2017年12月27日 星期三

從南韓梨花附醫早產兒群聚促死事件,淺談 Citrobacter sp 感染

近一個月前,南韓梨花女子大學附醫新生兒加護病房 (NICU),有四名早產兒在數小時之內相繼死亡。
  
後續鑑識報告發現四名嬰兒中,有三名小孩的血液培養報告顯示為 Citrobacter freundii 這隻格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB)。
  
進一步報告顯示,這些早產兒接受的全營養靜脈注射液 (TPN) 有被 C. freundii 所污染... 0rz
  
【強調】這四名早產兒的死亡是不是能全部歸因於 C. freundii 感染,仍需更多證據以釐清。


#rest_in_peace

 

━━━━━ 今天就來聊聊 Citrobacter sp ━━━━━


C. freundii 為腸細菌屬 (Enterobacteriaceae),可以在土壤、汙水、食品等環境中出現,同時,也存在於人體腸道內。
    
某種程度上來說,Citrobacter sp 是比較後線的院內菌株,他的抗藥性主要來自:
  
∎ 先天性惡論|自產的 beta-lactamase

∎ 後天交到壞朋友|從別種 GNB 的質體 (plasmid) 交換而來 Extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) 基因,導致 Citrobacter sp 對 cephalosporin, penicillin, aztreonam 等藥物產生抗藥性。

∎ 環境逼我走絕路|Citrobacter sp 可被 cephalosporin 類藥物誘導出自身染色體上的 AmpC 基因,產生 AmpC cephalosporinases,並對前三代 cephalosporin 產生抗藥性。
    
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Citrobacter sp 雖為腸道菌叢之一,但臨床上對於部分免疫力較弱、經過數輪抗生素轟炸過的病人而言,依然可能造成泌尿道感染 (UTI)、院內肺炎 (nosocomial pneumonia)、腹腔內感染 (intra-abdominal infection; IAI),以及新生兒腦膜炎或敗血症。
  
對於 Citrobacter sp 的治療,若敏感性試驗尚未出爐之前...
☞ 非嚴重感染且院內 MDR GNB 比例 <20%:可考慮以 piperacillin/tazobactam (Tazocin) 作為首選治療
  
☞ "嚴重感染" 或 "院內 MDR GNB > 20%":Meropenem
  
☞ 待敏感性試驗出爐後,若為 ESBL/AmpC (+),可視 MIC 調整為 imipenem, meropenem, doripenem, ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa), ceftazidime-avibactam (Avycaz), or meropenem-vaborbactam (Vabomere)。
  
━━━━━
  
熊大讚曰:「Citrobacter sp 只是基因壞,人不壞。」
 
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補充:

其實我認為若將此事全部推給【抗生素濫用 > citrobacter 冒出來 > 污染 TPN > 造成小朋友死亡】是有可議之處的。

TPN 是怎麼被污染的,哪個環節出錯,一定是需要好好追究的(該醫院以被降級,但該釐清問題檢討環節的社會責任還是必須的),今天會不會只是 Citrobacter 剛好被不潔的手亂揮沾到,並在沒有標準消毒流程下配置 TPN 所以才導致憾事發生,那麼倘使今天污染 TPN 的是 Streptoccus aureus, Streptococcus viridans 這種在醫院不是那麼後線才會出現的菌,那是否真能反證這家醫院的感控做的一級棒嗎?我想這就不一定了。

濫用抗生素必然會提高抗藥性與超級細菌的產出,但正常使用抗生素的狀況下,依然有可能產生抗藥性與超級細菌,但我們能做的,就是做好抗生素管理計畫,不要過度浮濫、貿然動用後線抗生素、或是不必要的延長抗生素療程,才能將醫源端的抗藥性問題限制在一定的範圍。
不只醫院,社區、診所,都應該更審慎的面對抗生素的開立,別看到上呼吸道感染、單純泌尿道感染就把 quinolone 直接丟上去... 這樣代償的會是十年、二十年後的我們... 以及我們的孩子們。
至於畜牧用、漁業用、環境用抗生素導致的抗藥性,那就是另一個很大的故事了... 這就留給農委會去做功德了...

世上最可怕的不是眼前的病菌,而是那無藥的未來。


原始報導連結:https://goo.gl/nahrnK

US CDC | Antibiotic / Antimicrobial Resistance: https://goo.gl/1sGdgn


#citrobacter #enterobacteriaceae #contaminate #ICU

2017年6月26日 星期一

藥物交互作用:dolutegravir vs. metformin

今天夢到一筆有趣的處方:
  • 診斷:HIV/AIDS, type 2 DM
  • Rx
    Triumeq (abacavir/lamivudine/dolutegravir) 1# PO HS
  • Amaryl M (glimepiride/metformin) 2/500 mg/tab 1# PO BID
有沒有發現交互作用了呢?

如果沒發現,我們拜請 Micromedex Drug Interaction 來指引一下 [1]:
▋Dolutegravir vs. Metformin
  • 嚴重度 (severity):major
  • 文獻 (documentation):excellent
  • 起始時間 (onset): not specified
  • 交互作用影響 (interaction effect):
    併用 dolutegravir 與 metformin 會導致 metformin 的濃度增加
  • 臨床處置 (clinical management):
    如兩者併用時,建議 metformin 起始日極量應為 1,000 mg/day,並謹慎監測血糖、腎功能,以及 metformin 相關副作用。
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DTG 屬於嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor; INSTI)(又稱 "嵌合酶抑制劑 (integrase inhibitor; II)"),能抑制愛滋病毒反轉錄完的 cDNA 嵌合至人類宿主基因體 (genome),阻斷病毒複製。

Metformin 這就不用多介紹了,主要來介紹與它高度相關的兩個轉運蛋白 [2]:
  • OCT2 (organic cation transporter 2; SLC22A1)
    • 坐落於腸細胞基底膜,負責 metformin 的便利性擴散 (facilitated diffusion) 吸收
    • 坐落於肝細胞,使 metformin 可進入肝細胞中發揮抑制糖質新生作用的藥理作用 
    • 坐落於腎細胞的頂端膜,使血中的 metformin 可進入腎細胞,進而被移除至尿液
  • MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 transporter; SLC47A1)
    • 坐落於肝細胞,能排除肝細胞中的 metformin
    • 坐落於腎細胞,能移除腎細胞中的 metformin 至尿液中

DTG 為 OCT2 與 MATE1 的抑制劑,而 metformin 剛好是這兩個轉運蛋白的受質。兩相交互作用的淨效應主要發生在腎臟,造成 metformin 的排除路徑受阻,最終導致 metformin 的血中濃度與 AUC 上升。

▋DTG 的劑量,與抑制 metformin 排除並導致其血中濃度增加的效果具有正相關 [3-4]:
  • DTG 50 mg QD and metformin 500 mg BID
    - metformin Cmax: +66%
    - metformin AUC: +79%
  • DTG 50 mg BID and metformin 500 mg BID
    - metformin Cmax: +111%
    - metformin AUC: +145%

▋DTG 與 metformin 的交互作用,臨床上的影響真的很大嗎?
  • 著名的 Liverpool HIV drug interactions 認為,這個交互作用的等級是 "potential interaction",而且證據等級是 "Low"... [3]


  • 2017 年,有一篇 retrospective 的微型研究 (N = 15),使用 DTG 50 mg qd 以及未調整劑量的 metformin 進行分析,他們發現在併用 DTG 前後,患者的 HbA1c 與血糖值都沒有顯著改變是說人數那麼少...,也沒有發生特別的藥物不良反應是說人數那麼少...。因此他們主張,這樣的交互作用在臨床上的影響並不大,甚至不需要調整 metformin 的劑量,只要監測相關參數就好 [5]。
  • 另一篇 retrospective 的微型研究 (N = 19) 中則指出,在併用後兩者後,有 13 位患者出現 Scr 升高的情形 (median increase of 0.3 mg/dL)。此外,在 13 位患者併用這兩個藥 3 個月與 6 個月的比較上,HbA1c 似乎有略微下降,而 CrCl 則沒有持續惡化 [6]。


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個人觀點:
  • 這些研究都是微型研究,保守一點來看,其實樣本數都太小,看不出特別的差異。
  • 目前對於腎功能較差 (CrCl 45 - 60 ml/min) 的族群之研究幾乎沒有。
  • 我認為對於腎功能較差的患者,當 DTG 要與 metformin 併用時,如以 metformin 1,000 mg/day 作為建議起始日極量為基準,或許會是比較安全的作法(建議等級:我不是專家,大家參考看看就好)


延伸困境:
我認為如果單純只有 DTG vs. metformin 的時候,還算是好調整、好監測、好介入的。但萬一有個病人是...
  • 診斷:HIV/AIDS, type 2 DM, pulmonary Tuberculosis
  • 對 NNRTI 和 PI 類藥物無法耐受或具抗藥性
  • Rx:
    Triumeq 1# PO HS
    DTG 50 mg/tab 1# PO QDAM
    Metformin 500 mg/tab 1# PO BID
    Rifampin / isoniazid / ethambutol / pyrazinamide
▋Drug Interaction: DTG vs. Rifampin
 Rifampin 會誘導 DTG 代謝,因此要加一顆 DTG 變成 50 mg q12h
▋Drug Interaction: DTG vs. Metformin
 DTG 劑量加倍(雖然會被 rifampin 抵消一部分),在此狀況下抑制 metformin 排除的效果是否會加倍猶屬未知。
▋Drug Interaction: Rifampin vs. Metformin
 Rifampin 會誘導肝臟 OCT1 表現,提高 metformin 濃度與降血糖效果

呃啊... 醫師你要不要考慮換 insulin?



References
  1. Micromedex Drug Interactions. By Truven Health Analytics Inc. on the App Store - iTunes - Apple.
  2. Gong L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov;22(11):820-7.
  3. HIV Drug Interactions, University of Liverpool.
  4. Zong J, et al. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19584. 
  5. Gervasoni C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 May 1;75(1):e24-e26.
  6. Masich A, et al. Int J STD AIDS. 2017 Jan 1:956462417695995.

2017年6月20日 星期二

血液透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機

間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症,建議抽血時間會是在透析前?還是透析後呢?

如果想透析後抽,應該透析後多久再抽呢?


蛤?洗完腎多久抽?有差嗎?嗯... 其實有的。


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首先,先讓我們來看看透析對 vancomycin 的影響:

  • 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質,也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
  • 根據研究顯示,每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後,vancomycin 的血中濃度約略會下降 30  - 38% [1]。

接下來我們來看看 vancomycin 在末期腎病 (end stage renal disease; ESRD) 並接受 iH/D 的患者,其血中濃度的變化 [2]:
  • 在透析前,vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的,而且分布穩定,斜率非常的和緩。
  • 在 4 小時的透析期間,血中 vancomycin 濃度快速被透析膜洗出,而呈現急遽下降的曲線,並於透析結束後,達到 vancomycin 血中濃度的最低點
  • 透析結束後的 4 - 6 小時中,vancomycin 的血中濃度會因反彈現象 (rebound effect) 而出現重分布期 (redistribution phase),主要因素有二:
  1. 血中的 vancomycin 自蛋白結合態的形式中,部分釋出為自由態 (free form) 而達到新的平衡。
    * vancomycin protein binding: 18% (ESRD) to 55% (normal renal function).
  2. 部分已穿透至組織腔的 vancomycin,重新回填回血管腔中 (Vd, 0.2 - 1.25 L/kg)。
  • 待重分布期結束後,vancomycin 的血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。
因此,我們可以發現相較於透析後,在透析前的時間點抽測 vancomycin serum level,受到的干擾因素會比較少,因此目前大部分的文獻也是建議抽測 pre-H/D vancomycin level 為調整劑量的依據 (prefer method)[3]。此外選在透析前抽測 vancomycin 血中濃度,或許能幫檢驗科爭取時間,並有機會及時地在透析完之後,立刻調整劑量。

若要等透析後才抽,的確是也有少部分文獻支持這樣做啦,只是要等透析結束後 4 - 6 hr,亦即待重分布期結束之後,才會測得比較穩定的濃度;如果透析結束後馬上抽,反而容易因為誤判濃度而添加不必要的高劑量 vancomycin (under-estimate)。
另一方面,vancomycin 通常會在透析後跟著給,如果好巧不巧這位仁兄剛好是濃度比較低的,而你又想等到透析後 4 -6 小時才測濃度,某種程度上可能會讓他處於 8 - 10 hr 的 vancomycin sub-therapeutics level 狀態(透析 4 hr + 重分布 4 - 6 hr = 8 - 10 hr),或許也為治療增添了一些不確定性。

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對於 ESRD-iH/D 患者接受 vancomycin 治療,vancomycin 之建議濃度為 [3]:
  1. 對於輕、中度或非複雜性感染:
    • pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
    • post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL
  2. 對於重度或複雜性感染:
    • pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
    • post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL


References:

2017年6月14日 星期三

Perampanel 起始劑量該怎麼給

最近夢到某巴拿馬團隊遇到了一位同時上了四種癲癇藥 (antiepileptic drug; AED) 都壓不下來的皮卡丘,在沒有其他有效的選擇下,他們幫他申請了一個不同機轉的 AED ⎯ perampanel (癲控達,Fycompa FC tab)。

Perampanel
  • 上市年份:2012
    (因為 ILAE 和 AACE guideline 都還沒更新所以都還沒有它的角色)
  • 適應症:
    • 年齡限制:12 歲以上之成人或青少年
    • 局部癲癇發作合併或未合併續發型全身發作之輔助治療 (focal onset seizure; adjunct)
    • 原發型全身性強直陣攣癲癇發作併有原發性全身發作之輔助治療 (primary generalized tonic-clonic seizure; adjunct)
  • 藥理機轉:perampanel 為一選擇性、非競爭性之 ionotropic α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate receptor 抑制劑,可降低興奮性突觸反應,達到抗癲癇活性。
  • 藥物動力學:
    • 吸收:快速且充分吸收,食物只會延長 Tmax,不大會影響 AUC
    • 分布:~95%,主要黏在 albumin 和 α1-acid glycoprotein 上。
    • 代謝:
      • 主要由肝臟酵素代謝:CYP3A4 (major), 1A2 (minor), 2B6 (minor)
      • Half-life elimination: ~105 hr
    • 排泄:糞便 (48%);尿液 (22%)
  • 劑量調整:
    • Renal impairment:
      • CLCr > 50 mL/min: 甭調
      • CLCr 30 - 49 mL/min: 小心調整劑量
      • CLCr < 30 ml/min or dialysis: 沒有 study data,不建議使用
    • Hepatic impairment:
      • Child-Pugh A: 起始劑量 2 mg,每 2 週可上調 2 mg,極量 6 mg hs
      • Child-Pugh B: 起始劑量 2 mg,每 2 週可上調 2 mg,極量 4 mg hs
      • Child-Pugh C: 沒有 study data,不建議使用


夢裡面這位皮卡丘同時使用了 carbamazepine, levetiracetam, lamotrigine 和 lorazepam inj 這四種 AED。

▋ 請問 perampanel 的建議劑量要怎麼抓呢?
Perampanel 與 lamotrigine 很像,都是需要看當下併用的 AED 是否有影響到自己的代謝路徑,來決定自己的起始劑量及 titration interval ,完全就是個看別人臉色的孩子!
可喜的是,與 lamotrigine 相較,phase II 的葡萄糖醛酸化 (glucuronidation, UGT) 共軛代謝對於 perampanel 的生物轉換路徑上影響不大。

因此我們只要記得:當 perampanel 併用 carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin (and fosphenytoin) 這 3 - 4 個主要的 enzyme-inducing AED 時,起始劑量需要從 2 mg 提高到 4 mg hs 即可。

因此夢裡面這位正在使用 carbamazepine 的皮卡丘,因為有 enzyme-inducing AED 併用的狀況下,perampanel 應該從 4 mg hs 開始投予,並觀察神經學症狀予以每週調升 2 mg,直到到達極量 12 mg/day 或無法耐受。

Micromedex Drug Interaction: perampanel vs. carbamazepine
  • Severity: major
  • Documentation: fair
  • Onset: unspecified
  • Management: 
    • The initial perampanel dose should be increased to 4 mg hs.
    • Monitor for clinical response & tolerability when enzyme-inducing AEDs are initiated or discontinued.


不要問我為什麼 perampanel 的錠劑顏色要弄的這麼花... 

因為 Eisai 公司的確是推出了 2 - 12 mg,共 6 種不同劑量、不同顏色的錠劑...

2017年5月14日 星期日

已經不novel的NOAC要改叫NOAC還是DOAC呢?

上週學長跟我分享了一個有趣的豆知識:
▋Novel oral anti-coagulants (NOACs) 都已經出來快七年了,已經不 novel 了,不過我上次聽到有醫師用 DOAC 來稱呼這一類的藥物,我想這是個好哏,你不妨分享一下XD 
是的,都長草一個多月了,也是時候分享一下了,感謝學長賜哏 m(_ _)m

NOACs 是從 2010 年,dabigatran (Pradaxa) 這個 direct thrombin (IIa) inhibitor 被 FDA 核准上市後,學界為了要把傳統的、非直接影響凝血因子的 warfarin 與這些新型態藥物做區隔,所討論出的新名詞。

其後, rivaroxaban, apixaban, endoxaban 等 Xa inhibitor 也被 FDA 核准上市。

6 - 7 年過去,novel 的東西也不 novel 了...

2015 年,International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 做了一系列問卷報告 [1]:
  • 哪一個單一名稱「最適合」繼續用來代表這一類藥物:
    • DOAC (direct oral anticoagulant): 29.9%
    • NOAC (non-vitamin K antagonists [VKAs] oral anticoagulant): 28.6%
    • TSOAC (target-specific oral anticoagulant): 23.4%
  • 哪些名稱是「可以接受」繼續用來代表這一類的藥物:
    • DOAC, 58.4%
    • TSOAC, 49.4%
    • NOAC, 39.0%.
  • 其他候選名稱包括:NOAC (novel oral anticoagulant), ODI (oral direct inhibitor) 與 SODA (specific oral direct anticoagulant)。
而 2016 年,CHEST guideline for antithrombotic therapy for VTE disease 則全面改用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 稱呼這一類藥物 [2]。

不過目前學界對於這一類藥物的正式命名仍然有爭議,譬如有些人主張繼續使用 NOAC (non-VKAs oral anticoagulant) 可能會被誤會成 "NO" AntiCoagulants,而出現致命性的醫療事故,因此關於命名的奧義,目前還有得戰了...


References
  1. Barnes GD, Ageno W, et al. Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1154-6.
  2. Kearon C, Akl EA, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-52.
#謝謝王盃贊哏

2017年3月8日 星期三

抗癲癇藥物於接受連續性腎替代性治療之成人劑量調整建議 (Antiepileptic drugs dosing for adult patients receiving continuous renal replacement therapy)

晚輩今天不是來洗腎的,洗腎的學問實在太大了,從間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iHD),連續性腎替代治療 (continuous renal replacement therapy; CRRT),到後來出現的混和行透析模式 (hybird renal replacement therapy),如持續性低效率血液透析 (sustained low efficiency dialysis, SLEDD) 和持續性低效率每日血液透析過濾術 (sustained low efficiency daily diafiltration, SLEDD-f),看的我電解質都要失衡了...

今天要談的是抗癲癇藥物 (antiepileptic drug; AED) 在接受 CRRT 之成人的劑量調整。

相信我,我查過 MicroMedex 了,都沒有提到相關的建議 0rz 

-------- 使用前請詳閱使用說明書 --------

那些必須裝 CRRT 的大多是血液動力學不穩定的 critically ill patient,絕對不是裝來怡情養性的,可以想見這些患者身上往往會有很多共伴因子干擾(如:合併肝功能也不好、白蛋白過低(影響 free form)、同時併用具有代謝相交互作用的藥品、或是同時使用會競爭蛋白結合位的藥品交互作用等),而隨著 CRRT 的參數和流速功率等設定差異,都可能影響藥品濃度。因此,這些資訊都是僅作為基底參考,證據等級不高,建議還是要臨床狀況和藥物治療監測 (therapeutics drug monitoring, TDM) 的資訊為主,謹慎評估藥品療效和不良反應等參數,並逐步個人化的調整劑量。

-------- 閱讀完上述內容再往下看 --------


<腎臟替代療法的洗滌機轉>
RRT 滌除血液中的溶質 (solute) 的主要機轉,包括擴散作用 (diffusion)對流作用 (convection),以及比較不是那麼常見的吸付作用 (adsorption)。

Diffusion 主要應用在 iHD, CVVHD 上,乃利用透析液 (dialysate) 擴散而移除分子量 (molecular weight; MW) < 300 Da 的小分子溶質 (urea, creatinine)。

Convection 是 filtration 的主要原理,應用於 continuous venovenous hemofiltration (CVVH),乃是利用膜兩端的壓力差及置換液 (replacement fluid) 以移除中型分子溶質 (MW: 300 - 5,000 Da) 與大分子溶質 (MW 5,000 - 50,000)。

換句話說,CVVH 對於 MW < 50,000 的藥物,可以說是能撈就撈,能濾就濾!

至於 continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) 則是集合兩家之長,同時兼具 diffusion 與 convection,為現役洗滌能力最強的腎臟替代療法。



<哪些藥物比較容易被 CRRT 撈的不要不要的呢?>

  1. 分佈體積小的藥物 (Vd < 1 L/kg) 藥物都在血管腔裡,我不濾你濾誰?
  2. 蛋白結合率低的藥物 (percent protein bound; PPB) free form 比例高,自然就像陳金鋒的全壘打一樣~ 留不住了~
  3. 分子量低於 50,000 Da 幾乎所有的 AED 之分子量都低於 400 Da...


<有沒有大觀念可以參考啊?>
由於所有的 AED 分子量都低於 400 Da,大家平起平坐;因此,或許我們可以使用蛋白結合率 (unbound fraction) 和該藥物是走肝臟代謝還是腎臟廓清來簡單劃分一下 [1-2]:
  • Group A: possible removal by CRRT 低蛋白結合率,主要由肝臟代謝,此類藥物可能會被 CRRT 排除。
  • Group B: significant removal by CRRT 低蛋白結合率,主要由腎臟廓清,CRRT 對 B 組藥物可說是能撈就撈!
  • Group C: minimal removal by CRRT 高蛋白結合率,主要由肝臟代謝,CRRT 對此類藥物影響較小...
    → 高蛋白結合率的藥物一旦產生飽和後(如 overdose),其非線性藥物動力學 (non-linear pharmacokinetics) 所造成的影響將會呈現倍數放大。
    → 此外,在部分 critically ill patient 更發現,phenytoin 與 valproic acid 的 fraction unbound 都大幅增加 (phenytoin: 10% → 40%; valproic acid: 10-20% → 86%) [3-4],致使 phenytoin 與 valproic acid 在此生理狀況下,更往 Group A 靠近,意即更可能被 CRRT 所移除。



<有沒有劑量調整的表格可以參考啊?我保證會謹慎追蹤和調整劑量~>


親愛的朋友,不是每家醫院都有豪華全套實驗室可以追蹤每一個抗癲癇藥的 TDM,但是有標要 TDM 的,一定要堅定的繼續追下去調整劑量,畢竟臨床上沒有兩個病人是完全一樣的,這個表格只是文獻上給我的基礎參考,而個人化醫療才能為病人制定出最適合的治療計畫 [2]。


  • 此處 lamotrigine 劑量建議,是假定於患者並未同時使用 enzyme-inducing drugs (ex, carbamazepine) 或 valproate 時的建議劑量。
  • Phenytoin 如用於肥胖症患者 (BMI > 30 kg/m2),應使用理想體重 (ideal body weight) 做劑量參照指標。
  • 此處 tiagabine 為患者正同時服用 enzyme-inducing AEDs 時 (carbamazepine, phenytoin, etc) 時之建議劑量;若患者沒有併用 enzyme-inducing AEDs,則應考慮調降 tiagabine 之劑量。
  • Valproic acid 可能隨著患者是否為重症狀態,或是 valproic acid 藥物過量,導致 unbound fraction 大幅增加,因此在這些情況下,建議測量 free form 會較為準確。



<誌謝>
  • 感謝 Neuro ICU 男神昊昊醫師賜梗 m(_  _)m



<參考文獻>

  1. Mahmoud SH. Antiepileptic Drug Removal by Continuous Renal Replacement Therapy: A Review of the Literature. Clin Drug Investig. 2017 Jan;37(1):7-23. doi: 10.1007/s40261-016-0457-0.
  2. Smetana KS, Cook AM, et al. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016 Dec;36:116-124. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.023.
  3. Oltrogge KM, Peppard WJ, et al. Phenytoin removal by continuous venovenous hemofiltration. Ann Pharmacother. 2013 Sep;47(9):1218-22. doi: 10.1177/1060028013503131.
  4. de Maat MM, van Leeuwen HJ, Edelbroek PM. High unbound fraction of valproic acid in a hypoalbuminemic critically ill patient on renal replacement therapy. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e18. doi: 10.1345/aph.1P308.

2017年2月24日 星期五

VX 神經毒素-絕地任務引領特務暗殺時尚 20 年

最近最夯的毒

大概就是疑似被北韓特務拿來暗殺金正男的神經毒素 - VX!



〔VX 是什麼?〕

VX 的縮寫是「venomous agent X」,於美軍化學部隊的代號為「EA-2192」;IUPAC: O-ethyl S-[2-(diisopropylamino) ethyl] methylphosphonothioate。

VX 純品為無色無味、低揮發性、高黏滯度的油狀液體,外觀近似機油。工業品的 VX 則為淡黃、棕黃色的油狀液體,有硫醇 (thiol) 氣味(能用心去聞也是蠻狂的)。由於高穩定性、低揮發性的物化性質,使 VX 即便在爆炸性分散後依然能有高度且持久的毒性(難怪絕地任務的漢默將軍會去偷這種化學武器飛彈!)[1-2]。

VX 是於 1954 年被英國帝國化學公司 (Imperial Chemical Industries; ICI) 研發出來的一系列有機磷殺蟲劑 (organophosphate, OP chemical compound) 之一,當時 ICI 將其中一項產物的商品化販售 (Amiton)。但由於這項毒物實在是太凶殘了,因此很快被撤回下市,英國史塔克國防工業當然不會錯過這個有戰略潛能的武器,於是立刻收編分析,並一度被其他國家實驗其作為生化武器的威能,實驗結果就是把四千多隻綿羊殺的不要不要的 [3]。
    
       
〔VX 很厲害嗎?〕

VX 是一種有機磷神經毒素 (nerve agent),為第三級生物戰劑 (may cause irreversible effects which can be life-threatening),MicroMedex REPROTEX / HAZARDTEXT 甚至形容 VX 是:

" ... They are probably the most poisonous of the known chemical warfare agents & confer high lethality in exposed populations, both military and civilians. "

可能是現存已知最強生物戰劑啊啊啊啊~~~

VX 以液體狀接觸或是氣化後吸入,均能在幾分鐘內快速抑制 acetylcholinesterase (AChE),導致乙醯膽鹼 (ACh) 無法被其水解而大量堆積。若為經皮接觸(或經臉接觸)者,初期症狀是接觸部位肌肉抽搐或大量排汗,接著噁心及嘔吐,DMSO 可大幅增加皮膚對 VX 的吸收率(所以那條抹在金正男臉上的手帕塗的是複方嗎?);吸入接觸者,則會出現流鼻水、劇烈支氣管收縮和胸悶;縮瞳 (miosis) 可以說是最明顯的早期症狀(所以當下狂點散瞳劑 atropine 可能就... 就死的比較有尊嚴一點),而後期則會導致中樞抑制、癲癇、心律不整、全身抽搐最終呼吸衰竭而死 [4]。
  • MUSCARINIC (PARASYMPATHETIC) EFFECTS
    may include bradycardia, bronchospasm, bronchorrhea, salivation, lacrimation, diaphoresis, vomiting, diarrhea, and miosis. 
  • NICOTINIC (SYMPATHETIC AND MOTOR) EFFECTS
    may include tachycardia, hypertension, fasciculations, muscle cramps, weakness, and respiratory paralysis.
  • CENTRAL EFFECTS
    may include CNS depression, agitation, confusion, psychosis, delirium, coma, and seizures. CNS effects may be slowly reversible or irreversible.
<最低致死濃度>
  • Inhalation: 10 mg*min/m^3 to a 70 kg human adult at 15 L/min. 
  • Skin exposure: 6 mg (Sidell & Borak, 1992), or 86 mcg/kg (RTECS, 2000). 
  • An accidental release of VX in Skull Valley, Utah in 1968 killed approximately 4500 sheep. Some of the sheep killed were more than 40 miles away from the accident site (Columbia , 2001; HSDB , 2001). 綿羊 QQ
這一類的軍事神經毒素只要短暫接觸即可能在 1 - 10 分鐘之內死亡,若暴露濃度較低則可能延遲到 1 - 2 小時才死亡。
  • VX 氣化後的毒性,是著名的沙林毒氣 (Sarin) 的 100 倍!
  • VX 皮膚接觸的毒性,是著名的水果香化學武器-塔崩 (Tabun) 的 300 倍!

因此,VX 的毒發速度快過一日喪命散,毒性劇烈高過含笑半步癲!



〔VX 中毒處理〕

首先:要儘速移除患者身上可能的暴露(衣物?毒性凍膠或毒液?搬離毒氣室?),並盡可能維持呼吸道暢通及建立氣管內管(不需要再給 succinylcholine 之類的藥物了,中毒者已經夠鬆了)。直接口對口人工呼吸可能會跟著死,並不建議。若為口服食入,到院前可先給予活性炭吸附看,催吐可能會加重症狀,是絕對禁忌 [4-6]。

VX 是速效且毒性劇烈的有機磷神經毒素,暴露量幾乎就決定了一個人的生死,但依然可以靠對有機磷中毒卍解的 Antidote 套餐:Atropine + Pralidoxime (2-pyridine aldoxime methyl chloride; 2-PAM) 試著反轉毒性 [4-6]。
  • Atropine: antagonize muscarinic effects
  • 2-PAM: reverse neuromuscular blockade
若是在戰場上中毒,可是沒有時間叫救護車的,所以也有軍用的 Antidote kit:
  • ATNAA (Antidote Treatment Nerve Agent Autoinjector; 現行美軍裝備 ) 與 MARK-I autoinjector kit (2008 年停產)
    -> 每一套 kit 含有兩套自動注射針,分別為 atropine 2.1 mg/0.7 ml 與 2-PAM 600 mg/2 ml,直接肌肉注射即可。
這種解毒劑似乎不用像凱吉哥一樣,要這麼帥氣的拿解毒針捅心臟... 我們還是捅一般肌肉就好了...

此外,如有癲癇症狀,建議以 diazepam 等 BZDs 反轉,若反應不佳,可考慮加入 phenobarbital 與 propofol 協同治療。
      
   
〔小結〕

原以為電影裡的東西看看就好,沒想到 1996 年的電影內容,引領了 20 年後的特務暗殺...



〔References〕
  1. Chambers, Michael. "Substance Name: VX". ChemIDplus. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health.
  2. Material Safety Data Sheet "Lethal Nerve Agent (VX)". 
  3. Greg Goebel. A History Of Chemical Warfare.
  4. VX. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate chemical incidents (HAZARDTEXT).
  5. Military nerve agents. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate chemical incidents (HAZARDTEXT).
  6. Military nerve agents. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate and treat acute exposures (MEDITEXT)


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最後推薦大家絕地任務 (The Rock, 1996) 這部電影,IMBd 7.4 !
可以說是經典中的經典啊!
連電影配樂都是經典中的經典!

連過了 20 年的今日,鄉民都還是深深的懷念著這部神作呢!





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補充:
ATNAA: DOSE: ADULT: One ATNAA into the lateral thigh muscle or buttocks. Wait 10 - 15 min for effect (Prod Info ATNAA ANTIDOTE TREATMENT – NERVE AGENT, AUTO-INJECTOR intramuscular injection solution, 2002).
-> 建議 IM 戳大腿肌或臀大肌
-> 凱吉哥:導演,叫我拿解毒針戳咖噌能看嗎?戳心臟比較帥啦!


補充:
Therapeutic plasma concentrations of pralidoxime exceeding 4 mcg/mL were achieved within 4 - 8 min after injection (Sidell & Groff, 1974).
-> 2-PAM 的作用時間其實蠻快的~

2017年2月22日 星期三

Tienam (imipenem/cilastatin) 腎功能劑量調整


前幾天去演講的時候,主任忽然問我:「你的部落格是不是長草很久了?」

唉呀.... 我想說這些草長著長著應該就會進化了 0rz

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這週查資料的時候發現,Tienam (imipenem/cilastatin) 在 UpToDate 的腎功能調整建議似乎做了一些調整(我是這週才發現的,應該是我 lag 了) 原本的腎功能劑量調整建議,是依照數個不同的原訂目標劑量 (1 gm/day, 1.5 gm/day, 2 gm/day, 3 gm/day or 4 gm/day) 作為參照指標,並依照腎功能 (CLCr in C-G equation) (橫軸)與病人體重(縱軸)作為劑量調整的建議。
這次 UpToDate 取消了以 daily dose 1 gm 和 1.5 gm 之原訂目標劑量之調整建議,並拿掉體重的變向,改為比較精簡的方式呈現(如圖中的 US labeling)
不過... 我原本就比較常依照熱病 Sanford Guide 和 Canadian labeling 的建議作調整啦~ 畢竟菌種及其感受度似乎是比較重要的考量。 另外在 CVVH 的部份,原本熱病建議是 500 - 1000 mg BID,但 UpToDate 建議除了以往的 500 mg q8h 之外,對於部分難打的抗藥性菌種 (Pseudomonas with MIC > 4 ug/ml) 或是其他深層感染,可以提高到 500 mg q6h 的高劑量治療 畢竟近年來越來越多文獻指出,CVVH 洗藥的功力確實是不容小覷(CVVH: 能撈就撈!能濾就濾!)... 因此在部分嚴重感染症或高階抗藥性菌種感染的狀況下,使用 high dose tienam 似乎也是可以接受的。此外,我認為這種 time-dependent 的 beta-lactam antibiotic 還是把給藥頻次縮短一點,似乎會比較符合藥品自身的 PK/PD 概念。 ---- 無論如何,在腎功能不全的病患使用這個藥物,一定要份外注意患者有沒有發生神經學副作用喔!不然放電成癲癇皮卡丘可是一點都不有趣了! #這篇其實就是一個很腿毛的小發現 #絕對不是要拿來衝發文量的