EMA 將追蹤所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險之相關性 (EMA Extends Lower Limb Amputation Investigation to All SGLT2 Inhibitors)

EMA: 「canagliflozin 你不要誤會... 我不是針對你... 我是說在座的各位 SGLT2 inhibitors... 」
 
「... 各位增加下肢截肢的風險與否還不是很確定，應該被納入追蹤。」

  

是的，今年五月，FDA 與 EMA 基於 CANVAS study 的數據中發現，使用 canaglipflozin (Invokana) 可能會提昇患者遭遇下肢截肢事件的風險，因此發佈了一則「請大家多注意，但不是警訊標籤，所以不要過度驚慌」的訊息。

• Canagliflozin (Invokana, Invokamet): Drug Safety Communication - Clinical Trial Results Find Increased Risk of Leg and Foot Amputations

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The European Medicines Agency (EMA)'s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) has extended the scope of its investigation into the possible link between the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor canagliflozin (Invokana, Vokanamet, Janssen) and amputations to include other drugs of the same class.
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基於 Canagliflozin 後續的 CANVAS-R study 中，並未觀察到使用 canagliflozin 的患者有較顯著的下肢截肢比率，以及其他 SGLT2 inhibitors 的臨床試驗數據中，可能對下肢截肢的風險統計、定義與資料有所不足等考量（資料不足不代表沒事兒~ 沒事兒~），EMA 藥物安全監視風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk. Assessment Committee，PRAC）決議，將下肢截肢風險此一不良反應的資料觀察與蒐集，擴大於 SGLT2 inhibitor 這整類藥品，以期釐清其安全性。

• EMA PRAC: SGLT2 inhibitors and lower limb amputation (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin). Update: 8 July 2016.

糖尿病患者，特別是血糖狀況控制不好、併有心臟或血管疾病者、先前曾經接受截肢或反覆感染者，以及合併末梢神經病變者，是較可能遭遇下肢截肢的高風險群，故此類患者使用 SGLT2 inhibitors 時，應格外謹慎。



至於美國呢？

噢對了，美帝總統 B. Obama 今天發表一篇 Special Communication 在 JAMA 這個知名期刊上...

• Barack Obama. United States Health Care Reform - Progress to Date and Next Steps. JAMA. Published online July 11, 2016. doi:10.1001/jama.2016.9797

（日本天皇是生物學家，也曾經將自己的研究發表在 Nature 上唷！）


呃... 對不起  扯遠了

我是說 US FDA 在五月底的時候，就已經在要求藥廠提供包括 canagliflozin 在內的所有 SGLT2 inhibitors 與下肢截肢風險的相關資料，關於這點，我的確是 lag 了 m(_   _)m。

US FDA 安全警訊－canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷

先前，sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險、可能增加酸中毒風險，而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)

2016.06.14，US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了，只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...

• dapagliflozin (美國 - Farxiga；臺灣 - Forxiga；Xigduo XR, AstraZeneca)
• canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場

嘿幾缸，US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊。


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前，應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子，再行處方：

• 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
• 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
• 心衰竭 (congestive heart failure)
• 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID

！當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後，應定期追蹤其腎功能。
！若發生 AKI，請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin；現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後，腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者，如發生尿量減少、下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時，或是處於脫水、嚴重腹瀉時，請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現，自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間，有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例：

• 共有 96 位患者需住院治療
• 共有 15 位患者需接受血液透析治療
• 共有 22 位患者進入加護病房治療
• 共有 4 人死亡，其中有 2 位心因性相關死亡

進一步分析這 101 位 AKI 案例：

• 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
• 八成以上的患者年齡 < 60 歲
• 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
• 共併藥物：
• 有 51 位患者併用 ACEi
• 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
• 有 6 位患者併用 NSAID
• 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
• 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
• 共 45 位患者接受藥物治療後，Scr 或 eGFR 出現改變：
• 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
• 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
• 共有 78 位患者停用藥物，其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)。
• 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了，揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害，目前仍屬糾葛未明。

　　
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

Linezolid 之藥物不良反應：乳酸中毒 (Linezolid-Induced Lactic Acidosis)

這荒廢沒寫東西的這段日子
遇到了兩個疑似 linezolid (Zyvox®) 引起之乳酸中毒 (lactic acidosis) 的案例。
　　　
乳酸中毒可以依據是否為灌流不足與否，粗略分成 type A 與 type B，以及許多臨床上難以分變得 mixed type。

由上圖可知，type A 主要是屬於灌流或供氧不足所致，因此在敗血性休克 (septic shock)、低血容休克 (hypovolemic shock) 與一氧化碳中毒時，會傾向於走向 type A lactic acidosis。

至於 type 則與灌流失常較不相關，可能是粒線體被破壞或其他機能異常所致，如 diabetic ketoacidosis，以及鼎鼎大名的 metformin 與抗反轉錄病毒藥物 (anti-retrovial therapy, ART) 中的部份 NRTI 類藥物，則屬於 type B lactic acidosis。

然而，臨床上我們有時候很難區分患者究竟為 type A 或 type B，因此 lactic acidosis 也是可能以 mixed type 的形式呈現。

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好的，新年新希望是文章要寫的簡短扼要一點～！

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自從 2003 年，全球首例 linezolid-induced lactic acidosis 被刊載在 NEJM 開始 [1]，大家便開始逐漸重視這個會致死的問題，以下簡單用 Q & A 的方式幫助我們了解這個 ADR：
　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的機轉為何？

• 不明，但可能跟影響氧化壓力，並干擾粒線體蛋白的合成與穩定性有關 [2, 3]。
• diminished global oxygen consumption & abnormally high venous oxygen saturation.
• interfere with mitochondrial protein synthesis with secondary mitonuclear imbalance.

 　　

Q. 發生 linezolid-induced lactic acidosis 機率多高呢？

• Incidence: 2.3 - 6.8% [2, 4]
• 亦有研究指出，小孩子發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險高於成人。

　　　　

Q. (Onset) 使用 linezolid 後，大約多久之後較容易出現 linezolid-induced lactic acidosis ?

• 一般而言，長期使用 (> 28 天) 較容易出現  linezolid-induced lactic acidosis。
• 針對成人族群，根據南韓研究指出，相較於使用 linezolid 少於 6 週者，使用 linezolid 超過 6 週者，發生 lactic acidosis 的風險顯著較高 (p = 0.0014) [2]。
• 反觀孩童族群，土耳其研究的系列病例報告 (case series study) 指出，使用 linezolid 約 2 天後便可能發生 lactic acidosis，且發生率高達 16% [5]。

Q. 當使用 linezolid 的患者併用 metformin 或 NRTI (zidovudine, didanosine) 等具有可能會 lactic acidosis 的藥物，是否會加重此副作用的發生率？

• 以學理上來推測 －可能會。但目前 linezolid-induced lactic acidosis 大多局限於病例報告，尚缺乏足夠實證建立此併用是否具有風險加成。

        　　　

Q. 腎功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率或嚴重性？

• Linezolid 本身僅有 30% 是由腎臟代謝，但 linezolid 在腎功能異常患者的 PK/PD 幾乎與腎功能正常患者無異，且研究中並未發現腎功能與 linezolid-induced lactic acidosis 具有顯著相關性。
• 雖然現有證據顯示腎功能並不會增添 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率，但由於腎功能障礙的患者本身平衡酸鹼與離子的能力較差，因此若是腎病患者發生 linezolid-induced lactic acidosis，可能因為腎臟更無法代償酸血症的狀況，導致患者快速惡化為致死性的酸中毒。

Q. 肝功能不好，是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率？

• 肝臟是 linezolid 主要的代謝路徑，據研究指出，肝功能異常者，linezolid 可能會在體內堆積至 4 - 6 倍的濃度；另一方面，乳酸主要是由肝臟進行代謝。因此，目前普遍認為，肝功能異常、肝硬化的患者，發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險較高。

      　　　

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的預後？

• 有研究指出死亡率約為 26% (9/35) [2]
• Linezolid-induced lactic acidosis 可能是沒有症狀的，故可能有些輕症或早期停藥的案例並未被納入或報導，故其致死率並不容易客觀計算。
• 若能早期發現，早期停藥，早期介入，高乳酸血症可望在 2 週內恢復正常。

  　　

Q. 所以咧？

• Keep the ADR in mind!
• 若患者需長期治療時，應審慎追蹤患者的電解質和血中乳酸濃度。
• 當患者出現噁心、嘔吐、換氣速度變快等症狀時，需要更加警覺是否發生 linezolid-induced lactic acidosis。

Q. 有沒有其他 linezolid 使用上應該要注意的副作用 [4]？

• 骨髓抑制 (myelosupression)，通常會在使用後第二週先出現血小板降低，乃至於白血球或全血球降低，應每週監測全血球計數 (CBC)。
• 低血糖
• MAO 抑制 & Serotonin syndrome (SS)：請避免併用 meperidine (pethidine, demerol), SSRI, SNRI，盡量避免併用 tramadol, TCA 等可能會影響 serotonin 的藥物。服藥期間避免攝取大量富含 tyramine 的食物。
• 神經病變：通常發生於使用超過 28 天或數個月以後，好發於末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 之四肢末端麻木、刺痛，以及視神經病變 (optic neuropathy) 之複視、失焦與視野狹窄，若長期使用 linezolid，建議衛教患者並逐月追蹤。
• 腹瀉與偽膜性結腸炎

Reference

1. N Engl J Med. 2003 Jan 2;348(1):86-7.
2. Int J Infect Dis. 2015 Feb;31:47-52.
3. Protti A, Ronchi D, et al. Crit Care Med. 2015 Dec 9. [Epub ahead of print]
4. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):407-10. 
5. Int J Antimicrob Agents. 2014 Oct;44(4):334-6. 

FDA 對 SGLT2 inhibitor 加註酮酸中毒與嚴重泌尿道感染之警訊 (FDA Adds Warinings To All SGLT2 Inhibitor About The Risk of Ketoacidosis & Serious UTI)

雖然 EMPA-REG 神一般的 CV 效益讓人對 sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 感到興奮 [1]，但是該面對的還是要面對。

FDA 於 2015-12-04 決議對 SGLT2 inhibitors 類的所有品項，註記酮酸中毒 (ketoacidosis) 與嚴重泌尿道感染 (serious urinary tract infection) 安全性警訊 [2]。

目前 FDA 核准的 SGLT2 inhibitor 有：

• Canagliflozin (Invokana) * 臺灣未上市
• Dapagliflozin (Forxiga)
• Empagliflozin (Jardiance)

患者須知 (Additional Information for Patients)

當要使用 SGT2 inhibitor 之前，若您有以下情形，請告知您的醫師： 

• 曾接受手術
• 因身體不適、手術、飲食等其他問題，導致進食量減少
• 曾經或正處於胰臟疾患，包括胰臟炎或胰臟手術等
• 酒鬼
• 曾有排尿或尿路問題
• 近期有膀胱、腎臟，或尿道感染

當您出現下列可能與 ketoacidosis / serious UTI 相關的症狀時，請與醫師聯絡：

• 噁心、嘔吐、胃痛
• 不尋常的倦怠、疲憊
• 感到呼吸困難
• 排尿時感到燒灼感，或感到骨盆腔附近有疼痛感
• 頻尿、血尿
• 偶爾可能出現發燒、背痛、噁心、嘔吐

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其實這兩個警訊內容已經不算是新聞了，畢竟在今年五月，FDA 就曾對 SGLT2 inhibitor 在 ketoacidosis 方面提出安全性疑慮：在 2013 三月 ~ 2015 五月之中，FDA 的資料顯示有 73 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生 ketoacidosis，全都是需要住院治療或在急診接受治療的急症。部分患者出現 ketoacidosis 時的血糖值甚至不到 250 mg/dL，與以往的 diabetic ketoacidosis 並不一樣，以致沒有第一時間被察覺到，因此，FDA 認為這類的潛在個案應該更多。

在 2013 三月 ~ 2014 十月間，FDA 資料庫登載 19 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生嚴重感染，包括泌尿道感染引發之敗血症 (urosepsis)，以及腎臟感染 (腎盂腎炎, pyelonephritis)。這 19 位患者全數需住院治療，部分甚至需要加護病房照護或因腎衰竭而需要進行透析治療。

因此，FDA 基於安全性考量，決議正式加註 ketoacidosis 與 serious UTI 於所有 SGLT2 inhibitor 的警訊標示。

References

1. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 
2. FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.

EMA 對部分抗愛滋藥物移除其乳酸中毒與脂肪萎縮之安全警訊 (EMA Remove Lipoatrophy & Lactic Acidosis Warnings on Several HIV Drugs)

核酸 or 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside, or nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs, or NtRTIs) 是治療愛滋病常見的治療藥物組合。這類藥物常見的藥物不良反應包括腸胃道不適、脂肪萎縮 (lipoatrophy)，以及少見但致命的乳酸中毒 (lactic acidosis)。
  　　　　

雖說少見，但約莫半年前，我的好朋友就曾遇過一位服用 Combivir (lamivudine / zidovudine) & atazanavir/ritonavir 數個月後發生乳酸中毒致死的案例；當時，ADR 小組與感染科醫師評估後，認為此次乳酸中毒應是肇因於 zidovudine 所導致的藥物不良反應。




上週 (2015-10-22)，歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 根據藥物安全監視風險評估委員會 (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的回顧綜論，裁定除了 stavudine (d4T; Zerit), zidovudine (AZT; Retrovir) 以及 didanosine (ddI; Videx) 之外，其餘 NRTI or NtRTI 造成脂肪萎縮或乳酸中毒的相關性並不高，不屬於 class effect，故將其餘藥物的相關副作用警示移除。

• For lactic acidosis, the following medicines no longer require a class warning:  abacavir (Ziagen), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (3TC, Epivir), Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir), Eviplera (rilpivirine, emtricitabine & tenofovir), Kivexa (abacavir & lamivudine), Triumeq (dolutegravir, abacavir & lamivudine), Truvada (emtricitabine & tenofovir), Stribild (cobicistat, elvitegravir, emtricitabine & tenofovir).

• ... Combivir (lamivudine & zidovudine), Trizivir (abacavir, lamivudine & zidovudine) & stavudine (Zerit) will now have a warning about fat loss (lipoatrophy) & will also retain the lactic acidosis warning.

隨著藥物科技的進步，tenofovir, emtricitabine 等新一代的 NRTI / NtRTI 的療效與對抗藥性病毒株的壓制力，幾乎都有神勇的表現；但相對上，新一代的藥物的治療單價也較高（如果要使用 raltegravir 作為 third drug，那治療骨架 (back-bone) 就幾乎只能挑 combivir，才不會讓當月藥費爆表），而即便新一代 NRTI / NtRTI 的安全性與耐受性普遍較佳，我們仍須審慎注意患者是否出現過敏、腎毒性等副作用。


這次 EMA 根據 PRAC 的報告修改 NRTI & NtRTI 的警訊內容，能幫助我們釐清脂肪萎縮與乳酸中毒此兩樣副作用並不是所謂的 "class effect"，而是屬於 "stavudine, zidovudine & didanosine" 較容易產生的藥物不良反應。此舉能讓我們對這些藥物的安全性有更進一步的掌握，使我們在事前選擇藥物，或是事後評估 ADR 時，能做出更好的考量與分析。

Reference 

• EMA. Updated advice on body fat changes & lactic acidosis with HIV medicines. EMA recommends removal of class warnings for several medicines. 23 OCT 2015.