin 低，半衰期又短，如果拔個牙需要停藥的話（由 CV 主治醫師決定是否需停藥），只要停個 1 -2 天就好，多方便呀~ 

　　所以這也是最後我們決定 D/C warfarin 而留下 dabigatran 的原因。很高興我當下能對這張處方有所反應與處置 ^^

Dabigatran 與 warfarin 之間該怎麼換呢？

(1) 從 warfarin 換至 dabigatran

　　停用 warfarin，待 INR < 2.0 時再開始服用 dabigatran

(2) 從 dabigatran 換至 warfarin
　　因 warfarin 半衰期較長，所以建議在停用 dabigatran 前三天，開始投予 warfarin。

因此，warfarin 和 dabigatran 在某種特殊情形下，是可能併用的唷~ 但無論怎麼樣應該不會是兩兩都開 28 天... 還開慢箋...

Dabigatran 中毒處置

　　相較於 warfarin，dabigatran 比較不像是那種 narrow-therapeutic window 的藥物（但還是高警訊藥物就是了）。一般而言，在 overdose 的狀況下，如果在服藥候數小時之內，是可以用活性碳試著把它吸附排除，此外大多就只能依照 aPTT 給予支持療法（可能可以給予 tranexamic acid 試試），此外，因為 dabigatran 可以被腎臟洗掉，所以維持血壓和尿流量也很重要。

  如果其他外科止血方式或是輸血、輸血小板都沒辦法減緩出血狀況的話，那麼也可以考慮進行血液透析 (haemodialysis) 把蛋白結合率較低的 dabigatran 洗出來（dabigatran vs. rivaroxaban: 35% vs. 92%）。

Adapted from The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran.

但無論如何，缺乏專一性的解毒劑，的確是 pradaxa 的痛點...

此外，剛剛撈到一篇 case report：

有一 58 歲女性病患，吃了 75 粒 150 mg （共 12.25 gram）的 dabigatran，竟然沒什麼 bleeding，真是 @#$%.... 

Adapted from J Med Toxicol. 2013 Jun;9(2):192-5.