疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉 (olmesartan-related diarrhea)

以下這是個故事是社區基層小藥師遇到的真實案例
我覺得他超厲害的！

有一位 70 歲阿嬤，長期服用 olmesartan (olmetec) 20 mg/tab 1# po qd
最近這幾個月以來，排便習慣改變
主要是大便變軟，一日排便次數變多，但還不到水瀉的程度。
最近四個月體重一共下降了 4 公斤
所以阿嬤自行把 olmesartan 降為 0.5# po qd

由於病人的用藥皆屬長期用藥，且內容與品項還蠻單純的
這位藥師在沒有 Micromedex 與 UpToDate 資源挹注的環境下
幫這位阿嬤逐條審查他的藥物是否有相關副作用。

當這位藥師查完了阿嬤的藥物之後
跟我討論到 olmesartan 與 sprue-like enteropathy 的相關性。

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事實上，我們在 2014 年的時候，就曾提到這個警訊

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

時至今日，也陸續有許多 case report 或是 review article 被陸續刊載出來。

• 總體發生率仍是非常少見 (1.3 cases per 1,000 pt per year)
• Onset 時間不明，服藥後數月到數年間都有可能
• 停藥或換藥會是最經濟實惠的方法
• 一般在停藥 olmesartan 數天到數週後，腹瀉狀況可望有感改善
• 若未見改善，可進一步考慮排除其他腹腔內疾病或腸炎的可能 (celiac disease)，並考慮安排影像學或腸鏡等檢查
• rechallenge 與病理切片 (biopsy) 可能是現有的最佳診斷
• 目前尚缺乏足夠的資料以釐清此 ADR 與劑量之相關性

雖說目前普遍認為 sprue-like enteropathy 是 olmesartan 較容易產生的不良反應，並不能外推到整大類的 ARB (not considered to be a class effect)，但還是可以找的到有其他 ARB 造成 sprue-like enteropathy 的案例報告。

A Case of Severe Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan. ACG Case Rep J. 2015 Jan 16;2(2):92-4.


＊若是患者出現疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉，除了會伴隨體重下降之外，亦需注意患者是否出現脫水和電解質失衡的狀況唷！

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這位藥師應該會再與患者進行訪視，探尋一些細部資料：

• 上一次健檢是什麼時候了呢？有沒有做糞便潛血檢查呢？
• 有沒有大腸直腸癌家族史？
• 阿嬤最近有沒有痔瘡或其他隱疾？
• 阿嬤自己偷偷把劑量調降後，軟便與血壓控制的情形如何？

當然，也會請阿嬤跟開立藥品的診所醫師告知這些狀況，並建議轉診回區域醫院做進一步的追蹤和檢查。

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如果我是這位阿嬤或是他的家屬，我想我會非常非常感謝這位細心又專業的藥師好厝邊。

Ribavirin 用於治療 HCV 患者的建議極量 (The Maximal Dosing of Ribavirin in HCV Therapy)

今天交車交到一半，被門診潔西卡艾巴辣媽問道：「體重 113 kg 的 HCV 患者，ribavirin 吃到 1,600 mg/day 會不會太多啊？」
　　

我們都知道，許多資訊都指出 (明明就是只看 MicroMedex 沒去找 PubMed 嘛~)，ribavirin (RBV) 根據治療的適應症不同、有無搭配 interferon、或是治療不同基因型的 HCV，劑量都不大一樣。然而，RBV 可以使用傳統的 fixed dose (800 mg/day)，也可以使用 weight-based dose (800 - 1,400 mg/day)。

根據 weight-based dose 計算，對於體重 113 kg，HCV genotype 1 & 4，與 Peg-interferon alpha-2a 的患者，RBV 的建議劑量是可以吃到 1,400 mg/day 的 [MicroMedex & DynaMed]。　　

我們都知道（就是懶的找 reference 的意思），BMI 為肥胖的 HCV 患者，使用 interferon 與 ribavirin 的效果可能會降低，如 Fig 2, 3 & 5 [1, 2] (我還是有找 reference 啦)。

也有研究指出，相較於 fixed dose 而言，使用 weight-based dose 作為 RBV 的參照劑量，能提供較好的治療效果，且並不會顯著提高副作用的發生率 [3]（也有研究顯示 weight-based dose  RBV 的確有較好的治療效果，但也有較高的機率發生貧血 (anemia) 副作用 [4]）。

兇殘的 High-dose RBV plus Peginterferon alfa-2a

根據一篇針對了體重 85 kg 以上，本身病毒量較高 (HCV RNA titer ≥ 400,000 IU/mL.)  的患者，進行 induction 或不 induction peginterferon (Peg-IFN) alpha-2a (這句也太饒舌...)，合併 standard dose RBV 或 high dose RBV 的 double-blind randomized trial [5]：

• Group A: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 48 wk
• Group B: Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 48 wk
• Group C: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,200 mg/day for 36 wk
• Group D: Peg-IFN alpha-2a 360 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 12 wk
  　　　　follow by Peg-IFN alpha-2a 180 ug/wk + RBV 1,400 - 1,600 mg/day for 36 wk

研究結果顯示：

1. 各組之間在療效上沒有顯著差異 (Sustained virologic response rates (SVR) in groups A, B, C, & D were 38%, 43%, 44%, & 41%, respectively; no significant differences)
2. 有沒有 Peg-IFN induction，並不會顯著影響療效 (A + B vs C + D: OR, 1.08; 95%CI, 0.83-1.39; P = 0.584)
3. 併用 Standard dose 或是 high dose RBV，並不會顯著影響療效 (A + C vs B + D: OR, 1.00; 95% CI, 0.79-1.28; P = 0.974)。

　　　
--------- 結論 Q & A ------------

Q. 在目前以 weight-based dosing 的建議劑量下，對於體重多重的患者可以使用 Ribavirin 1,400 mg/day 呢？

• 根據研究，目前在體重 105 - 125 kg 的 HCV 患者，RBV weight-based dosing 的建議劑量為 1,400 mg (Jacobson IM, Brown RS Jr, et al. 2007.) [4]。

   　　

Q. 那有沒有更兇殘的 high dose ribavirin 的用法呢 (1,600 mg/day)？

• 有，但就現有資料顯示，high dose ribavirin 的療效並不一定比較卓越 (Reddy KR, Shiffman ML, et al, 2010.) [5]。

小編認為，若是臨床醫師評估患者狀況後，認為該名體重較重的患者，臨床上仍有使用 high dose ribavirin (1,600 mg/day) 的必要時，藥師在向處方醫師確認之後，仍是可以核發給藥的，但還是需要謹慎監測患者的病況與相關副作用。　　　　　　　　

　

Reference

1. PLoS One. 2012;7(5):e37521.
2. Hepatology. 2006 Jun;43(6):1177-86.
3. Hepatology. 2007 Oct;46(4):982-90.
4. Hepatology. 2007 Oct;46(4):971-81.
5. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):1972-83.

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

今天是強者我朋友的生日，他是個優秀的藥師!!!
因此，讓我們來回顧一篇以他作為封面人物的舊作~
請各位朋友祝福他生日快樂 (灑花)

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　　2013 年 6 月，FDA 公告了一篇關於 olmesartan medoxomil (Olmetec; Benicar) 這個 Angiotensin-II receptor blocker (ARB) 的安全警訊 (safety alert) [1]。

　　Olmesartan medoxomil 可能會造成許多腸道副作用，其中包含了嚴重、慢性腹瀉的腸病變（sprue-like enteropathy）；然而，除了 olmesartan medoxomil 之外的 ARB，目前並未觀察到有這方面的副作用。 目前 olmesartan medoxomil 誘發腸病變的詳細機轉仍屬未知。

FDA Recommendation

1. 臨床人員應提醒正在使用 olmesartan medoxomil 之病人此項資訊，即便已服用達數月或數年之久，一旦出現嚴重、慢性，甚至造成體重下降的腹瀉，應立即告知臨床醫療人員。 
2. 鼓勵病人與臨床人員通報此一藥物不良反應。  

　　根據 Lexi-Comp Drug Information 資料顯示： olmesartan medoxomil 發生腹瀉 (diarrhea) 的機率約是 1 - 10%；發生較嚴重的 Sprue-like enteropathy 的機率則 <1%。

Story From Pathology to Clinic

　　在全美，甚至是全世界都頗富盛名的 Mayo Clinic，在 2008.08.01 ~ 2011.08.01 期間，一共記載了 22 個使用 olmesartan medoxomil 後發生 severe sprue-like enteropathy 的案例 [2]。

Patient Profile

• 年齡中位數：69.5 歲（range: 47 - 81）
• 病人服用此藥後發生腹瀉之時間中位數：19.2 個月 (range: 3 - 53)
• 大部分的病患服用劑量：40 mg/day
• 大多都發生慢性腹瀉與體重下降 (median: 18)
• 需要住院接受治療者：14 位 (64%) 

Pathology Biopsy

　　服用 olmesartan medoxomil 後發生 sprue-like enteropathy 的病人，共有 15 人出現完全絨毛細胞萎縮 (total villous atrophy) ，7 人出現部分絨毛細胞萎縮；與不同程度的黏膜發炎狀況（圖 A），其中有 7 位患者的檢體呈現顯著的上皮層下膠原蛋白變異（膠原性口炎腹瀉） (subepithelial collagen deposition, collagenous sprue)。 

　　在停用 olmesartan medoxomil 後，共有 18 位病人接受病理切片採樣，而這 18 位病人的腸道組織全都恢復正常（圖 B）。 


Probable Mechanism

　　研究團隊表示，雖然目前此藥物不良反應的詳細機轉仍屬未知，但由其緩慢的 onset 進程可推斷，此一不良反應應屬細胞調節之免疫性傷害反應 (cell-mediated immunity damage)，而非 type I 過敏反應 (type I hypersensitivity)。 

　　Transforming growth factor beta 在維持腸道的免疫恒定方面則扮演了重要的角色，但近來也有其他研究指出，ARB 可能會抑制 transforming growth factor beta 的作用；而 olmesartan medoxomil 是個口服前軀藥，口服進入體內後會由腸道黏膜、門脈血管與肝臟的 esterase 轉換為高濃度的活性藥 (olmesartan)，是否使其在這方面的副作用較其他 ARB 來的更顯著，則未得而之。 


最後，研究團隊整理了 Olmesatan 造成之 Sprue-like enteropathy 的臨床表徵： 

1. Gastrointestinal symptoms (eg, chronic diarrhea, weight loss, steatorrhea)
2. IgA tissue transglutaminase antibodies (－) or endomysial antibodies (－)
3. Evidence of enteropathy (villous atrophy) with or without collagen deposition or intraepithelial lymphocytosis
4. Lack of clinical response to gluten exclusion
5. Exclusion of other causes of enteropathy (eg, celiac disease) 
6. Evidence of clinical and histologic improvement after suspension of olmesartan 

Olmesartan medoxomil Product in Taiwan

• Olmesartan medoxomil (Olmetec, Benicar) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate (Sevikar, Azor) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate / Hydrochlorothiazide (Sevikar HCT, Tribenzor)

RxWind: 

　　雖然 olmesartan medoxomil 發生 Sprue-Like Enteropathy 副作用的機率相當低，但若當我們在發藥時，看到病人服用 olmesartan medoxomil 又同時併服一些治療腹瀉的藥物時，能留心探問探問，或許能剛好湊出些端倪也說不定。

ps. 我從去年六月問到現在已經，沒有一個病人說他有腹瀉的問題... 
　　也是啦，畢竟沒事就是平安 ^_^


References

1. US. FDA. Olmesartan Medoxomil: Drug Safety Communication - Label Changes To Include Intestinal Problems (Sprue-Like Enteropathy).
2. Mayo Clin Proc. 2012 Aug;87(8):732-8.

Acetaminophen 意想不到的適應症－「毒」蛇 (A Novel Indication of Acetaminophen, Snake-Killer)

人生就是不斷的放下 

不好意思，這陣子更新較慢是因為我常常往安寧病房跑
而今天下午，我舅舅到另一個世界當天使去了，他走得很安詳...
此外，南非人權領袖 Nelson Mandela 也於今日仙逝
May They Rest In Peace...
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本文嚴正聲明：此適應症並不用於人體

首先，讓我們來看看這則新聞 [1]：
2010.09.07 「Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes」
2013.12.04 「美軍空投2000隻老鼠到關島 對付 2 百萬隻棕樹蛇」

　　約半世紀前，棕樹蛇 (brown tree snake; Boiga irregularis) 以外來種的身份搭船降臨關島，並迅速成為當地的大魔王。這 200 萬隻棕樹蛇不但把當地鳥類的蛋蛋和幼雛吃光光，很愛爬樹的個性，也讓自己常常被電趴在電線杆上，造成關島空前的生態浩劫與經濟負擔。為了防止世界被破壞，為了守護世界的和平，火箭隊與美國農業部 (USDA) 空投了 2000 隻死老鼠烈士到機場、港埠與其他棕樹蛇密度較高的區域。這些偉大的老鼠身上黏貼著 80 mg 的 acetaminophen，並搭載了一雙如衛生棉般的紙製小翅膀，方便他們的肉身懸掛在樹梢，以利被棕樹蛇吞下肚。關島官方希望這樣的「空降危機之死亡小點心」可以有效控制棕樹蛇的數量，並防止棕樹蛇浩劫擴散到鄰近的夏威夷與太平洋諸島。

Acetaminophen Information

　　普拿疼 (Panadol, GlaxoSmithKline) 與泰諾 (Tylenol, Johnson & Johnson) 都是 acetaminophen （又稱 paracetamol 或 N-acetyl-para-aminophenol，簡稱 APAP） 熱銷全球的商品名，主要適應症為發燒 (fever) 與疼痛 (pain)，off-labeled indications 則包括骨關節炎 (osteoarthritis, OA) 與預防疫苗相關副作用 (vaccines adverse reaction; prophylaxis)。

　　據統計，在美國每年因藥物導致之肝損傷 (drug-induced liver injury, DILI) 的案例中，APAP 長年獨佔鰲頭；而在全美因藥物過量相關之死亡 (overdose-related deaths) 的病例報告中，APAP 更是占了 4% [2]。

　　在台灣，口服瞬釋錠是 APAP 最常見的劑型，其建議日極量如下 [3]：

• 對於正常成年人：4000 mg/day
• 對於體重 < 60 kg 小孩：75 mg/kg/day (infants) or < 1000 mg/kg/day or 4000 mg/day (children)。
• 腎功能不全者：建議拉長服藥間隔時間，並考慮降低日極量

1. eGFR > 50 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q4h
2. eGFR: 10 - 50 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q6h
3. eGFR < 10 mL/min: 拉長服藥間隔時間至 q8h
4. Dialysis: 通常於 hemodialysis or peritoneal dialysis 後不需補充劑量

• 肝功能不全者：

1. 嚴重肝功能不全並伴隨急性肝病變者：禁忌使用
2. 慢性肝功能障礙者，如長期酒癮者 (chronic alcoholism)：< 2000 ~ 3000 mg/day

The Biotransformation of Acetaminophen

Fig 1.  The metabolism of acetaminophen [4].
Adapted from N Engl J Med. 2008 July 17; 359(3): 285-292.

1. 正常情形：口服 APAP 後約有 90% 會經由 phase II 的 glucuronidation (UGT) 與 sulfation 共軛接合代謝，產生無毒性的代謝產物；而約有 5% 的 APAP 會經由 cytochrome 系統 (major: CYP2E1; minor: CYP3A4, 1A2) 代謝為毒性代謝物 － N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI)；然而，在正常狀況下，這些 NAPQI 會很快的被 glutathione (GSH) 給解毒為無毒的硫醇共軛體 (mercapturic acid conjugates)，因而不致於產生傷害 [5]。
2. 當服用過量的 APAP （通常指 > 10 g or > 200 mg/kg）導致 NAPQI 消耗肝臟 70% 以上存量的 GSH 時 ，NAPQI 便會與肝臟內富含的 cysteine 與核苷酸形成不可逆的共價結合，導致肝臟造成極大的傷害 [5]。
3. APAP 之療效血中濃度約為 5–20 μg/mL；若服藥後 4 小時，血中濃度 > 150  μg/mL 則定義為毒性濃度。
4. 正常服用時，APAP 之半衰期約為 2 - 4 hr；中毒時，APAP 之半衰期可達 4 hr 以上。

Signs & Symptoms of Acetaminophen Hepatotoxicity

Tab 1.  Four clinical phases of acute acetaminophen overdose [6]. 
Adapted from Curr Opin Pediatr. 2005 Apr;17(2):239-45.

• APAP 中毒的徵象與症狀依服食後時間約可分為四期（如 tab 1.）[6]
• 服下鉅量 APAP 後，所有肝功能數值中以 AST 敏感性最高，約在服藥後 12 - 16 hr 後開始飆高，到第 3 - 4 天達到 peak 值 ( > 10,000 IU/L)
• 急性肝損傷的狀態下，PT/INR 會開始升高，因此需注意病人有無出血症狀
• NAPQI 耗盡 GSH 的同時，也可能會造成代謝性酸中毒 (metabolic acidosis)，進而造成腎毒性 (nephrotoxicity)

Treatment [7, 8]

　　治療前需了解病人的服藥時間、病史、用藥狀況，與 lab data 等資訊。並掌握以下幾個大原則：

Fig 2. The Rumack-Matthew Nomogram. 

It was developed to estimate the likelihood of hepatic injury due to APAP toxicity for pts with a single ingestion at a know time. To use the nomogram, the pt's plasma conc. APAP and the time interval since ingestion are plotted. If the resulting point is above and to the right of the sloping line, hepatic injury is likely to result and the use of NAC is indicated. If the point is below and to the left of the line, hepatic injury is unlikely. Adapted from N Engl J Med. 2008 July 17;359(3): 285-292.

1. 測得血中濃度與得知病人服藥時間後，儘快參照 Rumack-Matthew nomogram (Fig 2.) 進行治療 [4]
2. Rumack-Matthew nomogram 只適合於急性中毒者，APAP 長期使用之慢性中毒者其血中濃度可能落於治療濃度區間，以  Rumack-Matthew nomogram 可能會造成治療失準
3. 若 8 hr 內都無法測得 APAP 血中濃度，應將病人視為已服用 > 150 mg/kg or 12 g APAP 之狀況進行治療
4. 經治療後 4 hr 若 APAP 濃度下降至毒性範圍以下，且情況穩定，則可考慮出院
5. 當 APAP 血中濃度低於治療濃度時，即可停止 N-acetylcysteine (NAC) 治療
6. 當病人出現急性腎衰竭時，應施以連續性靜脈靜脈血液透析 (continuous veno-venous hemofiltration, CVVH)
7. 當病人出現意識改變 (mental status changes) 或凝血異常 (INR > 1.5) 時，建議轉入 ICU 治療
8. 中毒後 4 天內應每日監測肝功能

Pharmacotherapy [7, 8, 9]

• 活性碳吸附 (activated charcoal) 建議於服藥後 4 hr 內施予治療，但晚期施予的效益目前仍有爭議
• NAC 最佳投予時機為服用 APAP 後 8 - 10 hr，但直到服用 APAP 後 24 hr 仍具有治療效益
• Regimen of NAC

1. 如無其他禁忌症，一般以口服較佳：140 mg/kg as loading dose then 70 mg/kg q4h x 17 doses
2. 當病患出現無法口服、腸胃道出血、懷孕，與猛暴性肝衰竭 (fulminant hepatic failure) 時，可轉為 IV NAC，但須注意過敏性休克之風險：150 mg/kg over 1 hr, then 50 mg/kg over 4 hr, then 100 mg/kg over 16 hr

Pharmacokinetics Interaction

　　CYP-450 system 與 NAPQI 的形成息息相關，因此，當病人併服 CYPs inducer 時（尤以 CYP2E1 為主），可能僅需 2 - 6 g 的 APAP 便能造成肝中毒。常見的 CYPs inducer 包括：

• Chronic alcoholism
• Tobacco smoking
• Antibiotics: isoniazid (INH), rifampin (RIF), trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)
• Antiepileptic agents: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, barbiturates
• Antiviral agents: zidovudine

References

1. Brad Lendon (2010-09-07). "Tylenol-loaded mice dropped from air to control snakes". cnn.com. Retrieved 2010-09-07.
2. JAMA. 2013;309(7):657-659.
3. Micromedex® Consumer Medication Information. DRUGDEX®: Acetaminophen.
4. N Engl J Med. 2008 July 17; 359(3): 285–292.
5. Am J Pathol. 1991 Feb;138(2):359-71.
6. Curr Opin Pediatr. 2005 Apr;17(2):239-45. 
7. AAPCC Guideline － Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1):1-18.
8. ACEP Guideline － Ann Emerg Med. 2007 Sep;50(3):292-313. 
9. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2218.

青少年與兒童之 Crohn’s disease 治療新選擇 - Thalidomide (The New Treatment Option of Adolescents and Pediatric Crohn’s disease: Thalidomide)

Justin Susan  &  MicroWindex

以下引言與本文無關 但請大家跟我一起集氣唷~
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我有一位好哥兒們 他最近身體有些微恙~
他是我認為在臨床藥學部之中
知識最豐富 教學熱忱最火熱的學長
同時也是個兼具專業與愛心的優秀藥師
(又俊帥又單身~)
且讓我們一起祝他早日康復~!
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發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是一種與自體免疫相關的慢性發炎性疾病，一般可分為 ulcerative colitis (UC) 與 Crohn's disease (CD) 兩種。

Ulcerative colitis [1,2]

1. 侵襲位置：通常是遠側大腸與節腸，較屬連續型病灶，可能侵犯整條大腸
2. 病理巨觀：潰瘍部位下緣形成管道，上層腸有黏膜覆蓋，整體發炎部位腫脹，常形成發炎性偽息肉，若嚴重可能導致毒性巨結腸症 (toxic megacolon)(5%)
3. 病理微觀：Th1 cell 相關；侵襲範圍較表淺，通常僅侵犯 mucosa 或 submucosa
4. 治療 [3]：

• 急性期治療：5-ASA, steroids, TNF-alpha inhibitors, cyclosporin-A (CsA), surgery
• 慢性期治療：5-ASA, mercaptopurine (6-MP) or azathioprine (AZA), TNF-alpha inhibitors

Crohn's disease [4]

1. 侵襲位置：從口腔到肛門都是侵襲範圍，但以迴腸末端最常見；一般呈現跳躍式病灶，發病區塊有較明顯的邊界
2. 病理巨觀：常造成穿越腸壁式的裂縫，也較易形成瘺管 (fistula)；雖然較少形成發炎性偽息肉，但嚴重時潰瘍區可能會出現卵石樣 (cobblestone) 的黏膜外觀
3. 病理微觀：Th2 cell 相關；侵犯全層 (transmural inflammation)
4. 治療 [3]：

• 急性期治療：steroids, TNF-alpha inhibitors +/- AZA, surgery
• 慢性期治療：6-MP / AZA, TNF-alpha inhibitors, Methotrexate (MTX)

* TNF-alpha inhibitors: Infliximab (Remicade®), Adalimumab (Humira®), Certolizumab (Cimzia®)


以上只是前言，接下來終於要進入今天的主題

Why It's Important For The Issue [5]

1. 罹患 CD 者，有 25% 是在幼年就發病了
2. 與成年後發病的患者相較，這些小孩子的病況通常比較嚴重
3. 這些小孩子的治療失敗或抗藥性比例較高
4. 這些孩子在發病後的五年內，需要開刀的比率高達 18%
5. 這些小朋友常面臨終生失能的狀況（growth failure, osteoporosis, psychological disorders, etc）

　　拜藥物基因體學與分子生物醫學進步之賜，許多標靶藥物與單株抗體逐一問世，這些針對 IBD 的新藥大多都以 TNF-alpha 作為目標，然而價格高昂與使用限制等問題仍使得許多病患無力負擔。因此，我們不禁想起，上古時代的 TNF-alpha inhibitor - thalidomide 是否也能對 CD 的緩解有所助益？

　　縱然之前已經有兩個觀察性研究 (observational study) 發現，以 thalidomide 治療 CD，可達到 40 – 70% 的緩解率 [6,7]，但我們還是想看看有沒有 RCT 可以進一步 confirm 這個治療效果。

Effect of Thalidomide on Clinical Remission in Children and Adolescents With Refractory Crohn's Disease: A Randomized Clinical Trial [8]

研究性質

Multicenter, double-blind, placebo-controlled, RCT

受試者

2 – 18 y/o with CD history

研究設計

1. Randomized to placebo or thalidomide for 8 weeks
2. Placebo 組如果在第 8 週時治療失敗，則改以 open-label thalidomide 額外治療 8 週 (intention-to-treat)(這組以下簡稱 C 組)
3. 8 週結束後，所有 thalidomide-responders 會繼續追蹤至少 52 週以觀察長期效益與可能副作用
4. Thalidomide dosage: 50 mg (body weight (BW) < 30 kg), 100 mg (BW: 30-60 kg), or 150 mg (BW > 60 kg), qn
5. 試驗過程中不予使用 immunosuppressants；如非特例，也不予併用 steroid 

研究試驗終點

1. Primary endpoints: CD 之臨床緩解情形 (clinical remission) 
2. Secondary endpoints: 第 4 與第 8 週時的 data (PCDAI score, CRP, adverse events, etc)

主要研究結果

1. 第 8 週時，接受 thalidomide 者，疾病緩解率為接受 placebo 組的 4 倍！(Thalidomide (13/28, 46.4%) vs. placebo (3/26, 11.5%); RR: 4.0; p = 0.01; NNT: 2.86)
2. 第 4 週時，在達成 25% or 75% response 的比較上，兩組無顯著差異
3. 第 8 週時，thalidomide 組達成 25% response 與 75% response 皆顯著較高 (75% response: RR: 4.0; p = 0.01; NNT: 2.86)(25% response: RR: 2.1; p = 0.01; NNT: 2.99)
4. C 組患者經治療後，疾病緩解顯著提高 (52.4%; RR: 4.5; p = 0.01; NNT: 2.45)
5. 接受 thalidomide 治療者之平均疾病緩解期間，顯著較長 (181.1 vs. 6.3 wks; p < 0.001)
6. Logistic regression 分析顯示，thalidomide 組治療失敗的相關因子包括：過去曾使用 infliximab、PCDAI score > 30 分者、體重較同齡者輕者，與 CD 侵犯部位達腸道外者等
7. 副作用：thalidomide 受試者中，有 9 人發生嚴重副作用 (peripheral neuropathy, amenorrhea, bradycardia, etc)

The Another Choice of CD Treatment

　　Thalidomide 的故事相信大家耳熟能詳：過去被拿來治療孕吐，不幸導致許多媽媽生出海豹肢 (phocomelia) 寶寶後，因而沒落了好長一段時間；直到後來才被漸漸核可使用於痲瘋性結節紅斑 (erythema nodosum leprosum, ENL) 之治療與預防，近來更陸續開闢了多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療新戰場。

　　Thalidomide 的機轉很雜，目前也未完全明瞭，但一般認為最重要的當屬抑制 TNF-alpha 這條機轉，可能從而產生 anti-inflammatory and/or immunomodulatory 作用；此外，也有研究認為，thalidomide 可能具有抑制血管新生作用的能力 (angiogenesis inhibitor)。

　　隨著 thalidomide 對於 CD 的臨床試驗結果陸續出爐，顯示 thalidomide 能有效緩解疾病復發，並能改善病患生活品質，或許日後當患者接受治療 CD 時，thalidomide 可以做為單株抗體之外的治療新選擇。

Something About Thalidomide

Thalidomide Adverse Effects

• CV: edema, peripheral edema, orthostatic hypotension, AF
• Dermatologic: dry skin, rash, SJS, TEN
• Endocrinology: hypocalcemia, weight gain or loss
• GI: nausea, vomiting, diarrhea (NVD), constipation
• Hematologic: leukopenia, neutropenia, DVT, thrombosis
• Musculoskeletal: muscle weakness
• Neurologic: asthenia, somnolence, sedation, dizziness, tremor, peripheral neuropathy, seizure
• Respiratory: Dyspnea, pneumonia, pulmonary embolism

To Be A Pharmacist, What Should I Know

• 既然有思睡與鎮靜的副作用，我們建議病人最佳賞味時機為：空腹或晚飯後至少一小時，hs or qn 服用
• Pregnancy category: X 

1. 此品會使口服避孕藥效果下降，建議於開始治療 4 週前與治療結束 4 週後，應同時以兩種不同方式進行避孕
2. 服用此品的男性患者，無論有無結紮，都應使用保險套避孕
3. 投藥治療前應驗孕，開始投藥後第 4 週再驗一次。若月經來的很規律，則每 4 週驗一次；如月經不規律，則每 2 週驗一次

• 姿態性低血壓 (orthostatic hypotension): 病患應緩緩起身，最好能攙扶些東西，以避免姿態性血壓造成的眩暈、跌倒
• Immunosuppression: HIV 帶原者服用此品，應於服藥的第 1、3 個月監測 viral load，之後每 3 個月追蹤一次
• Peripheral neuropathy

1. 病患應注意四肢有無麻木、刺痛、燒痛等末梢神經病變之症狀
2. 服藥後前 3 個月應逐月觀察神經學 signs & symptoms (s & sx)，之後定期追蹤即可

• 其他：infection and WBC with differential count (WBC-DC), s & sx of bleeding or thrombotic events, chest pain, shortness of breath (SOB), heart rate

References

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