2019年 HIV 單藥錠 (single tablet regimen; STR) 小整理

Link: http://bit.ly/2IBN9Ba

在照顧 HIV 病友的醫療團隊、台灣愛滋病學會、紅絲帶、露德等協會，還有政府，以及藥廠的持續努力下，臺灣在 2019 年達到了 84-88-94 的成績，這並不容易，而能成為照護團隊的一員並為此貢獻一點心力，我覺得既幸運又榮幸。

☑ 2019年10月起，Biktarvy 與 Odefsey 這兩個新朋友加入了 HIV 第一線用藥的行列：

👍 Biktarvy 可以同時治療 HIV/HBV infection，對肝腎功能障礙族群的泛用性較高，交互作用較少，副作用輕微，長期安全性佳，更有著比肩於 Triumeq 的超高抗藥屏障，而且不用衛教要不要隨餐服用 (開心)，可說是幾乎符合 "Same-Day Antiretroviral Therapy" 條件的好藥。

👍 Odefsey 是對腎功能與骨質健康更友善的 TAF 版 Complera，對於需要使用抗病毒藥物長期治療的個案，是更理想的選擇（只是還是要隨餐服用）。

☑ 2019，HIV/HCV coinfection 的病友開始能使用強效又方便的 DAA 治療（雖然名額暫時是用完了...），這些主流 DAA 與 HIV STR 的搭配，主要仍是以 Atripla 的組合較為棘手。

☑ 治療 HIV/TB coinfection 時，與 rifampin 的交互作用始終是讓人困擾的問題：Atripla 仍舊是最方便百搭的選擇；Triumeq 則需額外加一顆 dolutegravir 錯開服用；其餘的 Complera, Odefsey, Genvoya, Biktarvy 則不建議與 rifampin 一起使用。

☑ 未來，可望能對具有潛伏 TB 感染 (LTBI) 的 HIV 感染者開始使用 9H 或 3HP 治療。方便又有效的 3HP 因含有 rifapentine，可能會降低 Atripla 以外的 HIV STR 之療效，出手前宜審慎評估；而基於 DOLPHIN trial 的研究結果，使用 Triumeq 者，當其病毒量達到穩定控制時，始可考慮使用 3HP。


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製表與整理：亞東紀念醫院感染科 HIV 照護團隊
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感謝：亞東紀念醫院感染科、HIV個管師團隊、藥學部
感謝台灣愛滋病學會與各大藥廠舉辦相關研討會，讓我們醫療人員可以更精進專業能力，提供給病友更好的照顧品質

表格下載 (PNG)：http://bit.ly/30YzaM8 

表格下載 (PDF)：http://bit.ly/2Vq8keE

再多些好藥出來，這張表就塞不下了...
難道下一版要用捲軸嗎!!!?



#HIV #AIDS #亞東醫院 #ART #ARV #antiretroviral #SingleTabletRegimen #STR #IDPharmacist
#科學能幫助瞭解真相
#同理心可以減少歧視


Ceftaroline fosamil於CRRT之建議劑量

Ceftaroline fosamil (Zinforo) 是第五代頭孢菌素 (5th generation cephalosporin)，能有效抑制多種 Penicillin binding protein (PBP)，包含 PBP2a, 2b & 2x，因此對於 MSSA, MRSA，以及對 ceftriaxone 具有抗藥性的 Streptococcus pneumoniae 仍有相當強大的殺菌能力

Ceftaroline 常用劑量為

• 皮膚軟組織感染、肺炎：600 mg iv q12h
• 全身性 MRSA 感染（肺炎、菌血症）：600 mg iv q8h

腎功能不全之劑量調整（以 600 mg q12h 為基準劑量）

• CrCl >50 mL/min: usual dose
• CrCl 30-50: 400 mg iv q12h
• CrCl 15-30: 300 mg iv q12h
• CrCl <15: 200 mg iv q12h
• Hemodialysis (HD): 200 mg iv q12h

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那麼 ceftaroline 於連續性腎臟替代治療下 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 的劑量建議呢？

首先，截至 2019/07/25 之前，PubMed 以及各大二三級文獻上，並沒有關於 ceftaroline 於 CRRT 的劑量建議資料。透過 Google，我們發現奧地利學者 (Florian Thalhammer, Medical University of Vienna) 主持了一個有機會解答這項問題的臨床試驗 (NCT02007122)

Multiple-dose Pharmacokinetics of Ceftaroline During Continuous and Intermittent Renal Replacement Therapy in Patients Requiring Renal Replacement Therapy

• 該研究在 2013/12 開始進行，預估於 2018/08 結束
• 該研究之試驗結果，到目前還沒被正式刊登

因為我們急於瞭解這個問題，因此我們寄信給 Prof. Thalhammer，教授也很快的回了我們 email，並提供他實驗中的 dosing protocol 提供我們做參考，真的非常非常感謝他（為表示尊重與倫理，在此不會公開揭露 Prof. Thalhammer 提供的數據） 。

政治歸政治，Protocol 歸 Protocol，兒子歸兒子

正當我們猶豫著要怎麼、或者該不該使用這個 protocol dose 時，Antimicrob Agents Chemother. 在 2019/7/26 新刊載的這篇 review article 即時的提供了我們另一個訊息 (Pistolesi V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jul 25;63(8). pii: e00583-19)：

Table 3. - IV antimicrobial dosing in critically ill patients with acute kidney injury.

• Ceftaroline dose in intermittent HD: 200-400 mg iv q12h
• Ceftaroline dose in CVVH: 400-600 mg iv q12h
  

# 這些劑量都是指 maintenance dose，而 loading dose 理論上不會受到腎功能影響而有所改變。

# 上述劑量是從 review article 中，由藥物的物化特性與藥動參數推估出的建議

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好的，以現有資料來看，確實，都是比較間接推導的劑量建議，有些狀況是沒辦法被分析的：

• 病人是否還有殘餘腎功能（恰巧我們的病人原本就處於 ESRD 狀態）
• 治療適應症（是否為複雜性/全身性 MRSA 感染）
• 該菌株是否對 ceftaroline 的感受度為劑量依賴性 (susceptible-dose dependent; SDD) 的難纏菌株（有少部分的 MRSA 對 ceftaroline 為 SDD，但臺灣多數的醫院是沒辦法做相關測試的）

我只是一位平凡的藥師，基於現有的資料（以及我們醫院沒辦法測 ceftaroline 的藥敏之限制），我想對於「複雜性 MRSA 感染」且正在接受 CVVH 治療的患者，我會視病況將劑量略微拉升，以求取較高的治療把握，並謹慎監測相關副作用：

loading dose: 600 mg，maintenance dose: 400-600 mg iv q12h-q8h

再強調一次，這不是專家意見唷！這是平凡人的拙見...

而未來，隨著那篇奧地利研究等其他有 TDM 參酌的文獻被發表，或許就能有更貼近臨床的資料可供參酌。

另一方面，基於 beta-lactam antibiotic 都是 time-dependent bactericidal 的特性，而 CRRT 又是持續不斷的在移除這些藥物，那麼若是將藥物輸注時間適度延長 (extended infusion, or prolong infusion)，學理上確實是可以接受的，但目前對於 ceftaroline 仍未有強烈證據支持此法，且安定性資料闕如，因此個人傾向先使用 1 h/dose 的方式，待日後湊到更多資料，再評估是否再延長輸注時間。

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不同的臨床醫療工作者，對於同一份實證資料，可能會有不同的解讀以及信賴程度。

相對的，同一份實證資料，也不一定適合應用於每一位病人。

而作為一位藥師，我想盡最大的努力，將這些救命武器以最適合的方式應用在病人身上。

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特別感謝 Tina 和小 Q

愛滋病藥師持續教育：課堂補充教材

此文為亞東紀念醫院 HIV 藥注意照護團隊，張小風藥師與林明燊藥師設計，主要用於輔助持續教育時的課堂補充教材。

（Last updated: Aug 28, 2018 AM）

關於愛滋病及愛滋病毒，是什麼？能吃嗎？我們可以藉由 Una Who 的超棒棒影片來暖身一下（也別忘了幫 Una Who 按個讚唷）

愛滋病大補帖 ( 上 ) - 是什麼 ? 能吃嗎 ? 好多迷思思呀 ~ ( 有字幕呦 ! )




愛滋病大補帖 ( 下 ) - 「人家跟同性戀的關係絕對不是你們想的釀 ~」(有字幕呦！)




相信看完這兩段精美的影片後，不但增加了對於這個疾病的認知，某種程度上，是不是也讓我們重新思考了對於這些感染者的眼光，是不是可以換個角度再想想呢？

好唷，我們繼續看下去~


1982｜美國 CDC 正式使用「愛滋病 (AIDS)」稱呼第一例確診病患 

1987｜第一個抗反轉錄病毒藥物 - zidovudine [ZDV，又名 azidothymidine (AZT)] 被核准上市，當時要每 4 個小時吃一次，每次吃 4 粒，一年花費將近 1 萬美金，非常昂貴。

2014年上映的《藥命俱樂部 (Dallas Buyers Club)》，是一部描述當時達拉斯的感染者，努力找出救方以求活下去的故事。該片獲得奧斯卡最佳男主角與最佳男配角獎。

1988｜這一年，世界衛生組織將每年的 12 月 1 日定為世界愛滋日
　　　 然而，沈重的藥費和社會異樣眼光，依然壓的感染者喘不過氣...

《BPM (Beats per Minute)》是 2017 年上映的電影，劇情描述法國巴黎愛滋平權組織 (ACT UP) 為感染者爭取愛滋解藥的故事，該片榮獲坎城影展評審團大獎

1996｜何大一博士 (David Da-i Ho, M.D.) 提出雞尾酒療法（又名高效能抗反轉錄病毒療法 "highly active antiretroviral therapy; HAART"），嘗試以不同機轉的抗反轉錄病毒藥物彼此搭配，藉以持續且成功的壓制病毒。這個概念在於溫哥華舉辦的第 11 屆世界愛滋病大會公布的研究內容獲得進一步的證實，該研究成果翌年登載於 NEJM (Gulick RM, et al. N Engl J Med. 1997 Sep 11;337(11):734-9)，奠基了此後 20 年的核心治療概念。

爾後，越來越多不同機轉的抗反轉錄病毒藥陸續問世

2006｜SMART study 開釋：無論感染者的 CD4 數值回升到何種程度，都應該持續接受 HAART 治療，不應間歇停藥。

同年，全世界第一個一天只需服用一次的單藥錠 (single-tablet regimen; STR) 被核准上市：亞翠佩 Atripla (tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine/efavirenz)。STR的問世，讓感染者的服藥順從性變好，疾病控制可望更佳，醫師處方也變得比較簡單便捷，而藥師也終於可以不用像花木蘭一樣東取一瓶西拿一盒啦！

2010｜我們除了儘快治療感染者之外，我們還能使用暴露前預防 (pre-exposure prophylaxis; PrEP) 對高風險者進行預防，減低 HIV 的傳播

2014｜UNAIDS 訂下 90-90-90 的目標，力求消滅愛滋病！

• 第一個 90：所有的感染者中，有 90% 獲得診斷
• 第二個 90：所有被診斷的感染者，有 90% 獲得藥物治療
• 第三個 90：所有被治療的感染者，有 90% 成功壓制病毒（血中病毒量極低）

在政府、醫療團隊與民間團體的多方努力下，截至 2018 年三月，我們達到 79-87-90 囉！讓我們繼續努力！

在減低 HIV 傳播的公衛防疫上，最大的破口便是尚未被納入醫療系統照護的感染者，另一方面，若是我們能有效的治療感染者，那麼我們就能「預防」進一步 HIV 的傳播。因此對於 HIV 來說，治療即是有效的預防 (treatment as prevention; TasP)。

2014｜PARTNER study 證實 U = U 的概念：當感染者受到妥善的治療且血中病毒量被壓制至測不到時 = 沒有傳染能力，即是 Undetectable = Untransmittable 。

" 2018 世界愛滋大會 PARTNER study 發表後續的追蹤結果：只要感染者的病毒量被藥物完全壓制 (undetectable)，在 76,991 次「未保護」之性行為後，血清相異伴侶受感染的人數為：零！ ☞ 再度證實：病毒完全壓制 = 不會傳染 (undetectable = untransmittable)，it's science~"

2015｜INSIGHT START study：無論感染者的起始 CD4 數值高低，都不應延後給藥治療！

2016｜隨著藥物與醫療水準的進步，感染者的預期餘命與未感染者的差別並不大。然而，這也代表年齡與衰老、共病與多重用藥的問題，會是感染者與醫療團隊必須要共同面對的挑戰。 

藥師能在評估藥物交互作用方面，提供重要的資訊與建議，以下是好用的資料庫。 

• 歐洲愛滋病學會 (EACS)  *mobile app
• Liverpool HIV drug interaction checker  *mobile app
• [$] IBM Micromedex, drug information checker  *mobile app
• [$] 熱病 Sanford Guide  *mobile app

2017｜臺灣疾管署陸續將亞翠佩 (Atripla)、康普萊 (Complera)、三恩美 (Triumeq) 與捷扶康 (Genvoya) 新增為治療 HIV 感染者的第一線推薦處方，單藥錠 (STR) 成為治療主流。 

趁現在只有四個主流複方，讓我們好好瞭解他們的特性吧！

臺灣的 HIV 歷史也很值得一聊，特別是澎湖輸血病童遭排擠事件...

「老師！我想一個人到樹下吃飯，因為我害怕同學們看到我害怕的樣子…」這是一個年僅10歲的孩子，因為疾病遭受到媒體曝光，寧願選擇孤獨，默默承受這社會原本不該有的壓力。 

1994 年 8 月 24 日，在當事人及其家屬皆不知情下，一則新聞引起當地民眾恐慌。而記者一面在媒體提醒「愛滋兒可能在澎湖曝光，病家恐遭二度傷害」(民生報 8/25)，一面拼命挖新聞。隔日，衛生署召開記者會，詳細交代當事人如何因車禍輸血而感染愛滋，只差沒有指名道姓、公開校名。開學後，當地部分學童家長透過民代，向教育部陳情要求隔離患者，經過希望工作坊呼籲正視愛滋人權與教育後，患者回校上課。

曝光後不到一個月，班上同學全轉走，整間教室只剩老師與愛滋兒二人，他因此就待在家中，校方曾想為他安排家教，但沒有老師願意去愛滋兒家裡，後來經過澎湖縣政府邀請師生、家長、當地民眾舉辦座談會，挨家挨戶溝通、宣導，這名學童後來能與其他同學一起上學，進一步了解吃飯、上課、不會感染愛滋，同學和朋友都一直陪著他，最後澎湖愛滋兒順利完成高職學業。

【愛滋感染數新低 10年來首見反轉】衛福部疾病管制署統計，今年截至7月底止，國內愛滋新增通報感染人數為1156人，較去年同期大幅減少401人，也是2012年以來同期新低；該署估計，今年新增感染者人數應不超過2100人，可望是近10年來新增愛滋感染人數首度出現降低。疾管署組長黃彥芳指出，今年至7月底止，愛滋新增人數與去年同期相比下降26％，但15至34歲年輕族群仍佔7成。七夕情人節即將到來，提醒民眾嘿咻後別忘做愛滋篩檢。疾管署副署長羅一鈞說，目前愛滋疫情是2012年以來同期最低，各年齡層人數都下降，可望出現10年來首度疫情反轉，歸功於治療團隊與民間團體努力。愛滋感染者經規律服藥治療，高達9成都測不到病毒，也幾乎不具傳染力，因此廣泛篩檢並讓更多感染者穩定治療，是降低疫情的關鍵。（江慧珺／台北報導）

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藥師是愛滋照護團隊中不可或缺的夥伴

在亞東紀念醫院，感染科醫師、個管師和藥師組成了 HIV 藥注意團隊，我們一起為 AIDS care 而努力著。

未來，有僅需數週肌肉注射一次的長效劑型以及其他新藥陸續問世，雖然他們可能不會那麼快進入到臺灣的市場中，但我們可以運用現有藥物及資源，並提供藥學知識、親切衛教，一起把病人照顧好唷~ 我們一起加油吧！

HIV 複方單錠 (single tablet regimen; STR) 小比較

這張似乎是可以印出來擺在門診、住院和急診藥局的核對台~
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以下是個人不專業看法：

1. 磨粉方面，除了 Genvoya 我沒啥把握之外，其他三個 STR 我不認為有一定不能磨粉的理由。
2. 所有 INSTI (Genvoya & Triumeq) 都需要跟多價金屬陽離子鹽錯開服用（含鋅的綜合維他命也是唷~），避免螯合而影響 INSTI 的效果。
3. Complera 的吸收與腸胃 pH 值高度相關：不能與 PPI 併用，最好也要避開 H2 blocker 或盡可能錯開服藥時間，也不建議與制酸劑同時服用。
4. Complera 及 Genvoya 請隨餐服用，特別是 Complera 搭配的熱量至少要 390 kCal （來塊雞排吧~）。
5. 食物會促進 Atripla 中的 efavirenz 吸收，易導致血中濃度升高而增加中樞副作用，因此 Atripla 建議空腹服用（睡前服用就別吃消夜嘿）。
6. CrCl 30-50 ml/min 這個區間的腎功能不全患者，唯一指名 Genvoya。
7. 對於 HIV/HBV co-infection 患者，Triumeq 單打可能有 HBV flare-up 之虞，若非到不得不使用它時，請考慮搭配 entecavir。
8. Atripla 與 rifampin 併用在亞洲人而言，應該是不需要調整劑量的（詳見 Liverpool HIV interaction, or EACS guideline）。
9. Triumeq 1# qd 若要與 rifampin 併用，需要加 dolutegravir 50 mg/tab 1# hs，直到停用 rifampin 後兩週，再恢復為 Triumeq 1# qd 單打。
10. Genvoya 內建的 cobicistat 為 pharmacoenhancer，會抑制 CYP3A4，因此需要注意交互作用的問題；Atripla 內建的 efavirenz，也是一味交互作用複雜的藥，需要好好檢視交互作用。

* 懷孕婦女的推薦用藥於不同的治療指引、共識、仿單的建議略有不同，此處僅供參考。

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幸好 Biktarvy, Juluca, Stribild 那些還沒摻進來廝殺~

不然這張表沒完沒了QQ

#HIV #AIDS
#STR #Genvoya #Triumeq #Complera #Atripla
#pharmacist #亞東HIV照護團隊

艱難梭菌感染的口服治療藥物新解答：Extended-Pulsed Fidaxomicin

在艱難梭菌感染 (Clostridium difficile infection, CDI) 的治療上，相信大家都有跟上近幾年很潮的糞便微生物移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 治療這個議題，經筆者審慎考察，發現早在 1,600 年前，東晉強者 －葛洪所著的《肘後救卒方》就曾提到：「飲糞汁一升，即活。」可以說是最早的 FMT 學者 (誤)。

　　
好的，晚輩今天不是來談便便的，今天是想要來分享關於 CDI 的口服藥物治療（是的，今天不談 bezlotoxumab）。

有越來越多研究指出，metronidazole 會大幅影響腸道原生菌叢，間接使其孱弱乏力而無法搶回被 C. difficile 佔走的地盤，從而影響治療效果。此外，隨著越來越多研究問世，ESCMID CDI 2014 guideline 中，也將 vancomycin oral 與 fidaxomicin 拔擢為 CDI 的一線用藥。

　　　

CDI 致死率不低，但最讓人困擾的是 CDI 的復發率很高，而且復發過一次之後，多次復發的機率會再度提高，根本拉拉熊... 

因此，除了治療反應率 (clinical response) 之外，復發率 (recurrence rate) 與長期持續療效 (sustained response) 對於 CDI 的治療來說，也是很重要的指標。
 　　

　 　
據 OPT-80-003 與 OPT-80-004 兩個大型 phase III 臨床試驗指出，vancomycin 125 mg PO QID x 10 days 與 fidaxomicin 200 mg PO BID x 10 days 在治療反應率 (clinical response) 之間並無顯著差異，但 fidaxomicin 在降低復發率與長期持續療效上，顯著優於 vancomycin。
  　　
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2017年12月，fidaxomicin 與 vancomycin 又一次在 "EXTEND study" 中打對台，但不同的是 fidaxomicin 這次是改以 "extended-pulsed" 的投藥療程，正面挑戰標準劑量的 vancomycin 125 mg PO QID。

• P: 初次 CDI 或 CDI 首次復發的 60 歲以上患者
• I: "extended-pulsed" fidaxomicin (EP-F)
• Day 1-5: fidaxomicin 200 mg PO BID
• Day 6: off
• Day 7-25: fidaxomicin 200 mg PO QOD
• C: vancomycin 125 mg PO QID
• O: 治療反應率、復發率，以及長期持續療效

研究發現，不意外的，EP-F 與 vancomycin 在治療反應率上再一次的打成平手。
　

但是！在 40 天復發率的表現上，EP-F 展現超越所有現行口服 CDI 治療選擇的逆天成效 (1.7%)！並顯著優於 vancomycin (-15.0%, OR, 0.09; p <0.0001)，而 EP-F 在復發率的顯著優勢，也在 55 天 (3.9% vs. 17.9%)、90 天 (6.2% vs. 19.0%) 的分析點中，全面樂勝 vancomycin。

　

在長期持續療效方面，EXTEND study 追蹤病人完成療程後 30、40、55 以及 90 天的共四個分析時間點，EP-F 亦全面樂勝 vancomycin (day 90: 66% vs. 51%; OR, 1.80; p = 0.007)。

　

進一步分析病人受感染的 C. difficile 菌株，發現以往毒性最猛烈、對藥物治療效果也普遍不佳的 ribotype 027 (+) 這株菌的感染者，雖然在此次研究中所佔的比例不多 (EP-F: 25; vancomycin: 22)，但分析顯示 EP-F 在 ribotype 027 (+) 的 30 天長期持續療效亦顯著優於 vancomycin (80% vs. 41%; p = 0.0059)，然而囿於個案數太少，故此結果在統計上可能有 power 不足之虞。

　
　　
當我們回顧 EXTEND study 以及先前的研究，可以簡單整理出幾個結論：

• EP-F 於 CDI 的治療反應率，並不亞於現行第一線標準治療。
• EP-F 在降低 CDI 復發率方面，是現役最強的口服治療藥物（與標準劑量的 vancomycin 相較，EP-F 在 90 天 CDI 復發率極佔優勢：NNT = 7.8）
• EP-F 與現行廠商建議與 FDA 核准的標準劑量 fidaxomicin 1# PO BID x 10 day，同樣都是單次療程 20 顆藥，故治療花費相同，而 EP-F 雖然整體療程有所延長，但卻能提供更好更久的保護效果。

　　

並不是每個地方、每個人都適合或有條件做 FMT，因此口服藥物在 CDI 的治療上仍然會扮演吃重的角色。有了 EXTEND study 的斬獲，或許我們可以期待下一次 CDI guideline 改版時，能看到 extended-pulsed fidaxomicin 被納入的第一線治療選擇唷！

References

1. OPT-80-003. Louie TJ, et al. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-31.
2. OPT-80-004. Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-9.
3. EXTEND. Guery B, et al. Lancet Infect Dis. 2017 Dec 19. pii: S1473-3099(17)30751-X.
4. ESCMID 2014 CDI guideline. Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Mar;20 Suppl 2:1-26.

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Fidaxomicin 健保給付規範：

10.8.8. Fidaxomicin (如Dificid)：(103/9/1) 

1. 限用於經第一線藥物 metronidazole "及" vancomycin 治療無效或復發，且細菌培養或毒素分析 (toxin assay) 報告證實為困難梭狀桿菌相關腹瀉 (C. difficile-associated diarrhoea, CDAD)，並經感染症專科醫師會診，確認有感染症需使用者。
2. 申報費用時需檢附會診紀錄及相關之病歷資料。

從南韓梨花附醫早產兒群聚促死事件，淺談 Citrobacter sp 感染

近一個月前，南韓梨花女子大學附醫新生兒加護病房 (NICU)，有四名早產兒在數小時之內相繼死亡。
　　
後續鑑識報告發現四名嬰兒中，有三名小孩的血液培養報告顯示為 Citrobacter freundii 這隻格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB)。
　　
進一步報告顯示，這些早產兒接受的全營養靜脈注射液 (TPN) 有被 C. freundii 所污染... 0rz
　　
【強調】這四名早產兒的死亡是不是能全部歸因於 C. freundii 感染，仍需更多證據以釐清。


#rest_in_peace

　

━━━━━ 今天就來聊聊 Citrobacter sp ━━━━━


C. freundii 為腸細菌屬 (Enterobacteriaceae)，可以在土壤、汙水、食品等環境中出現，同時，也存在於人體腸道內。
  　　
某種程度上來說，Citrobacter sp 是比較後線的院內菌株，他的抗藥性主要來自：
　　
∎ 先天性惡論｜自產的 beta-lactamase

∎ 後天交到壞朋友｜從別種 GNB 的質體 (plasmid) 交換而來 Extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) 基因，導致 Citrobacter sp 對 cephalosporin, penicillin, aztreonam 等藥物產生抗藥性。

∎ 環境逼我走絕路｜Citrobacter sp 可被 cephalosporin 類藥物誘導出自身染色體上的 AmpC 基因，產生 AmpC cephalosporinases，並對前三代 cephalosporin 產生抗藥性。
　　　　
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Citrobacter sp 雖為腸道菌叢之一，但臨床上對於部分免疫力較弱、經過數輪抗生素轟炸過的病人而言，依然可能造成泌尿道感染 (UTI)、院內肺炎 (nosocomial pneumonia)、腹腔內感染 (intra-abdominal infection; IAI)，以及新生兒腦膜炎或敗血症。
　　
對於 Citrobacter sp 的治療，若敏感性試驗尚未出爐之前...
☞ 非嚴重感染且院內 MDR GNB 比例 <20%：可考慮以 piperacillin/tazobactam (Tazocin) 作為首選治療
　　
☞ "嚴重感染" 或 "院內 MDR GNB > 20%"：Meropenem
　　
☞ 待敏感性試驗出爐後，若為 ESBL/AmpC (+)，可視 MIC 調整為 imipenem, meropenem, doripenem, ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa), ceftazidime-avibactam (Avycaz), or meropenem-vaborbactam (Vabomere)。
　　
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熊大讚曰：「Citrobacter sp 只是基因壞，人不壞。」
　
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補充：

其實我認為若將此事全部推給【抗生素濫用 > citrobacter 冒出來 > 污染 TPN > 造成小朋友死亡】是有可議之處的。

TPN 是怎麼被污染的，哪個環節出錯，一定是需要好好追究的（該醫院以被降級，但該釐清問題檢討環節的社會責任還是必須的），今天會不會只是 Citrobacter 剛好被不潔的手亂揮沾到，並在沒有標準消毒流程下配置 TPN 所以才導致憾事發生，那麼倘使今天污染 TPN 的是 Streptoccus aureus, Streptococcus viridans 這種在醫院不是那麼後線才會出現的菌，那是否真能反證這家醫院的感控做的一級棒嗎？我想這就不一定了。

濫用抗生素必然會提高抗藥性與超級細菌的產出，但正常使用抗生素的狀況下，依然有可能產生抗藥性與超級細菌，但我們能做的，就是做好抗生素管理計畫，不要過度浮濫、貿然動用後線抗生素、或是不必要的延長抗生素療程，才能將醫源端的抗藥性問題限制在一定的範圍。

不只醫院，社區、診所，都應該更審慎的面對抗生素的開立，別看到上呼吸道感染、單純泌尿道感染就把 quinolone 直接丟上去... 這樣代償的會是十年、二十年後的我們... 以及我們的孩子們。

至於畜牧用、漁業用、環境用抗生素導致的抗藥性，那就是另一個很大的故事了... 這就留給農委會去做功德了...

世上最可怕的不是眼前的病菌，而是那無藥的未來。

原始報導連結：https://goo.gl/nahrnK

US CDC | Antibiotic / Antimicrobial Resistance: https://goo.gl/1sGdgn


#citrobacter #enterobacteriaceae #contaminate #ICU

藥物交互作用：dolutegravir vs. metformin

今天夢到一筆有趣的處方：

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM
• Rx
  Triumeq (abacavir/lamivudine/dolutegravir) 1# PO HS
• Amaryl M (glimepiride/metformin) 2/500 mg/tab 1# PO BID

有沒有發現交互作用了呢？

如果沒發現，我們拜請 Micromedex Drug Interaction 來指引一下 [1]：

▋Dolutegravir vs. Metformin

• 嚴重度 (severity)：major
• 文獻 (documentation)：excellent
• 起始時間 (onset): not specified
• 交互作用影響 (interaction effect)：
  併用 dolutegravir 與 metformin 會導致 metformin 的濃度增加
• 臨床處置 (clinical management)：
  如兩者併用時，建議 metformin 起始日極量應為 1,000 mg/day，並謹慎監測血糖、腎功能，以及 metformin 相關副作用。

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DTG 屬於嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor; INSTI)(又稱 "嵌合酶抑制劑 (integrase inhibitor; II)")，能抑制愛滋病毒反轉錄完的 cDNA 嵌合至人類宿主基因體 (genome)，阻斷病毒複製。

Metformin 這就不用多介紹了，主要來介紹與它高度相關的兩個轉運蛋白 [2]：

• OCT2 (organic cation transporter 2; SLC22A1)
• 坐落於腸細胞基底膜，負責 metformin 的便利性擴散 (facilitated diffusion) 吸收
• 坐落於肝細胞，使 metformin 可進入肝細胞中發揮抑制糖質新生作用的藥理作用 
• 坐落於腎細胞的頂端膜，使血中的 metformin 可進入腎細胞，進而被移除至尿液
• MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 transporter; SLC47A1)
• 坐落於肝細胞，能排除肝細胞中的 metformin
• 坐落於腎細胞，能移除腎細胞中的 metformin 至尿液中

DTG 為 OCT2 與 MATE1 的抑制劑，而 metformin 剛好是這兩個轉運蛋白的受質。兩相交互作用的淨效應主要發生在腎臟，造成 metformin 的排除路徑受阻，最終導致 metformin 的血中濃度與 AUC 上升。

▋DTG 的劑量，與抑制 metformin 排除並導致其血中濃度增加的效果具有正相關 [3-4]：

• DTG 50 mg QD and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +66%
  - metformin AUC: +79%
• DTG 50 mg BID and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +111%
  - metformin AUC: +145%

▋DTG 與 metformin 的交互作用，臨床上的影響真的很大嗎？

• 著名的 Liverpool HIV drug interactions 認為，這個交互作用的等級是 "potential interaction"，而且證據等級是 "Low"... [3]

• 2017 年，有一篇 retrospective 的微型研究 (N = 15)，使用 DTG 50 mg qd 以及未調整劑量的 metformin 進行分析，他們發現在併用 DTG 前後，患者的 HbA1c 與血糖值都沒有顯著改變（是說人數那麼少...），也沒有發生特別的藥物不良反應（是說人數那麼少...）。因此他們主張，這樣的交互作用在臨床上的影響並不大，甚至不需要調整 metformin 的劑量，只要監測相關參數就好 [5]。
• 另一篇 retrospective 的微型研究 (N = 19) 中則指出，在併用後兩者後，有 13 位患者出現 Scr 升高的情形 (median increase of 0.3 mg/dL)。此外，在 13 位患者併用這兩個藥 3 個月與 6 個月的比較上，HbA1c 似乎有略微下降，而 CrCl 則沒有持續惡化 [6]。

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個人觀點：

• 這些研究都是微型研究，保守一點來看，其實樣本數都太小，看不出特別的差異。
• 目前對於腎功能較差 (CrCl 45 - 60 ml/min) 的族群之研究幾乎沒有。
• 我認為對於腎功能較差的患者，當 DTG 要與 metformin 併用時，如以 metformin 1,000 mg/day 作為建議起始日極量為基準，或許會是比較安全的作法（建議等級：我不是專家，大家參考看看就好）。

延伸困境：
我認為如果單純只有 DTG vs. metformin 的時候，還算是好調整、好監測、好介入的。但萬一有個病人是...

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM, pulmonary Tuberculosis
• 對 NNRTI 和 PI 類藥物無法耐受或具抗藥性
• Rx:
  Triumeq 1# PO HS
  DTG 50 mg/tab 1# PO QDAM
  Metformin 500 mg/tab 1# PO BID
  Rifampin / isoniazid / ethambutol / pyrazinamide

▋Drug Interaction: DTG vs. Rifampin
　Rifampin 會誘導 DTG 代謝，因此要加一顆 DTG 變成 50 mg q12h
▋Drug Interaction: DTG vs. Metformin

　DTG 劑量加倍（雖然會被 rifampin 抵消一部分），在此狀況下抑制 metformin 排除的效果是否會加倍猶屬未知。

▋Drug Interaction: Rifampin vs. Metformin
　Rifampin 會誘導肝臟 OCT1 表現，提高 metformin 濃度與降血糖效果

呃啊... 醫師你要不要考慮換 insulin?



References

1. Micromedex Drug Interactions. By Truven Health Analytics Inc. on the App Store - iTunes - Apple.
2. Gong L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov;22(11):820-7.
3. HIV Drug Interactions, University of Liverpool.
4. Zong J, et al. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19584. 
5. Gervasoni C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 May 1;75(1):e24-e26.
6. Masich A, et al. Int J STD AIDS. 2017 Jan 1:956462417695995.