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2014年8月10日 星期日

第五屆 Medscape 全球最佳疫苗獎 (The 5th Installment of the Medscape Awards in Infectious Diseases: The Most Important Vaccine, 1980 - 2014)

一個棒棒糖英雄的溫暖故事...
所謂英雄,就是任何真心想要讓世界變得更好的人。
A hero is any person who really intents on making a better place for all people.

-特攻聯盟 2 (Kick-Ass 2), 2013


每個人,都可以是英雄!!!

讓我們一起讓這個世界變得更美麗吧!!!


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第五屆 Medscape 全球最佳疫苗獎 (1980 - 2014),入圍的有:


Pneumococcal Vaccine


Streptococcus pneumoniae (Pneumococcal) 為革藍氏陽性 (Gram-positive),鏈球菌屬。常造成肺炎 (pneumonia)、腦膜炎 (meningitis) 與菌血症 (bacteremia) 等感染。

19 世紀初,那是個 penicllin 與疫苗尚未問世的時代,至少有 80% 的社區型肺炎患者 (community-acquired pneumonia, CAP) 是肇因於 S. pneumoniae 感染。由於其高致病率與高死亡率,現代醫學之父 - Sir William Osler 甚至將 S. pneumoniae 形容為 "Captain of the men of death",足見其可怕之處 [1]。

S. pneumoniae 有許多血清型 (serotype),其中以 19A 與 6C 對人類威脅最大。而目前 23 價多醣體疫苗 (23-valent polysaccharide vaccine; Pneumovax 23) 與 13 價蛋白接合疫苗 (13-valent protein-conjugated vaccine; Prevnar 13) 這兩種疫苗,都能涵蓋這些血清型;雖然這兩種疫苗分別針對的客群略有差異,但都可望能減低 S. pneumoniae 對健康的威脅 [2]。



Human Papillomavirus Vaccine


人類乳突病毒 (HPV) 屬 dsDNA virus,是世界上盛行率相當高的性傳染病 (sexually transmitted disease, STD) ,也是子宮頸癌 (cervical cancer) 的風險因子之一 [3]。目前約有 170 型的 HPV 被獨立分離歸類,並依照造成子宮頸癌前病變 (cervical intraepithelial neoplasm, CIN) 的機率,可約略區分為高風險與低風險型。而高風險型之中,超過 70% 的子宮頸癌都是因為第 16 與 18 型 HPV 所造成的,足見其凶殘 [4]。

一般認為 HPV 的致癌機轉,是因為 HPV 16, 18 的 E6/E7 oncogene 造成細胞進潤增生與誘發癌化,此外 E6 與 E7 也會分別抑制人類的 p53 與 pRb 抑癌基因,造成細胞失去自我調控的能力 [5]。除了子宮頸癌之外,HPV 也陸續被發現與頭頸癌、口腔癌、食道癌、肺腺癌有關 [6]。

目前市面上有對抗 HPV 16, 18 的二價疫苗 - Cervarix (GSK),以及增加對抗 HPV 16, 11 型以預防生殖器疣 (genital warts) 的四價疫苗 - Gardasil (Merck)。由於 HPV 的傳染通常發生於第一次性交時,故疫苗建議在 10 - 14 歲時施打三劑,以確保疫苗保護力。

目前美國預防接種諮詢委員會建議在 2006 年建議女性施打 HPV 疫苗,並在 2009 年加入男性作為建議接種對象 [7]。

兩個藥廠都宣稱疫苗保護力可長達五年以上,但實際上這些 titer 是否能完全外推為臨床效益,目前學界對此議題仍有許多爭論... 



Haemophilus influenzae Type b Vaccine


H. influenzae 是流感嗜血桿菌,為革藍氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli),依其夾膜 (polyribitol phosphate, PRP) 構造可分為 a, b, c, d, e & f ,共六種血清型。其中具有夾膜 (biofilm) 的 H. influenzae type b (Hib) 毒性最猛,約有 95% 的 H. influenzae 感染是由 Hib 造成 [8]。

Hib 常造成許多感染症,如菌血症、肺炎、會厭炎 (epiglottitis) 與腦膜炎,因此在疫苗還沒開發之前,Hib 每年在美國造成近 20,000 例的侵入性感染,當時,Hib 可說是全世界孩童最頭痛的壞蛋之一 [8]。

在台灣,Hib 造成的感染並沒有歐美來的多(約為 10% 左右),但即便感染個案較少,卻可能在感染後造成聽力障礙或耳聾 (deafness) 等嚴重神經後遺症,因此站在公衛的角度,Hib 疫苗仍有其價值。

目前台灣較常見的 Hib vaccine 為 Pediacel 五合一疫苗 ( DTaP-Hib-IPV),為自費施打品項:
  • 白喉類毒素 (diphtheria)
  • 破傷風類毒素 (tetanus toxoid)
  • 百日咳 (pertussis)
  • 小兒麻痺 (inactivated polio)
  • 純化多醣蛋白接合 Hib 



Hepatitis B Vaccine


Hepatitis B virus (HBV) 屬 dsDNA virus,主要感染途徑為血液 (blood: IV drug abuser, transfusion)、性交 (sexual) 與生產過程 (perinatal)。此外,由於 HBV 只要微量病毒就能造成感染,因此在醫療人員所發生的針扎意外之中,HBV 更是必須嚴肅致敬的對手。

據統計,全世界有 20 億人口感染 HBV,2.4 億人為慢性 B 肝帶原者,每年約有 60 萬人死於 HBV 相關肝病,如猛暴性肝炎 (fulminant hepatitis)末期肝病 (end-stage liver disease)肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) [9]。在台灣與中國等東亞地區,HBV 盛行率與複雜度,以及 HCC 之比率可以說是全世界最恐怖的地方...

HBV 從未在人工基質 (artificial media) 成功培養過... 所以要研發疫苗變得更加棘手。經過一再改革,終於在 1990 年代推出第三代較為成功的疫苗。

台灣對新生兒與高風險患者的 HBV 疫苗接種計畫已施行 20 餘年,成效卓越,足為世界之表率 [10] !!!

台灣常用品項為 安在時 Engerix-B (GSK)
(第一次聽到我還以為是南韓人的名字...)

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第五屆 Medscape 全球最佳疫苗獎 (1980 - 2014)

得獎的是...... Hepatitis B Vaccine !!!!


獲獎原因為以下幾點:
  • HBV vaccine 是唯一一支「該病源體過往從未在體外基質培養成功」的疫苗!!! 光難度就足以先加 50 分了 (50-points to Gryffindor!!!)
  • 這是第一支針對性交傳染病 (STD) 的疫苗(HPV vac: 我太晚出生了...)
  • 它能大大的降低死亡率,如猛暴性肝炎 (fulminant hepatitis)、末期肝病 (end-stage liver disease) 與肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)
  • 它是第一支能預防癌症發生的疫苗(肝細胞癌) (HPV vac: 又被搶先了...)



恭喜 HBV vaccine!!!



References

  1. Heffron R. Pneumonia. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1939:305.
  2. J Infect Dis. 2013 Dec 1;208(11):1813-20.
  3. Gynecol Obstet Fertil. 2010 Mar;38(3):199-204. 
  4. N Engl J Med. 2009 Jul 16;361(3):271-8. 
  5. Int J Oncol. 2013 Dec;43(6):1754-62. 
  6. Clin Exp Vaccine Res. 2014 Jul;3(2):168-75. 
  7. Advisory Committee on Immunization Practices. Advisory Committee on Immunization Practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older: United States, 2014.
  8. MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-14. 
  9. Lancet Infect Dis. 2002 Jul;2(7):395-403.
  10. Epidemiol Rev. 2006;28:126-35. Epub 2006 Jun 16. 

2013年11月28日 星期四

青少年與兒童之 Crohn’s disease 治療新選擇 - Thalidomide (The New Treatment Option of Adolescents and Pediatric Crohn’s disease: Thalidomide)

Justin Susan  &  MicroWindex
以下引言與本文無關 但請大家跟我一起集氣唷~
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我有一位好哥兒們 他最近身體有些微恙~
他是我認為在臨床藥學部之中
知識最豐富 教學熱忱最火熱的學長

同時也是個兼具專業與愛心的優秀藥師
(又俊帥又單身~)

且讓我們一起祝他早日康復~!
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發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是一種與自體免疫相關的慢性發炎性疾病,一般可分為 ulcerative colitis (UC)Crohn's disease (CD) 兩種。


Ulcerative colitis [1,2]

  1. 侵襲位置:通常是遠側大腸與節腸,較屬連續型病灶,可能侵犯整條大腸
  2. 病理巨觀:潰瘍部位下緣形成管道,上層腸有黏膜覆蓋,整體發炎部位腫脹,常形成發炎性偽息肉,若嚴重可能導致毒性巨結腸症 (toxic megacolon)(5%)
  3. 病理微觀:Th1 cell 相關;侵襲範圍較表淺,通常僅侵犯 mucosa 或 submucosa
  4. 治療 [3]
  • 急性期治療:5-ASA, steroids, TNF-alpha inhibitors, cyclosporin-A (CsA), surgery
  • 慢性期治療:5-ASA, mercaptopurine (6-MP) or azathioprine (AZA), TNF-alpha inhibitors

Crohn's disease [4]

  1. 侵襲位置:從口腔到肛門都是侵襲範圍,但以迴腸末端最常見;一般呈現跳躍式病灶,發病區塊有較明顯的邊界
  2. 病理巨觀:常造成穿越腸壁式的裂縫,也較易形成瘺管 (fistula);雖然較少形成發炎性偽息肉,但嚴重時潰瘍區可能會出現卵石樣 (cobblestone) 的黏膜外觀
  3. 病理微觀:Th2 cell 相關;侵犯全層 (transmural inflammation)
  4. 治療 [3]
  • 急性期治療:steroids, TNF-alpha inhibitors +/- AZA, surgery
  • 慢性期治療:6-MP / AZA, TNF-alpha inhibitors, Methotrexate (MTX)

* TNF-alpha inhibitors: Infliximab (Remicade®), Adalimumab (Humira®), Certolizumab (Cimzia®)


以上只是前言,接下來終於要進入今天的主題



Why It's Important For The Issue [5]

  1. 罹患 CD 者,有 25% 是在幼年就發病了
  2. 與成年後發病的患者相較,這些小孩子的病況通常比較嚴重
  3. 這些小孩子的治療失敗或抗藥性比例較高
  4. 這些孩子在發病後的五年內,需要開刀的比率高達 18%
  5. 這些小朋友常面臨終生失能的狀況(growth failure, osteoporosis, psychological disorders, etc)
  拜藥物基因體學與分子生物醫學進步之賜,許多標靶藥物與單株抗體逐一問世,這些針對 IBD 的新藥大多都以 TNF-alpha 作為目標,然而價格高昂與使用限制等問題仍使得許多病患無力負擔。因此,我們不禁想起,上古時代的 TNF-alpha inhibitor - thalidomide 是否也能對 CD 的緩解有所助益?

  縱然之前已經有兩個觀察性研究 (observational study) 發現,以 thalidomide 治療 CD,可達到 40 – 70% 的緩解率 [6,7],但我們還是想看看有沒有 RCT 可以進一步 confirm 這個治療效果。

Effect of Thalidomide on Clinical Remission in Children and Adolescents With Refractory Crohn's Disease: A Randomized Clinical Trial [8]

研究性質

Multicenter, double-blind, placebo-controlled, RCT

受試者

2 – 18 y/o with CD history

研究設計

  1. Randomized to placebo or thalidomide for 8 weeks
  2. Placebo 組如果在第 8 週時治療失敗,則改以 open-label thalidomide 額外治療 8 週 (intention-to-treat)(這組以下簡稱 C 組)
  3. 8 週結束後,所有 thalidomide-responders 會繼續追蹤至少 52 週以觀察長期效益與可能副作用
  4. Thalidomide dosage: 50 mg (body weight (BW) < 30 kg), 100 mg (BW: 30-60 kg), or 150 mg (BW > 60 kg), qn
  5. 試驗過程中不予使用 immunosuppressants;如非特例,也不予併用 steroid 

研究試驗終點

  1. Primary endpoints: CD 之臨床緩解情形 (clinical remission) 
  2. Secondary endpoints: 第 4 與第 8 週時的 data (PCDAI score, CRP, adverse events, etc)

主要研究結果

  1. 第 8 週時,接受 thalidomide 者,疾病緩解率為接受 placebo 組的 4 倍!(Thalidomide (13/28, 46.4%) vs. placebo (3/26, 11.5%); RR: 4.0; p = 0.01; NNT: 2.86)
  2. 第 4 週時,在達成 25% or 75% response 的比較上,兩組無顯著差異
  3. 第 8 週時,thalidomide 組達成 25% response 與 75% response 皆顯著較高 (75% response: RR: 4.0; p = 0.01; NNT: 2.86)(25% response: RR: 2.1; p = 0.01; NNT: 2.99)
  4. C 組患者經治療後,疾病緩解顯著提高 (52.4%; RR: 4.5; p = 0.01; NNT: 2.45)
  5. 接受 thalidomide 治療者之平均疾病緩解期間,顯著較長 (181.1 vs. 6.3 wks; p < 0.001)
  6. Logistic regression 分析顯示,thalidomide 組治療失敗的相關因子包括:過去曾使用 infliximab、PCDAI score > 30 分者、體重較同齡者輕者,與 CD 侵犯部位達腸道外者等
  7. 副作用:thalidomide 受試者中,有 9 人發生嚴重副作用 (peripheral neuropathy, amenorrhea, bradycardia, etc)

The Another Choice of CD Treatment

  Thalidomide 的故事相信大家耳熟能詳:過去被拿來治療孕吐,不幸導致許多媽媽生出海豹肢 (phocomelia) 寶寶後,因而沒落了好長一段時間;直到後來才被漸漸核可使用於痲瘋性結節紅斑 (erythema nodosum leprosum, ENL) 之治療與預防,近來更陸續開闢了多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療新戰場。

  Thalidomide 的機轉很雜,目前也未完全明瞭,但一般認為最重要的當屬抑制 TNF-alpha 這條機轉,可能從而產生 anti-inflammatory and/or immunomodulatory 作用;此外,也有研究認為,thalidomide 可能具有抑制血管新生作用的能力 (angiogenesis inhibitor)

  隨著 thalidomide 對於 CD 的臨床試驗結果陸續出爐,顯示 thalidomide 能有效緩解疾病復發,並能改善病患生活品質,或許日後當患者接受治療 CD 時,thalidomide 可以做為單株抗體之外的治療新選擇。


Something About Thalidomide

Thalidomide Adverse Effects

  • CV: edema, peripheral edema, orthostatic hypotension, AF
  • Dermatologic: dry skin, rash, SJS, TEN
  • Endocrinology: hypocalcemia, weight gain or loss
  • GI: nausea, vomiting, diarrhea (NVD), constipation
  • Hematologic: leukopenia, neutropenia, DVT, thrombosis
  • Musculoskeletal: muscle weakness
  • Neurologic: asthenia, somnolence, sedation, dizziness, tremor, peripheral neuropathy, seizure
  • Respiratory: Dyspnea, pneumonia, pulmonary embolism

To Be A Pharmacist, What Should I Know

  • 既然有思睡與鎮靜的副作用,我們建議病人最佳賞味時機為:空腹或晚飯後至少一小時,hs or qn 服用
  • Pregnancy category: X 
  1. 此品會使口服避孕藥效果下降,建議於開始治療 4 週前與治療結束 4 週後,應同時以兩種不同方式進行避孕
  2. 服用此品的男性患者,無論有無結紮,都應使用保險套避孕
  3. 投藥治療前應驗孕,開始投藥後第 4 週再驗一次。若月經來的很規律,則每 4 週驗一次;如月經不規律,則每 2 週驗一次
  • 姿態性低血壓 (orthostatic hypotension): 病患應緩緩起身,最好能攙扶些東西,以避免姿態性血壓造成的眩暈、跌倒
  • Immunosuppression: HIV 帶原者服用此品,應於服藥的第 1、3 個月監測 viral load,之後每 3 個月追蹤一次
  • Peripheral neuropathy
  1. 病患應注意四肢有無麻木刺痛燒痛等末梢神經病變之症狀
  2. 服藥後前 3 個月應逐月觀察神經學 signs & symptoms (s & sx),之後定期追蹤即可
  • 其他:infection and WBC with differential count (WBC-DC), s & sx of bleeding or thrombotic events, chest pain, shortness of breath (SOB), heart rate


References