三合一治療於新生糖尿病之治療成效 － EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西，在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候，有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝，但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract，並沒有 full-length article 可供參照，因此很難回答進一步的問題。

現在好了，就在我完全忘記這件事快一年的現在，Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]。
　　
是的，這篇僅只是個讀書隨筆，我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用，學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處，因此在這裡就簡略整理出來，給各位朋友作個參考。　　

研究設計 (Study Design)

• 這是一個 open-label, single-centre RCT。
• 收納受試者：從未使用過藥物治療 (drug naïve)，近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
• 研究分組：
• Triple Therapy (TT)
• 起始治療：metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
• 一個月後：metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
• 三個月後若 HbA1c > 6.5%：pioglitazone add to 45 mg/day
• Conventional Thearpy (CT)
• 依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。
• 試驗終點：當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量，仍在連續兩次門診（每三個月追蹤一次）被驗出 HbA1c > 6.5% 時，將被定義為治療失敗 (treatment failure)。

      

研究結果 (Major Finding)

• 此為三年期研究，共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126)，平均追蹤 18 個月。
• 兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異：
• Body weight: 101 kg
• BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
• HbA1c: 8.6 mg/dL
• Diabetes duration: 5.1 months
• Primary endpoint － 兩組 HbA1c 差異：TT 組狂勝！ ☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% ☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)

• 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 6.0% 比率：TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)

• 體重變化，TT 組體重顯著下降：
• 6 個月：TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
• 24 個月：TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)

• 低血糖發生率，TT 組顯著較低：TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)

• 其他副作用
• 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
• TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用，但多屬輕微，且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應，並未有因此退出研究的個案。

小結 (Brief Note)

1. 這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究，如果是 double-blind 的設計，相信會讓它的結果更有參考價值。
2. 很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率，如果有，或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
3. Triple therapy 的好處並不讓人意外，但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值，這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)。
4. 對初期診斷 T2DM 患者，ADA 建議應積極控制血糖值，然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項，也在安全性資料方面獲得了印證。
5. Triple therapy 組合中，metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了，歷經兩年治療後，患者的體重反而減輕了，是相當好的 bonus effect。
6. Dr. DeFronzo 大大說，在 Empa-Reg study 出爐後，他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去，升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」，或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor  作取代 ($$$$)[2]。
7. 但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示，三合一或四合一的治療效益目前還不明確（而且花費是個很重要的考量），所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

我相信這個議題還是很有得戰，讓我們繼續看下去 (拉板凳)。

References

1. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. 
2. Medscape Diabetes & Endocrinology, COMMENTARY. Debate: Do We Need Triple and Quadruple Therapies in Diabetes?

新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

台南 安潔莉娜裘莉

原始連結：Facebook

關於三合一療法，你聽過哪幾種呢？

• PPI / Clarithromycin / Amoxicillin (PCA) vs. H. pylori-related PUD
• Highly active antiretroviral therapy (HAART) vs. AIDS: 2 NRTIs + 1 PI or NNRTI or Integrase inhibitor (II)

　　新陳代謝科的世界級大頭 – R.A. DeFronzo (San Antonio, Tx)，在 2013 年 6 月的 ADA 年會中便提及這種 triple-therapy 的療法[1]，而在 2013.09.27，Tx 團隊於 EASD 會期中，再度向世人展現他們傲人的中期成果[2]：
　　
　　這次研究是個 open-label study，研究所收納的 144 位受試者皆為從未接受過藥物治療 (Drug-naïve) 之新生糖尿病病患，病患基本資料為：Age: 45 ± 1 y/o; BMI: 36 ± 0.5 kg/m2; HbA1c: 8.6 ± 0.1%; diabetes duration: 5.6 ± 0.5 mo；收案之後便隨機分配到 “Triple-therapy (TT)” 或 “Conventional Therapy (CT)”。
　　
　　TT 為一開始便投予 metfomin (1000 → 2000 mg/d) + pioglitazone (15 → 45 mg/d) + exenatide (5 → 10 μg BID) 的三合一療法，治療目標是 HbA1c < 6.5%。

　　CT 則是依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。

Primary endpoint: 兩組 HbA1c 差異：

☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.1% vs. CT: 8.6 → 6.3%
☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.9% vs. CT: 6.6% (p < 0.01)

Secondary endpoint

☆ 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 16% vs. CT: 35% (p < 0.0001)
☆ HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%
☆ 體重變化：TT: - 1.2 kg vs. CT: + 3.6 kg (p = 0.02)
☆ 低血糖發生率：TT: 15% vs. CT: 46%

Others

☆ 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
☆ 腸胃道副作用：TT: 33% vs. CT: 21%


　　TT 所採用的三種藥物，是三種獨立機轉並且能矯正 T2DM 兩大核心問題（insulin resistance & insulin-secreting β-cells dysfunction），此外，雖然 pioglitazone 可能會造成體重增加，但似乎都被 GLP-1 analogue 與 metformin 給平衡回來，因此接受 TT 治療的患者體重不但沒有增加，反而變輕了。而相較於其他 pioglitazone study，此次 study 中接受 TT 治療患者之水腫副作用發生率較低，可能是因為受到 GLP-1 analogue 「微。利尿」的效果所保護著。


　　TT 是個大家想了很久的概念，但是在 ADA 與 Amylin Pharm 的支持下，RA DeFronzo 得以將這個假設推行成臨床研究讓大家知道。雖然，在各國的保險制度下，選用 TT 治療必然會提高藥費，但是在長期穩定血糖以減少 micro-/macro-vascular complication 方面，相較於傳統 CT 治療方式而言，TT 顯然是優秀的無懈可擊，而由於這三種藥物獨特的藥物機轉，也使得病患接受 TT 治療時能不必太過擔心低血糖風險（相較於傳統 CT 療法能減低近 13.6 倍的低血糖風險），更顯安全。


　　在服藥順從性方面，TT 目前有 metformin (Glucophage®) 與 pioglitazone (Actos®) 的複方 – ActosMet® (850 mg / 15 mg) 可供選擇，可以 1# qd – tid；而 GLP-1 analogues 現有 exenatide (Byetta®) 5 – 10 μg SC bid 與 liraglutide (Victoza®) 0.6 – 1.8 mg SC qd 可供施打；此外，exenatide 亦有每週打一次的長效劑型 (extended-release 2 mg SC once weekly)。


　　然而，由於國人普遍不愛打 insulin，或者更精確點來說，不愛打針，因此也有學者認為在不易投予 GLP-1 analogue 的治療下，DPP-IV inhibitor (DPP4i) 也是個不錯的選擇[3]。


　　根據 ADA 2013 建議，罹患糖尿病的新同學應該積極控制血糖 (HbA1c < 6.5%)，而 TT 療法的問世，相信能對現有 T2DM 的治療方針產生極大的影響。

References

1. ADA 2013 abstract 72-OR: Initial Triple Combination Therapy is Superior to Stepwise Add-On Conventional Therapy in Newly Diagnosed T2DM.
2. ESAD 2013 abstract 244: Initial triple combination therapy is more effective and safer than stepwise add on conventional therapy in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus.  
3. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38.