VX 神經毒素－絕地任務引領特務暗殺時尚 20 年

最近最夯的毒

大概就是疑似被北韓特務拿來暗殺金正男的神經毒素 - VX!

〔VX 是什麼？〕

VX 的縮寫是「venomous agent X」，於美軍化學部隊的代號為「EA-2192」；IUPAC: O-ethyl S-[2-(diisopropylamino) ethyl] methylphosphonothioate。

VX 純品為無色無味、低揮發性、高黏滯度的油狀液體，外觀近似機油。工業品的 VX 則為淡黃、棕黃色的油狀液體，有硫醇 (thiol) 氣味（能用心去聞也是蠻狂的）。由於高穩定性、低揮發性的物化性質，使 VX 即便在爆炸性分散後依然能有高度且持久的毒性（難怪絕地任務的漢默將軍會去偷這種化學武器飛彈！）[1-2]。

VX 是於 1954 年被英國帝國化學公司 (Imperial Chemical Industries; ICI) 研發出來的一系列有機磷殺蟲劑 (organophosphate, OP chemical compound) 之一，當時 ICI 將其中一項產物的商品化販售 (Amiton)。但由於這項毒物實在是太凶殘了，因此很快被撤回下市，英國史塔克國防工業當然不會錯過這個有戰略潛能的武器，於是立刻收編分析，並一度被其他國家實驗其作為生化武器的威能，實驗結果就是把四千多隻綿羊殺的不要不要的 [3]。
　　　　
      　
〔VX 很厲害嗎？〕

VX 是一種有機磷神經毒素 (nerve agent)，為第三級生物戰劑 (may cause irreversible effects which can be life-threatening)，MicroMedex REPROTEX / HAZARDTEXT 甚至形容 VX 是：

" ... They are probably the most poisonous of the known chemical warfare agents & confer high lethality in exposed populations, both military and civilians. "

可能是現存已知最強生物戰劑啊啊啊啊~~~

VX 以液體狀接觸或是氣化後吸入，均能在幾分鐘內快速抑制 acetylcholinesterase (AChE)，導致乙醯膽鹼 (ACh) 無法被其水解而大量堆積。若為經皮接觸（或經臉接觸）者，初期症狀是接觸部位肌肉抽搐或大量排汗，接著噁心及嘔吐，DMSO 可大幅增加皮膚對 VX 的吸收率（所以那條抹在金正男臉上的手帕塗的是複方嗎？）；吸入接觸者，則會出現流鼻水、劇烈支氣管收縮和胸悶；縮瞳 (miosis) 可以說是最明顯的早期症狀（所以當下狂點散瞳劑 atropine 可能就... 就死的比較有尊嚴一點），而後期則會導致中樞抑制、癲癇、心律不整、全身抽搐，最終呼吸衰竭而死 [4]。

• MUSCARINIC (PARASYMPATHETIC) EFFECTS
  may include bradycardia, bronchospasm, bronchorrhea, salivation, lacrimation, diaphoresis, vomiting, diarrhea, and miosis. 
• NICOTINIC (SYMPATHETIC AND MOTOR) EFFECTS
  may include tachycardia, hypertension, fasciculations, muscle cramps, weakness, and respiratory paralysis.
• CENTRAL EFFECTS
  may include CNS depression, agitation, confusion, psychosis, delirium, coma, and seizures. CNS effects may be slowly reversible or irreversible.

<最低致死濃度>

• Inhalation: 10 mg*min/m^3 to a 70 kg human adult at 15 L/min. 
• Skin exposure: 6 mg (Sidell & Borak, 1992), or 86 mcg/kg (RTECS, 2000). 
• An accidental release of VX in Skull Valley, Utah in 1968 killed approximately 4500 sheep. Some of the sheep killed were more than 40 miles away from the accident site (Columbia , 2001; HSDB , 2001). 綿羊 QQ

這一類的軍事神經毒素只要短暫接觸即可能在 1 - 10 分鐘之內死亡，若暴露濃度較低則可能延遲到 1 - 2 小時才死亡。

• VX 氣化後的毒性，是著名的沙林毒氣 (Sarin) 的 100 倍！
• VX 皮膚接觸的毒性，是著名的水果香化學武器－塔崩 (Tabun) 的 300 倍！

因此，VX 的毒發速度快過一日喪命散，毒性劇烈高過含笑半步癲！



〔VX 中毒處理〕

首先：要儘速移除患者身上可能的暴露（衣物？毒性凍膠或毒液？搬離毒氣室？），並盡可能維持呼吸道暢通及建立氣管內管（不需要再給 succinylcholine 之類的藥物了，中毒者已經夠鬆了）。直接口對口人工呼吸可能會跟著死，並不建議。若為口服食入，到院前可先給予活性炭吸附看，催吐可能會加重症狀，是絕對禁忌 [4-6]。

VX 是速效且毒性劇烈的有機磷神經毒素，暴露量幾乎就決定了一個人的生死，但依然可以靠對有機磷中毒卍解的 Antidote 套餐：Atropine + Pralidoxime (2-pyridine aldoxime methyl chloride; 2-PAM) 試著反轉毒性 [4-6]。

• Atropine: antagonize muscarinic effects
• 2-PAM: reverse neuromuscular blockade

若是在戰場上中毒，可是沒有時間叫救護車的，所以也有軍用的 Antidote kit：

• ATNAA (Antidote Treatment Nerve Agent Autoinjector; 現行美軍裝備 ) 與 MARK-I autoinjector kit (2008 年停產)
  -> 每一套 kit 含有兩套自動注射針，分別為 atropine 2.1 mg/0.7 ml 與 2-PAM 600 mg/2 ml，直接肌肉注射即可。

這種解毒劑似乎不用像凱吉哥一樣，要這麼帥氣的拿解毒針捅心臟... 我們還是捅一般肌肉就好了...

此外，如有癲癇症狀，建議以 diazepam 等 BZDs 反轉，若反應不佳，可考慮加入 phenobarbital 與 propofol 協同治療。
    　　
　　　
〔小結〕

原以為電影裡的東西看看就好，沒想到 1996 年的電影內容，引領了 20 年後的特務暗殺...



〔References〕

1. Chambers, Michael. "Substance Name: VX". ChemIDplus. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health.
2. Material Safety Data Sheet "Lethal Nerve Agent (VX)". 
3. Greg Goebel. A History Of Chemical Warfare.
4. VX. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate chemical incidents (HAZARDTEXT).
5. Military nerve agents. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate chemical incidents (HAZARDTEXT).
6. Military nerve agents. Truven Health Analytics. Micromedex: Toxicology: Information to evaluate and treat acute exposures (MEDITEXT)

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最後推薦大家絕地任務 (The Rock, 1996) 這部電影，IMBd 7.4 ！

可以說是經典中的經典啊！

連電影配樂都是經典中的經典！

連過了 20 年的今日，鄉民都還是深深的懷念著這部神作呢！

[問卦] 帶一整串綠色彈珠走進台北車站或桃園機場

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補充：

ATNAA: DOSE: ADULT: One ATNAA into the lateral thigh muscle or buttocks. Wait 10 - 15 min for effect (Prod Info ATNAA ANTIDOTE TREATMENT – NERVE AGENT, AUTO-INJECTOR intramuscular injection solution, 2002).
-> 建議 IM 戳大腿肌或臀大肌
-> 凱吉哥：導演，叫我拿解毒針戳咖噌能看嗎？戳心臟比較帥啦！

補充：

Therapeutic plasma concentrations of pralidoxime exceeding 4 mcg/mL were achieved within 4 - 8 min after injection (Sidell & Groff, 1974).
-> 2-PAM 的作用時間其實蠻快的~

FDA 核准 Idarucizumab (Praxbind) 上市 (FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa)

Source: http://fimmg.bari.it/articoli/M29SZ

是的，我們今年在六月的時候曾經介紹過這個藥 - idarucizumab (Praxbind)。

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

上次寫這個藥的時候，他們正在申請 FDA 的加速型核准程序。今天，他們通過評估，拿到以下適應症囉！

• Praxbind (idarucizumab; Boehringer Ingelheim) 可用於治療患者因服用過量抗凝血劑 - Dabigatran (Pradaxa)，而需要緊急反轉其毒性之緊急狀況。

Praxbind 字首都是 PRA- 了，當然 PRAdaxa 限定嘿~

就像 Digibind 是 Digitalis 限定一樣~

Praxbind 是第一個能反轉 dabigatran 的抗體型解毒劑，投予方式為 5 gm single dose iv injection。

　　　　

臨床療效

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%

• 輸注 Praxbind 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%

• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。

• 輸注 Praxbind 72 hr 內，血栓事件發生率：1%

         1/90，此患者給予 Praxbind 後，並未再重新投予 dabigatran)

至於 Praxbind 較常見的副作用有低血鉀 (hypokalemia)、意識錯亂 (confusion)、便秘 (constipation)、發燒 (fever) 與肺炎 (pneumonia)。同時，也因為 Praxbind 快速且大量的將 dabigatran 中和掉了，所以可能會惡化患者血栓、中風等原有疾病症狀（像是心房纖維顫動），故使用本品時，請特別謹慎。

Adapted from  N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

　　　　　

加速型核准程序 (accelerated approval program)

由於一個新藥的核准往往需要相當冗長的程序，但對於某些可能可以治療嚴重或緊急狀況的藥物時，便可申請這個審查程序：藥廠需附上足以彰顯此藥物效益的中期臨床研究終點報告，經評估其結果顯示此藥對患者具有可預期性的療效時，便有機會通過。但藥廠在該藥物通過加速型核准程序後，陸續回報、補足額外的臨床資訊與數據。

目前，Andexanet alpha 這個用來反轉 Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis) & edoxaban (Lixiana) 的解毒劑，也正在 US FDA 的加速型核准程序評估中。

Source

FDA News Release:  FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa －Praxbind approved for specific emergency situations.

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為，新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低，但偶然遇到患者大量出血時，目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒，或是需要臨時手術時，血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran，其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC，近年來在藥廠的研發與努力下，似乎逐漸露出曙光，目前皆在 US FDA 評估階段中。
　　　　　　　　

• Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor － dabigatran (Pradaxa)
  　　　　　　
• Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor － rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)

　　　　
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今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote － idarucizumab 的研究：" RE-VERSE AD "，研究指出：對於服用 dabigatran 出現嚴重出血，或需要緊急手術的患者，投予 idarucizumab 5 gm single dose 後：
　　

• 在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%
     　　　
• 在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%
  　　　
• 輸注 idarucizumab 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%
  　　　　
• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。
  　　　　　
• 輸注 idarucizumab 72 hr 內，血栓事件發生率：1%
  (1/90，此患者給予 idarucizumab 後，並未再重新投予 dabigatran)

　
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
　　　
　　　
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若日後 US FDA 核准這兩個藥物，台灣會不會有？

很難講，畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~