2016年6月15日 星期三

US FDA 安全警訊-canagliflozin與dapagliflozin可能導致急性腎損傷


先前,sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor 被認為可能增加嚴重泌尿道感染風險可能增加酸中毒風險,而 canagliflozin 更被加註可能會導致骨密度下降與增加骨折風險... (這年頭用字遣詞都要比較保守和中性 0rz)


2016.06.14,US FDA 再度對 SGLT2 inhibitor 說話了,只不過這次 FDA 只對 canagliflozin 與 dapagliflozin 說...
  • dapagliflozin (美國 - Farxiga;臺灣 - Forxiga;Xigduo XR, AstraZeneca)
  • canagliflozin (Invokana, Invokamet, Janssen) 尚未進入臺灣市場
嘿幾缸,US FDA 加強了對 dapagliflozin 與 canagliflozin 關於急性腎損傷 (acute kidney injury, AKI) 的安全警訊


【 For 臨床醫療人員 】

開立 dapagliflozin 或 canagliflozin 之前,應評估患者是否具有下列可能加重 AKI 的風險因子,再行處方:
  • 血容降低 (decreased blood volume, hypovolemic)
  • 慢性腎功能障礙 (chronic renal insufficiency)
  • 心衰竭 (congestive heart failure)
  • 正在併用 diuretics, ACEi, ARB, or NSAID
!當處方 dapagliflozin 或 canagliflozin 予患者後,應定期追蹤其腎功能
若發生 AKI,請立即停掉 dapagliflozin 或 canagliflozin;現有資料顯示約有 7 成的患者在停藥後,腎功能可能得以逐漸改善。


【 For 一般民眾 】

服用此兩個品項的患者,如發生尿量減少下肢水腫等急性腎損傷之症狀與徵象時,或是處於脫水、嚴重腹瀉時,請立即與臨床醫療人員聯絡。


【 細部資料 】

US FDA 在 post-marketing 的全國不良反應通報系統 (FAERS) 中發現,自 2013.03.29 ~ 2015.10.19 這段期間,有 101 位確診為 canagliflozin (N=73) 與 dapagliflozin (N=28) 導致之 AKI 病例:
  • 共有 96 位患者需住院治療
  • 共有 15 位患者需接受血液透析治療
  • 共有 22 位患者進入加護病房治療
  • 共有 4 人死亡,其中有 2 位心因性相關死亡
進一步分析這 101 位 AKI 案例:
  • 年齡中位數為 57 歲 (range 28 - 79 y/o)
  • 八成以上的患者年齡 < 60 歲
  • 其中有 10 位患者具有慢性腎臟病病史 (CKD)
  • 共併藥物:
    • 有 51 位患者併用 ACEi
    • 有 26 位患者併用利尿劑 (diuretic)
    • 有 6 位患者併用 NSAID
    • 有 6 位患者同時使用 ACEi 與利尿劑 (diuretic)
  • 58 位患者是在開始使用 canagliflozin 或 dapagliflozin 後一個月內出現 AKI
  • 共 45 位患者接受藥物治療後,Scr 或 eGFR 出現改變:
    • 其中 32 位患者 Scr 變化中位數為 + 1.6 mg/dl
    • 其餘 13 位患者 eGFR 變化中位數為 - 46 ml/min/1.73^m2
  • 共有 78 位患者停用藥物,其中有 56 位腎功能逐漸恢復 (71.8%)
    • 但也有人停藥後腎功能跟瑞凡一樣回不去了,揪竟這兩個藥誘發的 AKI 是否為可逆性傷害,目前仍屬糾葛未明。

  
Source: FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) & dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR).

2016年6月14日 星期二

別來無恙恙蟲病 (Scrub Typhus, The Tsutsugamushi Disease)

古人云:「無恙乎?」

「恙」,嗜叮人畜,嗟乎,害蟲矣。

《康熙字典》亦云:「恙,恙蟲也。」。

是故「無恙乎?」,謂之「汝家無蟲?水喔~!!!」


最近如果有注意到新聞,應該有 follow 到花東、南投與離島地區陸續出現了恙蟲病的案例。

前言 (Introduction)

恙蟲病 (Tsutsugamushi disease) 又稱為叢林型斑疹傷寒 (scrub typhus),屬於第四類法定傳染病
  • 註:tsutsu - 惡疾;mushi - 恙蟲

  

微生物學與流病學 (Microbiology & Epidemiology)

恙蟲病主要分布在東亞、南亞與澳洲西北部,又稱 "恙三角 (Tsutsugamushi triangle)",而臺灣也包含在其中 [1]。


Tsutsugamushi triangle & Taiwan. Adapted from PLoS One. 2012;7(10):e46997.
恙蟲病是人畜共通 (zoonotic) 的疾病,病原體為 Orientia tsutsugamushi,目前已知有許多不同的血清型 (TA763, Karp, Gilliam, Kato, Kuroki, Kawasakii, etc)。O. tsutsugamushi 屬於立克次體科 (Rickettsiaceae),Orientia 屬,Gram negative bacterium [2]。

  • 註:早期分類學將此病原體界定為立克次體種的 Rickettsia tustusgamushi,但由於本身 16s rRNA 與其他立克次體屬有所差異,故目前將此菌歸納於 Orientia 屬,而以 Orientia tsutsugamushi 名之。

O. tsutsugamushi 主要由恙蟎所攜帶,而臺灣較常見的宿煮是纖恙蟎 (Leptotrombidium deliense),但花東、南投、離島地區的恙蟎品種略有不同。帶有 O. tsutsugamushi 的恙蟎常會附著在鼠類身上,散落在草叢或野草中,再伺機叮咬經過人畜。啃咬後,O. tsutsugamushi會隨著恙蟎的唾液進入人體,展開一段在人體繁衍與感染的過程。
  • 編按:滅鼠,是很重要的!
  • 恙蟎病雖為人畜共通疾病,但並不會人傳人。

恙蟲病的盛行時節較常出現在夏季到秋季之間,但由於氣候型態轉變,有時暖冬時期也會出現一個小波峰。
臺灣衛福部疾管署 傳染病統計資料查詢系統 恙蟲病 趨勢圖
地區多以花東離島山區為主。
臺灣衛福部疾管署 傳染病統計資料查詢系統 恙蟲病 依地理分布

Eschar of scrub typhus

臨床表徵 (Clinical Features)

患者在被恙蟎啃咬後,恙蟲病的潛伏期約為 6 - 21 天,約有 7-80% 的患者會被找出身上有被恙蟲啃咬過的焦痂 (eschar)(有非正式報告指出,膚色越黑的人越不容易找到,因此這邊的比率因不同人種而有所高低,臺灣的患者如果有被好好翻的話,應至少一半的患者能被找到焦痂的存在)。 



臨床症狀包括頭痛、發燒、冷顫、疲倦、困頓、四肢或背部酸痛、皮疹血小板低下 (thrombocytopenia) 和肝指數輕微上升,約有兩成的患者會出現噁心、嘔吐、腹瀉的腸胃道症狀,部分患者可以觀察到焦痂的位置附近出現淋巴腺腫大的症狀。如經妥善治療,死亡率通常在 5% 以下。

如未能妥善治療,或患者本身為 G6PD 缺乏症等病人,則第二週之後,O. tsutsugamushi 會開始侵襲許多器官,並造成包括多重器官衰竭 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) 等系統性併發症致死率趨近 3 成
  • CNS - acute diffuse encephalomyelitis, encephalopathy, meningitis, deafness, cranial nerve palsies, eye manifestations
  • Cardiovascular - rhythm abnormalities, congestive heart failure, vasculitis
  • Renal - acute renal failure
  • Respiratory - interstitial pneumonia, acute respiratory distress syndrome (ARDS)
  • Gastrointestinal system - liver function abnormalities, pancreatitis, diarrhea



診斷 (Diagnosis)

恙蟲病一如 Q-fever, 鉤端螺旋體 (Leptospirosis)、登革熱 (Dengue fever)、屈公病 (Chikungunya fever) 這類的非典型感染,彼此間的 TOCC (travel-, occupation-, contact-, cluster history) 與臨床表徵相似度高,並不容易區分。

目前大多數醫院對於恙蟲病的檢測,是採抽血送至疾管局等候報告,而疾管局是以 PCR 與血清學檢驗作為鑑定工具。
  • 培養 (culture):長得很慢 (>14天),一般需要在特殊專業的實業室才具備培養設備
  • 血清學鑑定 (serology)目前主流,送血液檢體到 CDC 跑個 indirect fluorescent antibody (IFA),驗驗血中的 IgG , IgM。酵素免疫分析法 (enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 則是另一種檢驗方式。
  • PCR:最精準。
文獻指出,當患者為急性發燒 (acute febrile illness),合併出現焦痂與血清學檢查呈現 scrub typhus IgM (+) ,再加上已排除其他可能導致發燒之因素時,始可確診恙蟲病 (你看看這條件多嚴苛) [3]。但事實上,由於報告和培養結果都需要一定的作業時間,所以臨床上看到這些叢集症狀高度相似且 TOCC 有跡可循時,大多都會直接先投予藥物治療。



治療 (Treatment)

除退燒藥及其他支持性治療之外,抗生素是治療恙蟲病的標準武器。
Commonly used antimicrobial agents in scrub typhus infection. Adapted from World J Crit Care Med. 2015 Aug 4;4(3):244-50. 
依熱病 (Sanford Guide 2016) 建議,恙蟲病的建議治療如下 [4]:
  • 首選治療:doxycycline 100 mg PO BID x 7 d
  • 替代治療:
    • azithromycin 500 mg PO/IV single dose (孕婦首選)
  • 抗藥性菌株:
    • doxycycline + rifampin 600-900 mg PO QD
    • azithromycin 500 mg PO/IV QD x 3 - 5 d
  • 另有其他研究指出,fluoroquinolone 類抗生素 (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin),對恙蟲病也具有不錯的治療效果 [5]。
曾有許多報告指出,罹患恙蟲病可能會造成孕婦妊娠異常。但其妊娠異常究竟是肇因於疾病,抑或是因為使用藥物介入所導致的後果,目前仍沒有絕對證據,但可以確定的是,目前一致認為 azithromycin 是孕婦族群罹患恙蟲病的治療首選 [6]。
     

防疫 (Disease Prevention)

  • 外出時,請著淡色系長袖衣褲
  • 欲活動於高危險地區時(雜草堆、野外草叢或廢棄物區),建議可將衣服,或是沒被衣服包覆到的皮膚,可塗抹衛福部核准之含有 DEET (N, N-diethyl-3-methylbenzamide) 之防恙蟎劑
  • 離開草叢等高危險區域後,立即沐浴更衣
  • 除草、滅鼠、防蟎、抗菌。
  • 如有懷疑被恙蟎叮咬、出現焦痂且身體發燒與不適,請就醫。

   

結語 (Conclusion & Murmur)

每次都想把文章寫的精簡一點,但總在停筆後才發現又是一篇長文 0rz
覺得文字很長的朋友,其實可以直接去看臺灣疾管局的介紹 [7]。
    
  

誌謝 (Acknowledge)

感謝整合醫療內科-熊大與 Eileen 的指導與協助 m(_ _)m。
   
      

參考文獻 (References)

  1. Yang HH, Huang IT, et al. New genotypes of Orientia tsutsugamushi isolated from humans in Eastern Taiwan. PLoS One. 2012;7(10):e46997.
  2. Peter JV, Sudarsan TI, et al. Severe scrub typhus infection: Clinical features, diagnostic challenges and management. World J Crit Care Med. 2015 Aug 4;4(3):244-50.
  3. Peter JV, Karthik G, et al. Elevated procalcitonin is associated with increased mortality in patients with scrub typhus infection needing intensive care admission. Indian J Crit Care Med. 2013 May;17(3):174-7.
  4. DN Gilbert, HF Chambers, et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2016. 46th ed. Antimicrobial Therapy, Inc, Sperryville, VA; 2016.
  5. Rajapakse S, Rodrigo C, Fernando SD. Drug treatment of scrub typhus. Trop Doct. 2011 Jan;41(1):1-4.
  6. Kim YS, Lee HJ, et al. Scrub typhus during pregnancy and its treatment: a case series and review of the literature. Am J Trop Med Hyg. 2006 Nov;75(5):955-9.
  7. 衛福部疾病管制局{專業版} > 傳染病介紹 > 第四類法定傳染病 > 恙蟲病