疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉 (olmesartan-related diarrhea)

以下這是個故事是社區基層小藥師遇到的真實案例
我覺得他超厲害的！

有一位 70 歲阿嬤，長期服用 olmesartan (olmetec) 20 mg/tab 1# po qd
最近這幾個月以來，排便習慣改變
主要是大便變軟，一日排便次數變多，但還不到水瀉的程度。
最近四個月體重一共下降了 4 公斤
所以阿嬤自行把 olmesartan 降為 0.5# po qd

由於病人的用藥皆屬長期用藥，且內容與品項還蠻單純的
這位藥師在沒有 Micromedex 與 UpToDate 資源挹注的環境下
幫這位阿嬤逐條審查他的藥物是否有相關副作用。

當這位藥師查完了阿嬤的藥物之後
跟我討論到 olmesartan 與 sprue-like enteropathy 的相關性。

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事實上，我們在 2014 年的時候，就曾提到這個警訊

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

時至今日，也陸續有許多 case report 或是 review article 被陸續刊載出來。

• 總體發生率仍是非常少見 (1.3 cases per 1,000 pt per year)
• Onset 時間不明，服藥後數月到數年間都有可能
• 停藥或換藥會是最經濟實惠的方法
• 一般在停藥 olmesartan 數天到數週後，腹瀉狀況可望有感改善
• 若未見改善，可進一步考慮排除其他腹腔內疾病或腸炎的可能 (celiac disease)，並考慮安排影像學或腸鏡等檢查
• rechallenge 與病理切片 (biopsy) 可能是現有的最佳診斷
• 目前尚缺乏足夠的資料以釐清此 ADR 與劑量之相關性

雖說目前普遍認為 sprue-like enteropathy 是 olmesartan 較容易產生的不良反應，並不能外推到整大類的 ARB (not considered to be a class effect)，但還是可以找的到有其他 ARB 造成 sprue-like enteropathy 的案例報告。

A Case of Severe Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan. ACG Case Rep J. 2015 Jan 16;2(2):92-4.


＊若是患者出現疑似 olmesartan 引起之長期腹瀉，除了會伴隨體重下降之外，亦需注意患者是否出現脫水和電解質失衡的狀況唷！

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這位藥師應該會再與患者進行訪視，探尋一些細部資料：

• 上一次健檢是什麼時候了呢？有沒有做糞便潛血檢查呢？
• 有沒有大腸直腸癌家族史？
• 阿嬤最近有沒有痔瘡或其他隱疾？
• 阿嬤自己偷偷把劑量調降後，軟便與血壓控制的情形如何？

當然，也會請阿嬤跟開立藥品的診所醫師告知這些狀況，並建議轉診回區域醫院做進一步的追蹤和檢查。

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如果我是這位阿嬤或是他的家屬，我想我會非常非常感謝這位細心又專業的藥師好厝邊。

Olmesartan Medoxomil 與腸病變 (Olmesartan Medoxomil & Intestinal Problems - Sprue-Like Enteropathy)

今天是強者我朋友的生日，他是個優秀的藥師!!!
因此，讓我們來回顧一篇以他作為封面人物的舊作~
請各位朋友祝福他生日快樂 (灑花)

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　　2013 年 6 月，FDA 公告了一篇關於 olmesartan medoxomil (Olmetec; Benicar) 這個 Angiotensin-II receptor blocker (ARB) 的安全警訊 (safety alert) [1]。

　　Olmesartan medoxomil 可能會造成許多腸道副作用，其中包含了嚴重、慢性腹瀉的腸病變（sprue-like enteropathy）；然而，除了 olmesartan medoxomil 之外的 ARB，目前並未觀察到有這方面的副作用。 目前 olmesartan medoxomil 誘發腸病變的詳細機轉仍屬未知。

FDA Recommendation

1. 臨床人員應提醒正在使用 olmesartan medoxomil 之病人此項資訊，即便已服用達數月或數年之久，一旦出現嚴重、慢性，甚至造成體重下降的腹瀉，應立即告知臨床醫療人員。 
2. 鼓勵病人與臨床人員通報此一藥物不良反應。  

　　根據 Lexi-Comp Drug Information 資料顯示： olmesartan medoxomil 發生腹瀉 (diarrhea) 的機率約是 1 - 10%；發生較嚴重的 Sprue-like enteropathy 的機率則 <1%。

Story From Pathology to Clinic

　　在全美，甚至是全世界都頗富盛名的 Mayo Clinic，在 2008.08.01 ~ 2011.08.01 期間，一共記載了 22 個使用 olmesartan medoxomil 後發生 severe sprue-like enteropathy 的案例 [2]。

Patient Profile

• 年齡中位數：69.5 歲（range: 47 - 81）
• 病人服用此藥後發生腹瀉之時間中位數：19.2 個月 (range: 3 - 53)
• 大部分的病患服用劑量：40 mg/day
• 大多都發生慢性腹瀉與體重下降 (median: 18)
• 需要住院接受治療者：14 位 (64%) 

Pathology Biopsy

　　服用 olmesartan medoxomil 後發生 sprue-like enteropathy 的病人，共有 15 人出現完全絨毛細胞萎縮 (total villous atrophy) ，7 人出現部分絨毛細胞萎縮；與不同程度的黏膜發炎狀況（圖 A），其中有 7 位患者的檢體呈現顯著的上皮層下膠原蛋白變異（膠原性口炎腹瀉） (subepithelial collagen deposition, collagenous sprue)。 

　　在停用 olmesartan medoxomil 後，共有 18 位病人接受病理切片採樣，而這 18 位病人的腸道組織全都恢復正常（圖 B）。 


Probable Mechanism

　　研究團隊表示，雖然目前此藥物不良反應的詳細機轉仍屬未知，但由其緩慢的 onset 進程可推斷，此一不良反應應屬細胞調節之免疫性傷害反應 (cell-mediated immunity damage)，而非 type I 過敏反應 (type I hypersensitivity)。 

　　Transforming growth factor beta 在維持腸道的免疫恒定方面則扮演了重要的角色，但近來也有其他研究指出，ARB 可能會抑制 transforming growth factor beta 的作用；而 olmesartan medoxomil 是個口服前軀藥，口服進入體內後會由腸道黏膜、門脈血管與肝臟的 esterase 轉換為高濃度的活性藥 (olmesartan)，是否使其在這方面的副作用較其他 ARB 來的更顯著，則未得而之。 


最後，研究團隊整理了 Olmesatan 造成之 Sprue-like enteropathy 的臨床表徵： 

1. Gastrointestinal symptoms (eg, chronic diarrhea, weight loss, steatorrhea)
2. IgA tissue transglutaminase antibodies (－) or endomysial antibodies (－)
3. Evidence of enteropathy (villous atrophy) with or without collagen deposition or intraepithelial lymphocytosis
4. Lack of clinical response to gluten exclusion
5. Exclusion of other causes of enteropathy (eg, celiac disease) 
6. Evidence of clinical and histologic improvement after suspension of olmesartan 

Olmesartan medoxomil Product in Taiwan

• Olmesartan medoxomil (Olmetec, Benicar) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate (Sevikar, Azor) 
• Olmesartan medoxomil / Amlodipine besylate / Hydrochlorothiazide (Sevikar HCT, Tribenzor)

RxWind: 

　　雖然 olmesartan medoxomil 發生 Sprue-Like Enteropathy 副作用的機率相當低，但若當我們在發藥時，看到病人服用 olmesartan medoxomil 又同時併服一些治療腹瀉的藥物時，能留心探問探問，或許能剛好湊出些端倪也說不定。

ps. 我從去年六月問到現在已經，沒有一個病人說他有腹瀉的問題... 
　　也是啦，畢竟沒事就是平安 ^_^


References

1. US. FDA. Olmesartan Medoxomil: Drug Safety Communication - Label Changes To Include Intestinal Problems (Sprue-Like Enteropathy).
2. Mayo Clin Proc. 2012 Aug;87(8):732-8.