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2017年6月20日 星期二

血液透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機

間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症,建議抽血時間會是在透析前?還是透析後呢?

如果想透析後抽,應該透析後多久再抽呢?


蛤?洗完腎多久抽?有差嗎?嗯... 其實有的。


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首先,先讓我們來看看透析對 vancomycin 的影響:

  • 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質,也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
  • 根據研究顯示,每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後,vancomycin 的血中濃度約略會下降 30  - 38% [1]。

接下來我們來看看 vancomycin 在末期腎病 (end stage renal disease; ESRD) 並接受 iH/D 的患者,其血中濃度的變化 [2]:
  • 在透析前,vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的,而且分布穩定,斜率非常的和緩。
  • 在 4 小時的透析期間,血中 vancomycin 濃度快速被透析膜洗出,而呈現急遽下降的曲線,並於透析結束後,達到 vancomycin 血中濃度的最低點
  • 透析結束後的 4 - 6 小時中,vancomycin 的血中濃度會因反彈現象 (rebound effect) 而出現重分布期 (redistribution phase),主要因素有二:
  1. 血中的 vancomycin 自蛋白結合態的形式中,部分釋出為自由態 (free form) 而達到新的平衡。
    * vancomycin protein binding: 18% (ESRD) to 55% (normal renal function).
  2. 部分已穿透至組織腔的 vancomycin,重新回填回血管腔中 (Vd, 0.2 - 1.25 L/kg)。
  • 待重分布期結束後,vancomycin 的血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。
因此,我們可以發現相較於透析後,在透析前的時間點抽測 vancomycin serum level,受到的干擾因素會比較少,因此目前大部分的文獻也是建議抽測 pre-H/D vancomycin level 為調整劑量的依據 (prefer method)[3]。此外選在透析前抽測 vancomycin 血中濃度,或許能幫檢驗科爭取時間,並有機會及時地在透析完之後,立刻調整劑量。

若要等透析後才抽,的確是也有少部分文獻支持這樣做啦,只是要等透析結束後 4 - 6 hr,亦即待重分布期結束之後,才會測得比較穩定的濃度;如果透析結束後馬上抽,反而容易因為誤判濃度而添加不必要的高劑量 vancomycin (under-estimate)。
另一方面,vancomycin 通常會在透析後跟著給,如果好巧不巧這位仁兄剛好是濃度比較低的,而你又想等到透析後 4 -6 小時才測濃度,某種程度上可能會讓他處於 8 - 10 hr 的 vancomycin sub-therapeutics level 狀態(透析 4 hr + 重分布 4 - 6 hr = 8 - 10 hr),或許也為治療增添了一些不確定性。

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對於 ESRD-iH/D 患者接受 vancomycin 治療,vancomycin 之建議濃度為 [3]:
  1. 對於輕、中度或非複雜性感染:
    • pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
    • post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL
  2. 對於重度或複雜性感染:
    • pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
    • post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL


References:

2016年5月12日 星期四

Once-Daily Dose Aminoglycoside 用於腎功能不全患者之劑量調整 (The Dose-Adjustment of Once-Daily Dose Aminoglycoside in Patient with Renal Impairment)

前幾天遇到一位急性腎盂腎炎 (acute pyelonephritis, APN) 的患者,腎功能不是太好 (Clcr ~38 ml/min)。

醫龍醫師問道:「這種腎功能不好的病人,如果我想用 once-daily gentamicin,要怎麼調?」

當下翻開熱病 (The Sanford Antimicrobial Guide),很快的找到了 once-daily dose 腎功能調整的表格可供參查 [1]。而回到辦公室後,我不死心的撈了一下 PubMed,發現原來還有另一種調整 interval 的方式。


這些 nomogram 主要分為 Hartford [2], Barnes-Jewish Hospital [3],以及 University of Rochester [4],目前大約以 Hartford 較為主流。
   

這些 nomogram 是以起始大劑量給予後 (ex, gentamicin 7 mg/kg based on TBW or 5 mg/kg based on IBW as starting dose),再進行 TDM,並依照 Cockcroft–Gault equation 計算出患者的 CLcr 以對照給藥間隔,作為患者的 once-daily dose [5]。

其中要注意的是,根據不同的 nomogram,也有不同的建議體重作為劑量調整依據:
  • Hartford:真實體重 (TBW, total body weight)
  • Barnes-Jewish Hospital:理想體重 (IBW, idea body weight)
  • University of Rochester:真實體重 (TBW)

至於肥胖者 (TBW > 120% x IBW),則建議以校正體重 (ABW, adjusted body weight) 作為劑量調整依據。

此外,對於腎功能較差的 (CLcr < 30 or < 20 ml/min)、孕婦、嬰兒、燒燙傷面積 > 20% BSA 等特殊族群,由於他們本身病況可能存在著極大的個體差異,因此這些 nomogram 並不建議應用於這些變化度較高的族群。


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【豆知識複習時間】

    
Aminoglycoside 是著名的濃度依賴型殺菌性抗生素 (concentration-dependence bactericidal),有著神奇的 post-antibiotic effect (PAE),更由於當其與 beta-lactam 類抗生素搭配時所提供的協同作用,臨床上可說是有著相當威猛的殺菌效果。

相較於傳統的 multiple-daily dosing 給藥方式,依據 aminoglycoside 藥物動力學特性所設計的 once-daily dosing 提供了許多好處:
  • 給藥便利
  • 療效:除了在心內膜炎 (infective endocarditis, IE) 與 neutropenic fever 這些比較嚴重、複雜的病症,目前還是多以 multiple-daily dosing 治療為主之外,在其他較單純的感染症的治療上,once-daily dosing 提供的效果並不會比較差。
  • 副作用:部分文獻指出,once-daily dose 雖然瞬間高濃度可以滿載腎臟細胞,但飽和後濃度即開始下降,腎臟細胞有足夠的時間平衡 aminoglycoside 造成的損傷,故 once-daily dose 似乎對腎功能影響較小(耳毒性方面也有學者提出相似的推論)。

      

【碎碎唸】
  
是說... 今天如果是遇上 Enterococcus faecalis infective endocarditis 的腎功能不全患者,並不需要硬上 gentamicin,反而可以換成 ceftriaxone 作為 ampicillin 的協同武器,效果不但不會變差,也比較不會爆腎唷 [6]。


  

Reference


  1. Aminoglycosides, overview [mono- graph]. In: Sanford Antimicrobial Guide [online database]. Sperryville, VA: San- ford Guide (accessed 2014 Jul 1)
  2. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Mar; 39(3): 650–655. 
  3. Clin Infect Dis. 1997 May;24(5):786-95. 
  4. Int J Clin Pharmacol Ther. 1997 Jun;35(6):223-6.
  5. Am J Health Syst Pharm. 2015 Aug 15;72(16):1357-64. 
  6. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1261-8. 

2013年9月22日 星期日

抗生素與神經病變 (Antibiotics & Neuropathy)

RxWind with Tendonitis
原始連結:Facebook

  今天是我在這裡值的最後一次急診班~

  還記得前一陣子,US FDA 特別發佈 fluoroquinolone (FQ) 這類抗生素 (antibiotics, abx) 與末梢神經病變的警訊嗎?事隔多日,讓我們再來看看這個 issue。


  稍早有一篇發表於 Science Translational Medicine 的研究指出,殺菌性 (bactericidal) 抗生素 (e.g., FQ, AGs, β-lactam) 不僅會讓細菌產生大量的毒性自由基 (reactive oxygen species, ROS),同時也會影響正常細胞,使其氧化壓力提高並造成粒線體損傷 (mitochondrial dysfunction),進而影響細胞之 DNA, proteins 與 membrane lipids。然而,在制菌性 (bacteriostatic) 抗生素方面則沒有觀察到類似的結果。這或許可以解釋這些殺菌性抗生素造成 neurotoxicity 的分生機轉[1]


  既然上次已經談過 FQs 了,那麼今天我們就來簡單聊聊,isoniazid (INH)、胺醣類抗生素 (aminoglycosides, AGs) 與 β-lactam abx 這三種 neurotoxicity 較高的抗生素唄[2]

【Aminoglycosides, AGs】

  聽覺毒性 (ototoxicity)腎毒性 (nephrotoxicity)神經肌肉阻斷 (neuromuscular blockade) 分別是 AGs 最知名的三大毒性。

  其造成神經肌肉阻斷副作用之機轉,一般認為是抑制節前神經 (pre-synaptic) 釋放 acetylcholine (Ach) 與降低節後神經 (post-synaptic) 之敏感度,造成類似重症肌無力 (myasthenia gravis) 等肌肉無力的症狀,故臨床上 AG 是禁忌使用 (contraindicated) 於患有重症肌無力病史之患者。此外,若是在病人 CNS 穿透率較高的狀態下施打(如腦腔內注射 (intrathecal, IT)),則會提高 neurotoxicity 的風險。


【Isoniazid, INH】

  Isoniazid 是 Mycobacterium tuberculosis (TB) 的第一線治療組合之一,在結核菌快速生長的狀況下,INH 是呈現殺菌作用,而在結核菌緩慢生長的情況下,INH 則呈現制菌作用。
  
  INH 最知名的副作用莫過於肝毒性 (hepatotoxicity)周邊神經炎 (peripheral neuropathy)(好吧… 可以再偷渡一個 lupus-like syndrome),肝毒性相信大家都已經知道了,我就不多做贅言。目前已知,INH-related neurotoxicity 之機轉與 pyridoxine 息息相關:
  1. INH metabolites 會直接抑制 pyridoxine
  2. INH 會抑制 pyridoxine phosphokinase 而導致 pyridoxine 無法活化為 pyridoxal 5’ phosphate,進而影響一系列關於 vitamin B6 的活化反應,最終導致 INH-induced peripheral neuropathy。
  此外,由於 INH 的代謝主要是由 N-acetyltransferase-2 (NAT-2) 進行 acetylation,因此若病人本身基因型 (genotype) 所對應的表現型 (phenotype) 為 slow-acetylator,則 INH 在體內堆積的濃度會更高,造成肝炎與周邊神經炎的風險也就越大[3];此外,若病人本身為酒癮者 (alcoholism)、懷孕、腎功能不全、患有糖尿病、AIDS 等患者,則 neurotoxicity 之風險會大為提高。

  INH-induced peripheral neuropathy 之臨床表徵通常以上肢與下肢的雙側麻木、刺痛、灼痛呈現,一般建議以 pyridoxine 10 – 50 mg/day 作為補充劑,以減輕或預防副作用。


【β-lactam antibiotics】

  β-lactam-related neurotoxicity 大多是癲癇 (seizure) 方面的問題,機轉目前普遍認為與抑制 GABAA-receptor 有關。相關風險因子則包括 “腎功能不良”、”先前曾有 CNS 病史或病灶”。然而,卻也不是每個 β-lactam 都是危險份子,以下僅列出風險較高者。
  • Cephalosporins (ceph): cefazolin (1st-gen), cefuroxime (2nd-gen), ceftazidime (3rd-gen) & cefepime (4th-gen)
  • Penicillins (PNs): piperacillin, ticarcillin, benzylpenicillin, etc
  • Carbapenems: imipenem-cilastatin (3%) >> meropenem, ertapenem, doripenem (all < 1%) 


  除了 FQ, AGs, INH, β-lactam abx 之外,還有許多抗生素可能會造成 neurotoxicity,如 trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), oxazolidinones (linezolid), streptogramins (dalfopristin-quinupristin), polymixins (colistin), metronidazole 等,對這個 issue 有興趣的朋友,可以參閱 Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93 這篇文章[2],相信應該會有些收穫。





此外,對於使用抗生素後發生 neurotoxicity 之高危險群患者,這兒有個操作圖表可供參考:



References

  1. Sci Transl Med. 2013 Jul 3;5(192):192ra85.
  2. Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72(3):381-93. 
  3. In Vivo. 2011 Sep-Oct;25(5):803-12.

2013年8月19日 星期一

Daptomycin 與肌肉病變之不良反應 (Daptomycin (Qubicin) Induced Myopathy)

原始連結:Facebook

今天要來聊一個發生於兩三年前,遇見一次便讓我終身難忘的 case:

星期六一早,我到了 MICU 一邊翻著病人的資料,一邊等著 VS 等等一起查房。查著查著,查到了這床:是個從事特種行業的 42 歲女性病患,前幾天因急性細菌性皮膚軟組織感染 (acute bacterial skin & soft-structure infection, ABSSSI) 引發敗血症 (sepsis) 而轉進 MICU,blood culture 長出來的菌是 VRSA (vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) 這個大魔王。

。Lab data
  • Liver function test (LFTs): AST: 21 IU/L; ALT: 23 IU/L
  • Renal function: Clcr: 37 mL/min
  • Infection/inflammation: WBC: 17,500 /μL (Netrophil: 78%; Band: 4.2%); hsCRP: 16 mg/L; procalcitonin (PCT): 8.8 ng/mL
。Antibiotic
  • Daptomycin (Qubicin) 6 mg/kg IV qd (今天是第 10 劑)

其他方面,血壓 (BP) 和電解質方面都有用相對應的藥物 hold 住,呼吸方面則有上人工呼吸器 (Mechanical Ventilator, MV)。此外病患本身並無其他慢性病史及過敏史。

聽護理師說,這床的病人 BP、腎臟灌流和感染狀況目前好像都有控制住,不知道為什麼病患的 Scr 這幾天一直在提高,想跟主治醫師確認接下來該怎麼辦…
  • VS:「學弟,你怎麼看這個 case?」
  • Rx:「我想該上了都上了,PCT 和 hsCRP 也都陸續在降下來,血液動力學 (hemodynamic) 也還算蠻穩定的… 那我可以摸摸他嗎?」
  • VS:「好啊~ 不要亂摸就好。」
  • Rx:(抓抓捏捏病人前臂和大腿小腿、彎彎病人關節和肩膀)
  • Pt:(皺眉、呼吸速率 (RR), 心跳速率 (HR) 加快)
  • Rx:「哈哈,其實我不懂肌炎 (myalgia) 和肌痛的理學檢查 (PE),我只是想試試而已。」
  • VS:「你懷疑他肌肉病變 (myopathy) ?」
  • Rx:「我也只是懷疑,他應該沒有吃 statin 或其他降血脂藥吧?打了第 10 天了,有測過 CPK (creatinine phosphokinase) 了嗎?」
  • Nurse:「噫… 沒有吃血脂藥,也沒有測過 CPK。」
  • VS:「那就測一下 CPK 吧~」(露出期待的笑容)
因為當時還不知道送 CoCo 可以加速檢驗流程,所以一直等到下午報告才出爐:
CPK: 1100 U/L (normal range: Male: 56 – 224 IU/L; Female: 43 – 165 IU/L)

病患有肌肉疼痛的症狀(雖然因為有 on MV 所以有打 BZD 而有些 sedation,但病人仍舊對肌張力疼痛有痛苦的表情),再加上 CPK 超過正常值上限 (upper limit of normal, ULN) 近 5 倍以上,故這次病人的狀況很可能是 daptomycin 引起的肌肉方面副作用,因而連帶的影響腎功能。

後續:
  • D/C "daptomycin" & started “ linezolid (Zyvox) 600 mg iv q12h ”
  • Scr, CPK 都在幾天後慢慢降回來到剛入院時測得的 baseline
  • 感染狀況漸趨穩定之後,轉入 RCW 準備脫離人工呼吸器
  • 嗯… 我得到了一杯 MICU 招待的星巴客 (灑花) 

近年來,抗生素的研發進入了遲緩期,自 2008 年到現在,只有兩個抗生素拿到 FDA 的新藥認證:Ceftaroline fosamil (5th-generation cephalosporin) 與 telavancin (2nd-generation glycopeptide)。而過去 24 年,具有獨特機轉 (novel mechanism) 的抗生素更窮到只有 linezolid (zyvox) 與 daptomycin (qubicin) 兩種。反觀抗生素濫用與抗藥性嚴重的問題一如燎原烈燄,祝融全球醫療體系。

2003 年,屬 lipopeptide 類抗生素的 daptomycin 終於核准上市,主要機轉為結合細菌細胞膜,使其產生快速過極化 (depolarization) 而死,此外也會抑制細菌之 DNA, RNA 與蛋白質合成。對於 Gram-Positive 之高度抗藥性菌種,如 VRSAvancomycin-resistant enterococcus (VRE) 具有殺菌效力。主要適應症為:
  • Bacteremia associated with (a/w) intravascular line
  • Bacteremia due to S. aureus, including right-sided endocarditis
  • Complicated skin and/or soft-tissue infection (cSSTI)
  • Non-FDA Labeled Indications: osteomyelitis, septic arthritis

Daptomycin 需要依照腎功能調整劑量 (adjusted dosage in pt w/ Clcr < 30 mL/min or HD)

臨床上 daptomycin 較常見的副作用為腸胃道 (vomiting, diarrhea) 與咽喉疼痛;其他較嚴重的如腎衰竭 (2.2 – 3.3%)、橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 等則是 daptomycin 較罕見的嚴重副作用。

一般使用 daptomycin 時,除了要觀察病人有無神經、肌肉學癥狀外,建議每週測一次 CPK
但若為下列情形,建議更密集的監測 CPK (e.q., 投藥後 48 hr)
  1. 曾使用或現在正在使用 HMG-CoA reductase inhibitor
  2. 腎功能不良者 (Renal insufficiency)
  3. 不明原因 CPK 升高者

當病患接受 daptomycin 時發生下列情形,應立即停藥:
  1. 過敏… (這當然啊…)
  2. 有肌炎肌痛癥狀,合併 CPK > 1000 IU/L or > 5 倍 ULN
  3. 無肌炎肌痛癥狀,但 CPK 突然暴增,如 > 2000 IU/L or > 10 倍 ULN

這種 ADR 發生率並不高,能夠遇上也算是挺幸運的,也幸好在病況還沒有急劇惡化之前我們先做了處置,最後病人也完好的轉出 ICU,謝謝所有辛苦的醫療團隊們 

m(_  _)m

2013年8月17日 星期六

Fluoroquinolone 抗生素與末梢神經病變之風險 (Fluoroquinolones with Risk of Peripheral Neuropathy)

原始連結:Facebook

今天早上一邊走路一邊收 email 發現 FDA 寄了這則警訊給我:
FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection

早在 2004 年 FDA 就曾在 Fluoroquinolone (FQ) 的警語中加註此項風險,但此後 FDA 依然接到許多關於此項 ADR 之 case report。因此 FDA 於 2013.08.15 再度強烈宣告此項警訊 : 
  1. FQ 可能會導致「永久性」的神經損傷
  2. 目前已知,末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 的風險僅出現於接受 FQ 口服 (by mouth)注射劑型 (by injection) 的患者
  3. 眼用、耳用、外用塗抹劑型,應無風險之虞
  4. 就現有資料顯示,peripheral neuropathy 的風險,與 FQ 使用時間長短與病人年齡之間並無顯著相關
  5. Onset: 相當快,可能於投藥之後幾天內出現
  6. Signs & symptoms (s/sx):好發於手臂或腿部,出現疼痛、燒痛、刺痛、麻木、痠軟無力,或是感覺異常等症狀
  7. Duration: 可能持續數個月到數年不等… 甚至成為永久性傷害
  8. Treatment: 應立即停止使用 FQ 並轉換為其他 non-FQ antibiotics 接續治療(除非繼續使用 FQ 的好處大於壞處…)
List of Approved FQ Drug Products
Ciprofloxacin (Cipro, Ciprocin), ofloxacin (Floxacin), norfloxacin (Noroxin), levofloxacin (Cravit), moxifloxacin (Avelox) & gemifloxacin (Factive)

然而,就在我寫完這篇的同時,我發現劉人瑋前輩早已發表大作在前(跪),請各位參照 NEJS 最新鉅作 → NEJS 2013.08.16


讓我們來談談 FQ 吧

藥物機轉 Mechanism of Action

  1. Rapid inhibit DNA topoisomerase-II (vs. Gram-negative bacteria) & topoisomerase-IV (vs. Gram-positive bacteria)
  2. 屬濃度依賴型殺菌型抗生素 (concentration dependent bactericidal activity) (serum level 30-fold of MIC)
  3. 具有後抗生素效應 (post-antibiotic effect) 的特性 (~ 1 – 2 hr)

親切、強大、好用,故 FQ 成為許多感染症的第一線治療選擇 (e.g., pneumonia, UTI, etc)。


代數分類 Classification of FQ

  隨著 FQ 代數的不同,其藥理作用、抗菌範圍、藥動特性也有所不同,因此不同代數之間也有著不大一樣的適應症。然而目前對於 FQ 的代數之分並沒有統一的界定(依照藥化結構、問世時間、藥理特性等… 各有不同的代數分類法)。

藥物交互作用 Drug-Drug interaction (DDI) of FQs

  1. 眾所皆知,FQ 跟 tetracycline (TC) 一樣,很容易與金屬陽離子螯和(cation-quinolone chelation) 而減低 FQ 的吸收,進而增加治療失敗的可能。因此 FQ 應避免與 Mg, Al, Fe, Ca, Zn, Sr (strontium) 等藥物併服,或至少錯開 2 小時以上。
  2. 某些 FQ  本身是 CYP1A2 inhibitor (inhibitory potency: enoxacin > ciprofloxacin > norfloxacin),因此許多經由 CYP1A2 代謝的受質 (substrate) 都會受到影響。最著名的當屬 theophylline 與 ciprofloxacin 的 DDI:由於 theophylline 的主要代謝酵素 CYP1A2 受 ciprofloxacin 抑制,可能使前者之血中濃度自 therapeutics range (5 – 15 μg/mL or 10 – 20 μg/mL) 飆升至 toxic level ( > 40 μg/mL),從而產生癲癇 (seizure)、心室心律不整 (ventricular dysrhythmias) 甚至死亡的致死性交互作用,不可不慎。
臨床上常見的 CYP1A2 substrate: 
  • Psychiatric: TCAs, mirtazapine, clozapine, olanzapine, fluvoxamine, caffeine
  • Muscle relaxants: cyclobenzaprine, tizanidine
  • Misc.: tamoxifen, erlotinib, theophylline, ropinirole, mexiletine, triptans, etc.


你不可不知的副作用 Adverse Effects

然而,隨著使用的案例越來越多,在 clinical study 與 post-marketing study 也發現了 FQ 的一些毒性。
  1. 光毒性 Phototoxicity – Lomefloxacin, sparfloxacin*, etc
  2. 肌腱炎 (tendinitis) 與肌腱斷裂 (tendon rupture) – 好發於老年人、併用 steroid、接受腎臟或心臟移植手術者
  3. QTc prolongation (Torsade de pointes, TdP) – Levofloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin*, grepafloxacin*
  4. 血糖值異常 (dysglycemia) – Gatifloxacin*, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, etc
  5. 肝毒性 (hepatotoxicity) – Trovafloxacin*
  6. CNS toxicity (e.g., seizure)
  7. Skin rash (e.g., SJS, TEN)
* withdrawal from US FDA

衛教 Patient Education

  1. Phototoxicity → 建議病人防曬
  2. QTc prolongation → 避免使用於下列病人:電解質異常 (e.g., hypokalemia)、併服某些抗心律不整藥物者(Class IA: quinidine, procainamide; or Class III: amiodarone, sotalol, dronedarone),以及同時使用可能造成同樣副作用之藥物 (macrolide, TCAs, atypical antipsychotics)。高齡者慎用之
  3. Antibiotic-associated diarrhea (AAD)Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD)
  4. Musculoskeletal effect: (arthropathy, tendonopathy)下列族群慎用:運動劇烈者、腎功能不良、曾有肌腱相關疾病病史者(e.g., rheumatoid arthritis)。此外,在動物實驗發現,投予 FQ 的幼犬可能會發生持續性之軟骨損傷,故年齡 < 18 歲及懷孕、授乳婦女,除非必要,否則應避免使用 FQ。
  5. Dysglycemia (Hypo- or hyperglycemia)DM 患者,特別是併用 insulin 或口服降血糖藥 (oral hypoglycemic agents, OHAs) 者,應謹慎監測血糖值。


2013年8月15日 星期四

高劑量的 Baktar 應用於卡式肺囊蟲肺炎之治療 (High Dose Baktar Use in PJP Treatment)

原始連結:Facebook

某天下午,我正一邊調劑一邊淹水的時候,在對面調劑的學妹大喊了一聲:「學長!Baktar® (Trimethoprim – Sulfamethoxazole (TMP–SMX): 80 mg/400 mg ) 可以一次吃 5 顆,還 QID 嗎!!! 」

當下我腦中其實也是一片空白,只能先詢問其他資訊:
「咦?好大的劑量,那他首頁上的診斷是什麼呢?體重多重?」

學妹:「他是個 25 歲男性,診斷是卡氏肺囊蟲肺炎 (Pnuemocystis jirovecii pneumonia, PCP or PJP )」,體重是 80 公斤。」

Rx:「這個人應該有 AIDS,我知道 Baktar® 用在 PJP 上的劑量會比用在其他感染症上面來的大,但是我不大確定這樣的劑量是不是 OK 的,那就先把這筆處方給覆核藥師,讓他看一看病歷,我也順便查一下,謝謝囉。」

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  PJP 是一種由 Pneumocystis jirovecii 這種黴菌 (fungus) 感染造成的肺炎。約有 2/3 的小孩在 2 – 4 歲時都曾感染過 P. jirovecii,只是我們身體免疫力 (CD4-cell) 夠強,所以能把 P. jirovecii 壓制成潛伏狀態並與其相安無事,但若是我們的免疫力下降時,它則會再活化 (reactivation) 並可能造成重大感染,如 AIDS 病患,終其一生約有 70 – 80% 的人會罹患 PJP;而在 immunosuppression 的病患,PJP 的致死率 (mortality) 高達 20 – 40%。

  約有 90% 的 PJP 的病人是在其本身 CD4+ counts < 200 cells/mcL 的時候發病的。

  據說上班時間是不能滑手機的,但是在某些 PRN 的狀況下,還是可以用手機來速查一些醫藥資訊:

  此人是個胖子(我記得當下他的 BMI 應該是 27 kg/m2 左右),以 80 kg 來套用 CDC 2009 Guideline 我們可以知道:

TMP-SMX for HIV infection – PJP

〔Moderate to severe〕
  • TMP-SMX: [15 – 20 mg TMP & 75 – 100 mg SMX]/kg/day IV administered q6h or q8h (A-I); may switch to oral after clinical improvement (A-I)
  • Duration of therapy (tx): 21 days (A-II)

〔Mild to moderate〕
  • Same daily dose of TMP-SMX as above, administered PO in 3 divided doses (A-I); or
  • TMP-SMX (160 mg/800 mg or DS) 2 tablets tid (A-I)
  • Duration of tx: 21 days (A-II)

〔Secondary prophylaxis〕
  • TMP-SMX (160 mg/800 mg or DS) tablet PO daily (A-I); or
  • TMP-SMX (80 mg/400 mg or SS) tablet PO daily (A-I)

Adapted from MMWR Recomm Rep. 2009 Sep 4;58(RR-11):1-166.


進一步計算這位病人所需要的量:
  • TMP-SMX: (20 mg/100 mg)/kg/day x 80 kg = (1600 mg/8000 mg) /day
  • Divided to q6h: (1600 mg/8000 mg)/day x (6/24) = (400 mg/2000 mg) q6h
  • TMP-SMX (400 mg/2000 mg) = Baktar® (TMP-SMX: 80 mg/400 mg) x 5 tab 
  • Pt dosage: Baktar® 5 tab PO qid

  雖然當時資訊有限,但是僅憑手上的資訊可以得知 Baktar® 用於 PJP 的治療的確是可以開立到這樣的劑量,接下來就看覆核藥師
跟醫師確認的結果了。

  覆核學妹跟醫師確認了幾項資訊:
Q1. 病人是要完成之前的療程嗎?
VS: 是的,他是 PJP 的病人,吃完口服的應該就可以了。
 (病情穩定,可以轉口服方式完成療程)
Q2. 病人體重比較重,所以得用到 1600 mg/dose 以上嗎?
VS: 沒錯,因為他比較重,所以用體重下去算是吃 5 粒沒問題的~


經過查證與溝通後,看樣子這筆處方應該是 OK !!!

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作為一個藥師,我們應該知道 Baktar® 的一些資訊

1. Baktar 的治療劑量根據適應症不同而有很大的變化,應評估此治療劑量是否合理。

2. 常常我們看到醫藥資訊上可能會有 Baktar® DS 1# tab or SS 2# tab 的寫法,一般的定義是如此:
 -DS, double-strength: TMP-SMX: 160 mg/800 mg
 -SS, single-strength: TMP-SMX: 80 mg/400 mg

3. Baktar 的副作用
〔Common〕
- Dermatology: rash, urticarial, photosensitivity
- GI: loss of appetite, nausea & vomiting (N/V)  
〔Serious〕
- Dermatology: Stevens-Johnson syndrome (SJS), Toxic epidermal necrolysis (TEN)
- GI: Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD)
- Hematology: bone marrow suppression, agranulocytosis, aplastic anemia
- Hepatic: Hepatic necrosis
- Misc.: Increase in Scr, crystalluria, hyperkalemia

4. 我們該監測什麼
- 知敵知彼:Culture & susceptibility studies (culx & susp. studies)
- 副作用:
 (1) 血液毒害 - CBC
 (2) 腎毒性 - Renal function (for pt with (w/) renal impairment (impair.))
 (3) 高血鉀 - Serum potassium (for pt w/ renal impair., pre-existing potassium metabolism disorders, receive concomitant med. know to induce hyperkalemia)
* 所以... 當病人有同時併服 ACEIs, ARBs, potassium sparing diuretics (e.q., spironolactone) 時,我們就要抖一下了~

  引申閱讀:《Baktar 可能具有嚴重的藥物不良反應》


5. 我們該注意什麼
 (1) 禁用族群:年齡 < 2 months 的小小孩,哺乳婦和孕婦禁用 (核質性黃疸 kernicterus);嚴重腎功能或肝功能不全者,曾對其有過敏反應者
 (2) 慎用族群:G6PD-deficiency, hyperkalemia, pt w/ hypoglycemia history (hx)


6. 我們該衛教什麼
 (1) 完成療程,避免養菌在身上 (無誤)
 (2) 衛教副作用發生的症狀,如有發生請即刻停藥並回診

 (3) Photosensitivity → 防晒
 (4) Crystalluria → 多喝水 多喝水 多喝水
 (5) CDAD → 腹瀉嚴重時,請補充電解質及水份,並回診


ps. 吃乳酸菌對抗生素引起之腹瀉 (antibiotic-associated diarrhea; AAD) 到底有沒有效,目前是眾說紛紜的,詳情請參閱偶像 NEJS 的大作:

Adapted from NEJS 2013,08.09 [臨床藥學] 益生菌無助於抗生素引起的腹瀉 (Probiotics in the Prevention of Antibiotics-Associated Diarrhea)


2013年8月3日 星期六

Azithromycin 與胃腸道副作用 (Azithromycin & GI Adverse Effects)


  某天晚上凌晨一點多,一名 14 歲女性病患打電話到急診藥局,表示自己吃完抗生素一兩個小時後開始腹痛與腹瀉,請問該怎麼處置。


  此病患於昨日因黴漿菌支氣管炎 (bronchitis, Mycoplasma pnemoniae) 就診,醫師當下開立 azithromycin (Zithromax) 250 mg/tab 2# QD x 3 days 以治療其感染症,病患回家後服用第一劑後即開始腹瀉 (diarrhea) 與腹痛 (abdominal pain)。

* 病患未留下詳細資料,無法得知其過去詳細病史與數值。


腦內小劇場:

  • Azithromycin 屬於巨環類 (macrolide) 抗生素,而腸胃道副作用的發生比例並不低(abdominal pain (adult, 1.9 - 14%; pediatric, 2 - 4%), diarrhea (adults, 4.3 – 12%; pediatric, 7 – 10%),而據信此副作用的發生率與嚴重程度可能存在著劑量相關性。
  • 正常人的胃排空時間 (gastro-emptying time) 約略是 2 – 6 hours,平均大約為 180 min 左右,然而,包括食物、抗生素引起之腹瀉 (diarrhea-causing bacteria)、甲狀腺機能亢進、併服某些具有促蠕動作用的藥物等,都可會加速腸胃排空。
  • 大部分的 diarrhea-causing bacteria 都是輕微的,僅須注意水分與電解質的補充即可,或者停藥或減低藥量即可自癒;少數的 diarrhea-causing bacteria 可能會造成危及生命的腸炎 (colitis),如惡名昭彰的艱難梭菌 (Clostridium difficile) 引起之偽膜性結腸炎 (pseudomembranous colitis, PMC)。
  • 國內對於 azithromycin的處方習慣,大多是以 250 mg/tab 2# PO QD x 3 day 的方式治療社區型肺炎 (community acquired pneumonia, CAP),而 IDSA guidance 則建議 3 個月以上的小孩子 (pediatric) 使用「1+4: bolus + con’t course」的方式治療:
"10 mg/kg (500 mg/dose) PO on day 1 followed by 5 mg/kg (max 250 mg/dose) PO on days 2 – 5 "




處置方式:
  • 給予病患充分腹瀉的衛教,如電解質與水分的補充等。
  • 一般而言,腹瀉可能會在 2 – 3 小時後症狀逐漸減輕,倘若未能緩解且持續水瀉,或發生脫水與電解質失衡的情形,應立即回診就醫。
  • 若腹瀉於 2 – 3 小時之後逐漸緩解,可能表示此病患對於 Azithromycin 500 mg qd 之單次投予極量較為敏感,而傳統的「2 tab x 3 days」 與「2 tabs x 1 day followed by 1 tab x 4 days」的方式在治療成效上並無太大差異,但後者的在劑量相關之副作用上發生率較低,因此,在病患接下來的療程中, ” Azithromycin 10 mg/kg (500 mg/dose) PO on day 1 followed by 5 mg/kg (max 250 mg/dose) PO on days 2 – 5 “ 或許是較佳的治療投藥方式。

此外,Azithromycin 可能會造成 QT-prolongation,進而導致 Torsade de pointes (TdP) 的風險;去年 NEJM 曾刊載一篇探討 azithromycin 與 cardiovascular death 的研究,US FDA 也因這篇研究的觀察結果,於 2013.03.02 發表 azithromycin 可能造成致死性心律不整的警訊,建議使用此藥物治療之前,應評估病人是否曾有心律不整等風險因子,權衡利弊風險再行使用。








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