今年春天，台灣發生了很多事情。其中，有上千位醫療人員在下了班之後，仍是拖著疲憊的身體到了青島東路，為台灣人民值了一次又一次的班。三月份過去了，但它離我們並不遠。當時當下，有些畫面，讓我們重新拾起對醫療的初衷與熱血。而在堅守醫療中立的每些角落，總有著一個個故事是我們未能親自參與的，但現在，我想將這些片段好好珍藏，你呢？
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Tyrosine Kinase Inhibitor, the New Era of Hemato-Oncology
過去十年，有許多 tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) 相繼問世，在血液腫瘤學 (hemato-oncology) 的治療上有著卓著的貢獻。
目前所有的 TKIs 都能藉由口服給藥，故有投藥方便 (convenient) 與提昇生活品質 (quality of life, QoL) 的優勢，此外，由於大多是的 TKIs 都是每日服用，因此相較於傳統化療的一週一次或數週一次之投予方式，TKI 能使腫瘤細胞暴露於更穩定、更一致的藥物濃度下。
口服，不一定總是利大於弊。口服型態的藥物，其藥物動力學 (pharmacokinetics) 途徑上可能存在的藥物交互作用 (drug-drug interactions, DDIs) 是比較複雜的，因此，在 TKI 藥物日趨常用的現在，藥物交互作用無疑是血液腫瘤科醫師與藥師迫切關注的議題。
Lancet Oncology 最近有一篇 review 整理的很棒 [1]，以下是我閱讀後消化完的內容，僅供大家參考指教。
ps. 今天 NEJS 學長將這篇 reveiw 整理成簡單扼要的一篇文章唷!!
【胃不舒服嗎？制酸劑可能讓你的肺癌標靶藥物白吃了！附口服標靶藥物交互作用整理表】
Drug-Drug Interactions with Tyrosine Kinase Inhibitors
首先以一張自製卡通圖來簡介 TKIs 路徑上，可能會發生 DDI 的各個路徑。 | |
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The Information of the Drug-Drug Interaction between Tyrosine Kinase Inhibitors & Acid-Suppressive Drugs, and QTc-Interval Prolongation Risk.
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這張表在下整理了快兩個小時，想下載高畫質 (?) 的朋友可以點選以下連結：
JPG 圖片檔：http://goo.gl/OW58vU （字型不會隨電腦不同而改變，推薦）
PDF 文件檔：http://goo.gl/0ICg4Y
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《TKI 與 Acid-Suppressive Drug 糾葛之懶人記憶法》
- 如非必要，應避免與 PPI 併用。
- 如非必要，應避免與 H2RA 併用，如須併用，則應先服用 TKI 兩小個時之後再吃 H2RA。
- 除了 PPI 與 H2RA 之外的制酸劑，因其作用強度與作用時間都不強，故建議在 TKI 服下後 2 小時再吃 antacid 即可。
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《TKI 與 QTc-Interval Prolongation 糾纏之懶人記憶法》
- 除非必要，應避免同時併用 CYP3A4 inhibitor，或是其他可能導致 QTc-interval prolongation 的藥物 (prolonging drugs)。
- 若不得已須併用之，臨床醫師應充分告知病人 QTc-interval prolongation 可能的風險與症狀。
- 藥師應逐條審查病人藥歷，追蹤是否同時服用 CYP3A4 inhibitors 或 prolonging drugs (e.g., 5-HT3 antagonists, macrolides, antifungals, atypical antipsychotics, domperidone, etc)。
- 若需監測，建議在併用前 24 - 48 h 與併用後 1 週，監測病人 ECG。
------- 簡易版結束，此為漏漏長、碎碎念分隔線 -------
《註》這個表主要是參酌 Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326 這篇 review [1]，但這篇 review 中的 Table 1 關於 nilotinib 與 PPI 的敘述，讓人有些疑問：
"Proton-pump inhibitors: nilotinib can be used concomitantly"
表格中提到 esomeprazole 40 mg qd 會降低 nilotinib AUC 約 34%，這是出自 Norvatis 在 2010 的研究報告 [2]。根據報告內容得到了 AUC 下降 34% 與 Cmax 下降 27% 的藥動數據，但該研究團隊最後並沒有對 nilotinib 可否與 PPI 併服下結論，而其他醫學網站資訊則不建議 nilotinib 與 PPI 併用 [3]。因此在自製小表之中，還是保守的將 nilotinib 與 PPI 列為不建議使用，但證據不足的 " X "。
Pharmacokinetic Drug Interactions - Absorption
《Acid-Suppressive Drugs》
TKI 屬弱鹼性，因此根據環境 pH 值（胃酸）與自身 pKa 的不同，會有離子態 (ionised form) 與非離子態 (non-ionised form) 的比例分布，而 TKI 主要在 pH 值 1 左右的環境下以離子態呈現，並以較好的溶解度被腸道吸收。當 PPI 這麼強效的抗胃酸分泌藥丟下去，胃中的 pH 值會從 1 提升到 4 ~ 5 不等，此時便會妨礙「大部分的」TKI 吸收，由於 PPI 的作用時間長，因此就算與 TKI 隔開 2 小時仍是會干擾 TKI 吸收，故不建議兩者併用。而 H2RA 作用時間相較 PPI 而言比較短，所以若是在吞下 TKI 後 2 hr 再服用 H2RA，應是不致於顯著影響 TKI 之吸收。而金屬鹽制酸劑類的作用不強且短暫，只需於服用 TKI 前 4 hr 或服用 TKI 後 2 hr 再吃金屬鹽胃藥即可。
《Chelation》
目前沒有 TKI 與多價金屬離子產生螯合沈澱而影響吸收的報告。《Adsorption》
傳統膽鹽結合樹酯 (bile acid resin, BAR)，如 cholestyramine，會吸付 TKI (e.g., regorafenib)，應避免與之共服。《Intestinal CYPs, Drug Metabolizing Enzyme & Drug Transporters》
併於下方 "Metabolism" 詳述。Pharmacokinetic Drug Interactions - Distribution
《Protein Binding》
超懶人小結：目前關於分佈相的交互作用都沒有太多證據，大致上只要記得 TKI 都具有高蛋白結合率就可以了。
TKI 主要結合的血中蛋白為 albumin 與 Alpha-1-acid glycoprotein (AGP)，並有超高的蛋白結合率 (90% to > 99%)。
- 被影響：曾有研究指出 clindamycin 會將 imatinib 自蛋白結合位給擠出來，但臨床意義不明。
- 影響其他藥：學理上來說，TKI 可能會把某些高蛋白結合率的藥物給擠出去 (e.g., warfarin, phenytoin, etc)，但目前尚未有足夠的研究報告。
Pharmacokinetic Drug Interactions - Metabolism
《Drug Transporters》
主要與 TKI 相關的 transporter 有以下三個大家族 (super-family)：- ATP-binding cassette transporters (ABC transporters): P-glycoprotein (ABCB1/MDR1), ABCG2, etc.
- Organic anion-transporting polypeptide (OATP)
- Organic cation transport (OCT)
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| The Association Between CYPs & Drug Transporters in TKI Absorption or Metabolism. Adapted from Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326. |
在 drug transporter 的研究上，以 P-glycoprotein 的研究報告最多最廣，但目前關於在 P-glycoprotein 的誘導或抑制作用，是否會對 TKI 的臨床療效產生具有意義的影響，仍屬未知。而關於 OATP 與 OCT 在 TKI 的研究，就更為稀少了。
《Intestinal CYP3A4》
Drug metabolizing enzymes (DMEs) 有許多系統，其中，TKI 主要經由 CYP3A4 路徑代謝，而人體腸道細胞富含 CYP3A4，因此，若在吸收相上發生酵素抑制或誘導作用，則可能會產生影響。如著名的 CYP3A4 inhibitor － 葡萄柚 (grapefruit)，便會增加 sunitinib 與 nilotinib 的 AUC (sunitinib: 11%, nilotinib: 29%)，但對 imatinib 之 AUC 則沒有影響。但目前對這方面的研究還不多，並不太具有臨床意義。
《Drug Metabolizing Enzyme》
TKI 主要經由 CYP3A4 路徑代謝而部分 TKI 為 CYP3A4 inhibitor (crizotinib, dasatinib, imatinib)，故當患者正在服用此種 TKI，且需服用某些治療安全區間較狹窄 (narrow therapeutics windows) 的藥物時 (e.g., cyclosporin, simvastatin, etc)，須密切留意後者的毒性與可能副作用。或是乾脆將可能被影響的藥物換成其他路徑代謝的藥物，如將 simvastatin 換成 pravastatin (phase II sulfate conjugation) 會是比較好的選擇。
- Erlotinib vs. CYP1A2 inhibitor (ciprofloxacin): decreased erlotinib dose per 50 mg steps when toxic effects are observed.
- Gefitinib vs. CYP3A4 inducer: increased gefitinib dose from 250 mg qd to 500 mg qd.
- Imatinib vs. CYP3A4 inducer: increased imatinib dose at least 50%.
- Lapatinib vs. CYP3A4 inducer: increased lapatinib daily dose stepwise from 1250 - 1500 mg to 4500 mg.
- Lapatinib concomitant use w/ dexamethasone may increased hepatotoxic effects
- Regorafenib vs. CYP3A4 inhibitor: should avoid
- Ruxolitinib vs. CYP3A4 inhibitor: decreased ruxolitinib dose by 50% & monitored hematological toxicity (twice a week)
- Vandetanib vs. CYP3A4 inducers: should avoid, may increased active metabolite toxicity
這麼多內容是不是眼睛都花了？我覺得我這輩子應該是背不起來...
《在下對 DDI of TKI-DME 的小心得》
- 許多藥物在代謝路徑上的交互作用並不一定具有臨床意義。
- 若是證據夠強、臨床相關性夠明確，當然醫師一定根據共伴藥物的不同而調整 TKI 的劑量，此舉對病人是最好的選擇。
- 在台灣，截至目前為止，癌症患者若要使用這些貴鬆鬆的 TKI，大部分是需要經過審查通過，故核定之 TKI 的劑型與數量都是定值，並不像一般藥物可以方便又迅速的幫病人做調整劑量。
- 日後，政府很可能會將肺癌的 TKI 由現行的事前審查，改成
事後核刪，不好意思，打錯了，是事後審查，這會不會讓臨床醫師更難為民眾做先期性的劑量調整，便不得而知了... - 第二點提到，若是證據夠強、臨床相關性夠高，醫師會一開始就調整劑量的。但若是治療期間，無可避免的需要讓病人同時接受可能會影響 TKI 之 DME-inducer / inhibitor 治療時，則臨床醫師與藥師應謹慎留意 TKI 可能的毒性與副作用，並做好劑量調整計畫，以期在用藥安全與治療效益達到最適當 (optimization) 的平衡。
Pharmacokinetic Drug Interactions - Elimination
大多數的 TKI 都是走膽汁－糞便路徑排除，renal clearance 在這方面的影響相較較少。此外，關於 TKI 排除相之研究目前所知甚少，也未能得知在此發生交互作用是否具有臨床意義。Pharmacodynamic Drug Interactions
在 TKI 的眾多副作用之中，QTc-interval prolongation 是較容易與其他藥物造成加成毒性的副作用。而根據研究顯示，部分 TKI 造成 QTc-interval prolongation 可能是肇因於干擾 hERG K+ channels，導致生理電流改變進而阻滯傳導 [4]。TKI 與 QTc-interval prolongation 的相關性主要與藥物結構和其血中濃度有關。因此，如非必要，應盡量避免病人同時併用 CYP3A4 inhibitor，或是其他可能導致 QTc-interval prolongation 的藥物 (prolonging drugs)。
若服用 TKI 的病人須同時服用 CYP3A4 inhibitor 或 prolonging drugs 時：
- 臨床醫師應充分告知病人 QTc-interval prolongation 可能的風險與症狀。
- 藥師應逐條審查病人的藥歷，追蹤是否同時服用 CYP3A4 inhibitors 或 prolonging drugs (e.g., 5-HT3 antagonists, macrolides, antifungals, atypical antipsychotics, domperidone, etc)。
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落腳新醫院的第一篇，紀念一下 ^_^
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