2014年7月29日 星期二

Tyrosine-Kinase Inhibitors 之藥物交互作用 (Drug-Drug Interactions with Tyrosine-Kinase Inhibitors)

今年春天,台灣發生了很多事情。其中,有上千位醫療人員在下了班之後,仍是拖著疲憊的身體到了青島東路,為台灣人民值了一次又一次的班。

三月份過去了,但它離我們並不遠。當時當下,有些畫面,讓我們重新拾起對醫療的初衷與熱血。而在堅守醫療中立的每些角落,總有著一個個故事是我們未能親自參與的,但現在,我想將這些片段好好珍藏,你呢?


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Tyrosine Kinase Inhibitor, the New Era of Hemato-Oncology


  過去十年,有許多 tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) 相繼問世,在血液腫瘤學 (hemato-oncology) 的治療上有著卓著的貢獻。


  目前所有的 TKIs 都能藉由口服給藥,故有投藥方便 (convenient) 與提昇生活品質 (quality of life, QoL) 的優勢,此外,由於大多是的 TKIs 都是每日服用,因此相較於傳統化療的一週一次或數週一次之投予方式,TKI 能使腫瘤細胞暴露於更穩定、更一致的藥物濃度下。


  口服,不一定總是利大於弊。口服型態的藥物,其藥物動力學 (pharmacokinetics) 途徑上可能存在的藥物交互作用 (drug-drug interactions, DDIs) 是比較複雜的,因此,在 TKI 藥物日趨常用的現在,藥物交互作用無疑是血液腫瘤科醫師與藥師迫切關注的議題。


  Lancet Oncology 最近有一篇 review 整理的很棒 [1],以下是我閱讀後消化完的內容,僅供大家參考指教。


ps. 今天 NEJS 學長將這篇 reveiw 整理成簡單扼要的一篇文章唷!! 

【胃不舒服嗎?制酸劑可能讓你的肺癌標靶藥物白吃了!附口服標靶藥物交互作用整理表】





Drug-Drug Interactions with Tyrosine Kinase Inhibitors

首先以一張自製卡通圖來簡介 TKIs 路徑上,可能會發生 DDI 的各個路徑。


The General Pathway of Pharmacokinetics & Pharmacodynamics of Tyrosine Kinase Inhibitors. 
有鑑於在下常常會寫的比較冗長(寫的也不一定比較細緻...),所以這次先做結論與自製精美小表供作參照,有興趣的朋友再繼續往下看就好。

The Information of the Drug-Drug Interaction between Tyrosine Kinase Inhibitors & Acid-Suppressive Drugs, and QTc-Interval Prolongation Risk.
  • Abbreviation: w/, with; mut, mutation; H2RA, H2-antagonist; RCC, renal cellular carcinoma; GIST, gastrointestinal stromal tumors; HCC, hepatocellular carcinoma.
  • Symbol:  ✔: Yes, or can concomitant w/ TKI. X: Should avoid.  : Can be used 2-hr after TKI. _ : No data. ☾ : Separated w/ TKI from 12-hr interval. 
這張表在下整理了快兩個小時,想下載高畫質 (?) 的朋友可以點選以下連結:
JPG 圖片檔:http://goo.gl/OW58vU (字型不會隨電腦不同而改變,推薦)
PDF 文件檔:http://goo.gl/0ICg4Y

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《TKI 與 Acid-Suppressive Drug 糾葛之懶人記憶法》

  1. 如非必要,應避免與 PPI 併用
  2. 如非必要,應避免與 H2RA 併用,如須併用,則應先服用 TKI 兩小個時之後再吃 H2RA
  3. 除了 PPI 與 H2RA 之外的制酸劑,因其作用強度與作用時間都不強,故建議在 TKI 服下後 2 小時再吃 antacid 即可。 
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《TKI 與 QTc-Interval Prolongation 糾纏之懶人記憶法》

  1. 除非必要,應避免同時併用 CYP3A4 inhibitor或是其他可能導致 QTc-interval prolongation 的藥物 (prolonging drugs)。
  2. 若不得已須併用之,臨床醫師應充分告知病人 QTc-interval prolongation 可能的風險與症狀。
  3. 藥師應逐條審查病人藥歷,追蹤是否同時服用 CYP3A4 inhibitors 或 prolonging drugs (e.g., 5-HT3 antagonists, macrolides, antifungals, atypical antipsychotics, domperidone, etc)。
  4. 若需監測,建議在併用前 24 - 48 h併用後 1 週監測病人 ECG



------- 簡易版結束,此為漏漏長、碎碎念分隔線 -------



《註》這個表主要是參酌 Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326 這篇 review [1],但這篇 review 中的 Table 1 關於 nilotinib 與 PPI 的敘述,讓人有些疑問:

"Proton-pump inhibitors: nilotinib can be used concomitantly"

表格中提到 esomeprazole 40 mg qd 會降低 nilotinib AUC 約 34%,這是出自 Norvatis 在 2010 的研究報告 [2]。根據報告內容得到了 AUC 下降 34% 與 Cmax 下降 27% 的藥動數據,但該研究團隊最後並沒有對 nilotinib 可否與 PPI 併服下結論,而其他醫學網站資訊則不建議 nilotinib 與 PPI 併用 [3]。因此在自製小表之中,還是保守的將 nilotinib 與 PPI 列為不建議使用,但證據不足的 " "。 




Pharmacokinetic Drug Interactions - Absorption

《Acid-Suppressive Drugs

  TKI 屬弱鹼性,因此根據環境 pH 值(胃酸)與自身 pKa 的不同,會有離子態 (ionised form) 與非離子態 (non-ionised form) 的比例分布,而 TKI 主要在 pH 值 1 左右的環境下以離子態呈現,並以較好的溶解度被腸道吸收

  當 PPI 這麼強效的抗胃酸分泌藥丟下去,胃中的 pH 值會從 1 提升到 4 ~ 5 不等,此時便會妨礙「大部分的」TKI 吸收,由於 PPI 的作用時間長,因此就算與 TKI 隔開 2 小時仍是會干擾 TKI 吸收,故不建議兩者併用。而 H2RA 作用時間相較 PPI 而言比較短,所以若是在吞下 TKI 後 2 hr 再服用 H2RA,應是不致於顯著影響 TKI 之吸收。而金屬鹽制酸劑類的作用不強且短暫,只需於服用 TKI 前 4 hr 或服用 TKI 後 2 hr 再吃金屬鹽胃藥即可。



Chelation

  目前沒有 TKI 與多價金屬離子產生螯合沈澱而影響吸收的報告。


Adsorption

  傳統膽鹽結合樹酯 (bile acid resin, BAR),如 cholestyramine,會吸付 TKI (e.g., regorafenib),應避免與之共服。 


Intestinal CYPs, Drug Metabolizing Enzyme & Drug Transporters

  併於下方 "Metabolism" 詳述。




Pharmacokinetic Drug Interactions - Distribution

Protein Binding

超懶人小結:
目前關於分佈相的交互作用都沒有太多證據,大致上只要記得 TKI 都具有高蛋白結合率就可以了。

TKI 主要結合的血中蛋白為 albumin 與 Alpha-1-acid glycoprotein (AGP),並有超高的蛋白結合率 (90% to > 99%)。


  • 被影響:曾有研究指出 clindamycin 會將 imatinib 自蛋白結合位給擠出來,但臨床意義不明。
  • 影響其他藥:學理上來說,TKI 可能會把某些高蛋白結合率的藥物給擠出去 (e.g., warfarin, phenytoin, etc),但目前尚未有足夠的研究報告。




Pharmacokinetic Drug Interactions - Metabolism

Drug Transporters

主要與 TKI 相關的 transporter 有以下三個大家族 (super-family):
  1. ATP-binding cassette transporters (ABC transporters): P-glycoprotein (ABCB1/MDR1), ABCG2, etc.
  2. Organic anion-transporting polypeptide (OATP)
  3. Organic cation transport (OCT)

The Association Between CYPs & Drug Transporters in TKI Absorption or Metabolism. Adapted from Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326.

在 drug transporter 的研究上,以 P-glycoprotein 的研究報告最多最廣,但目前關於在 P-glycoprotein 的誘導或抑制作用,是否會對 TKI 的臨床療效產生具有意義的影響,仍屬未知。而關於 OATP 與 OCT 在 TKI 的研究,就更為稀少了。


Intestinal CYP3A4

Drug metabolizing enzymes (DMEs) 有許多系統,其中,TKI 主要經由 CYP3A4 路徑代謝,而人體腸道細胞富含 CYP3A4,因此,若在吸收相上發生酵素抑制或誘導作用,則可能會產生影響。如著名的 CYP3A4 inhibitor - 葡萄柚 (grapefruit),便會增加 sunitinib 與 nilotinib 的 AUC (sunitinib: 11%, nilotinib: 29%),但對 imatinib 之 AUC 則沒有影響。

但目前對這方面的研究還不多,並不太具有臨床意義。


Drug Metabolizing Enzyme

TKI 主要經由 CYP3A4 路徑代謝(複製貼上)因此容易受到 CYP3A4 inhibitor (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole) or CYP3A4 inducer (e.g., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, genseng) 之影響,故高度建議 (highly recommended) 遇此狀況時應調整 TKI 劑量。

而部分 TKI 為 CYP3A4 inhibitor (crizotinib, dasatinib, imatinib)故當患者正在服用此種 TKI,且需服用某些治療安全區間較狹窄 (narrow therapeutics windows) 的藥物時 (e.g., cyclosporin, simvastatin, etc),須密切留意後者的毒性與可能副作用。或是乾脆將可能被影響的藥物換成其他路徑代謝的藥物,如將 simvastatin 換成 pravastatin (phase II sulfate conjugation) 會是比較好的選擇。

  • Erlotinib vs. CYP1A2 inhibitor (ciprofloxacin): decreased erlotinib dose per 50 mg steps when toxic effects are observed. 
  • Gefitinib vs. CYP3A4 inducer: increased gefitinib dose from 250 mg qd to 500 mg qd.
  • Imatinib vs. CYP3A4 inducer: increased imatinib dose at least 50%.
  • Lapatinib vs. CYP3A4 inducer: increased lapatinib daily dose stepwise from 1250 - 1500 mg to 4500 mg.
    • Lapatinib concomitant use w/ dexamethasone may increased hepatotoxic effects
  • Regorafenib vs. CYP3A4 inhibitor: should avoid
  • Ruxolitinib vs. CYP3A4 inhibitor: decreased ruxolitinib dose by 50% & monitored hematological toxicity (twice a week)
  • Vandetanib vs. CYP3A4 inducers: should avoid, may increased active metabolite toxicity
這麼多內容是不是眼睛都花了?我覺得我這輩子應該是背不起來...

《在下對 DDI of TKI-DME 的小心得》

  1. 許多藥物在代謝路徑上的交互作用並不一定具有臨床意義
  2. 若是證據夠強、臨床相關性夠明確,當然醫師一定根據共伴藥物的不同而調整 TKI 的劑量,此舉對病人是最好的選擇。
  3. 在台灣,截至目前為止,癌症患者若要使用這些貴鬆鬆的 TKI,大部分是需要經過審查通過,故核定之 TKI 的劑型與數量都是定值,並不像一般藥物可以方便又迅速的幫病人做調整劑量。
  4. 日後,政府很可能會將肺癌的 TKI 由現行的事前審查,改成事後核刪,不好意思,打錯了,是事後審查,這會不會讓臨床醫師更難為民眾做先期性的劑量調整,便不得而知了...
  5. 第二點提到,若是證據夠強、臨床相關性夠高,醫師會一開始就調整劑量的。但若是治療期間,無可避免的需要讓病人同時接受可能會影響 TKI 之 DME-inducer / inhibitor 治療時,則臨床醫師與藥師應謹慎留意 TKI 可能的毒性與副作用,並做好劑量調整計畫,以期在用藥安全與治療效益達到最適當 (optimization) 的平衡。



Pharmacokinetic Drug Interactions - Elimination

大多數的 TKI 都是走膽汁-糞便路徑排除renal clearance 在這方面的影響相較較少。此外,關於 TKI 排除相之研究目前所知甚少,也未能得知在此發生交互作用是否具有臨床意義。




Pharmacodynamic Drug Interactions 

在 TKI 的眾多副作用之中,QTc-interval prolongation 是較容易與其他藥物造成加成毒性的副作用。而根據研究顯示,部分 TKI 造成 QTc-interval prolongation 可能是肇因於干擾 hERG K+ channels,導致生理電流改變進而阻滯傳導 [4]。

TKI 與 QTc-interval prolongation 的相關性主要與藥物結構和其血中濃度有關。因此,如非必要,應盡量避免病人同時併用 CYP3A4 inhibitor,或是其他可能導致 QTc-interval prolongation 的藥物 (prolonging drugs)

若服用 TKI 的病人須同時服用 CYP3A4 inhibitor 或 prolonging drugs 時:
  • 臨床醫師應充分告知病人 QTc-interval prolongation 可能的風險與症狀。
  • 藥師應逐條審查病人的藥歷,追蹤是否同時服用 CYP3A4 inhibitors 或 prolonging drugs (e.g., 5-HT3 antagonists, macrolides, antifungals, atypical antipsychotics, domperidone, etc)。
若需監測,建議在併用前 24 - 48 h併用後 1 週監測病人 ECG


落腳新醫院的第一篇,紀念一下 ^_^



References

  1. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):e315-e326. 
  2. J Clin Pharmacol. 2010 Aug;50(8):960-7
  3. RxList.com. The Internet Drug Index. Tasigna Capsules Informations. 
  4. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):1013-22.

1 則留言:

  1. 埋首於ALL的報告中
    看到小風學長精闢整理
    對煩悶心情有莫大的撫慰阿 ~~~~

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