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2018年5月18日 星期五

淺談 linezolid (Zyvox)

感謝加護病房查房日誌學長的點檯 (咦),讓我有機會完成這篇小筆記與大家分享

關於 Linezolid (Zyvox) 的資訊,學長描述的相當詳盡,以下謹補充一點資訊:



【抗菌範圍】
Linezolid 是革蘭氏陽性球菌 (Gram positive coccus; GPC) 專武,對於 MSSA, MRSA, Enterococcus spices 殺菌速度同樣威猛且快速,另一方面,對於 Streptococcus pneumoniae (PSSP, PISP, PRSP) 都有非常好的效果。

另一方面,對於拿 linezolid monotherapy 來治療 MDR TB,南韓在這方面可以說是有相當虔誠的信仰。


【穿透能力 / 治療效果】
Linezolid 在肺泡組織、皮膚軟組織、骨骼等部位的穿透能力極佳,在關節腔的穿透力也不錯,因此對皮膚軟組織感染、肺炎、骨髓炎有很好的治療效果。特別是在肺炎,自從 2016 年健保放寬 linezolid 在肺炎的適應症,使其在某些狀況可以作為 MRSA pneumonia 的第一線治療,確實嘉惠了不少病人。

Linezolid 於下列適應症雖然是 off-label use,但仍有 guideline 推薦使用,如導管相關之MRSA/VRE 菌血症 (bacteremia)(IDSA, 2009)、心內膜炎 (infective endocarditis)(AHA guideline)。

Linezolid 在 CNS 的濃度不高 (CSF/blood penetration ratio: 60-70%),但它在 CNS 的半衰期也比較長一些 (19.1 h vs. 6.5 h)[1],再加上過去有許多在 S. aureusEnterococcus 中樞感染治療成功的案例,因此 IDSA 2017 healthcare-associated ventriculitis & meningitis guideline 將 linezolid 擺在當 beta-lactam 或 vancomycin 無法使用或治療失敗時之替代用藥 [2]。

Linezolid 被認為是 time dependent 的制菌性抗生素,但亦有專家認為它與 glycopeptide 都算是 AUC/MIC 越高抗菌能力越強的 type III antibacterial model。此外,linezolid 的血中濃度相當多樣化,無論是 peak or trough level,目前都被認為與治療效果沒有直接關係 [3]。


【副作用 / 劑量】
學長講得很清楚了,這邊不多贅言,附上一張之前做的小表格供參。



【交互作用】
Linezolid 具有 MAO inhibition 的特性,會大幅度的抑制腦內 monoamine 的代謝 (epinephrine, serotonin, dopamine),因此若與 tryptophan 及部分藥物併用,可能會增加 serotonin syndromehypertensive crisis過往有許多致死案例,不可不慎!

一般建議,若 linezolid 與這些具有交互作用的藥物併用,需要錯開前、後14天

以下為常見與 linezolid 為絕對禁忌交互作用等級的藥物:
  • Antidepressants: SSRI, SNRI, SARI (trazodone), NDRI (bupropion), TCA, TeCA 
  • 5-HT1 receptor agonist (-triptans), buspirone, cyproheptadine 
  • Narcotics: meperidine (Demerol), codeine, tramadol, 
  • COMT inhibitor, MAOi, carbamazepine, methyldopa, levodopa, pseudoephedrine, methylphenidate 
基於過往的許多案例,我們心中要上述這些致死率不容忽視的交互作用報有絕對的敬畏。而去年一篇由三位 PharmD 發表的 retrospective case-control cohort study,提供了我們另一個層面的資訊:「 "linezolid monotherapy 組 (N=261)" 對比 "linezolid 合併 SSRI or SNRI 組 (N=87)",各有1位患者發生 serotonin syndrome,其發生率於兩組之間沒有顯著差異 (0.4% vs. 1.1%; p = 0.438; RR, 3.00; 95% CI, 0.19-47.45),而這2名出現 serotonin syndrome 的 case在停藥後,也都逐漸恢復正常」[4]。

我們臨床上遇到的往往是在經驗性抗生素治療失敗後轉用 linezolid,在 stat 已經催下去的時候,我們根本來不及停用這些交互作用等級為 contraindication 的藥物,更遑論錯開 14 天了,花朽唉度?

本魯藥師目前的做法是會先告知臨床醫師這個交互作用的嚴重性,並盡可能的抽換這些藥物,若無法避開必須併用,也請謹慎監測相關生命徵象一旦懷疑患者出現 serotonin syndrome 或是 hypertensive crisis,請即刻停止 linezolid。如果天公伯保庇安然無事,也請記得在 linezolid 治療結束 14 天後換回他原本使用的藥品。

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Bonus - Serotonin syndrome 小故事:

在美國,因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用,導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量,致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險,最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數,避免憾事重演。

延伸閱讀:New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
延伸閱讀:新光急診醫學科 張志華醫師 - Serotonin Syndrome
延伸閱讀:醫勞盟 - Libby Zion 與住院醫師工時


參考文獻
  1. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):3971-6. 
  2. Clin Infect Dis. 2017 Feb 14. doi: 10.1093/cid/ciw861. 
  3. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10). pii: e00687-17. 
  4. J Clin Psychopharmacol. 2017 Oct;37(5):518-523.

2016年5月9日 星期一

Linezolid 之藥物不良反應:乳酸中毒 (Linezolid-Induced Lactic Acidosis)


這荒廢沒寫東西的這段日子
遇到了兩個疑似 linezolid (Zyvox®) 引起之乳酸中毒 (lactic acidosis) 的案例。
   
乳酸中毒可以依據是否為灌流不足與否,粗略分成 type A 與 type B,以及許多臨床上難以分變得 mixed type。
由上圖可知,type A 主要是屬於灌流或供氧不足所致,因此在敗血性休克 (septic shock)、低血容休克 (hypovolemic shock) 與一氧化碳中毒時,會傾向於走向 type A lactic acidosis。

至於 type 則與灌流失常較不相關,可能是粒線體被破壞或其他機能異常所致,如 diabetic ketoacidosis,以及鼎鼎大名的 metformin 與抗反轉錄病毒藥物 (anti-retrovial therapy, ART) 中的部份 NRTI 類藥物,則屬於 type B lactic acidosis。

然而,臨床上我們有時候很難區分患者究竟為 type A 或 type B,因此 lactic acidosis 也是可能以 mixed type 的形式呈現。

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好的,新年新希望是文章要寫的簡短扼要一點~!

------- 進入正題分隔線 --------

自從 2003 年,全球首例 linezolid-induced lactic acidosis 被刊載在 NEJM 開始 [1],大家便開始逐漸重視這個會致死的問題,以下簡單用 Q & A 的方式幫助我們了解這個 ADR:
  

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的機轉為何?

  • 不明,但可能跟影響氧化壓力,並干擾粒線體蛋白的合成與穩定性有關 [2, 3]。
    • diminished global oxygen consumption & abnormally high venous oxygen saturation.
    • interfere with mitochondrial protein synthesis with secondary mitonuclear imbalance.
   

Q. 發生 linezolid-induced lactic acidosis 機率多高呢?

  • Incidence: 2.3 - 6.8% [2, 4]
  • 亦有研究指出,小孩子發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險高於成人。
    

Q. (Onset) 使用 linezolid 後,大約多久之後較容易出現 linezolid-induced lactic acidosis ?

  • 一般而言,長期使用 (> 28 天) 較容易出現  linezolid-induced lactic acidosis。
  • 針對成人族群,根據南韓研究指出,相較於使用 linezolid 少於 6 週者,使用 linezolid 超過 6 週者,發生 lactic acidosis 的風險顯著較高 (p = 0.0014) [2]。
  • 反觀孩童族群,土耳其研究的系列病例報告 (case series study) 指出,使用 linezolid 約 2 天後便可能發生 lactic acidosis,且發生率高達 16% [5]。

Q. 當使用 linezolid 的患者併用 metformin 或 NRTI (zidovudine, didanosine) 等具有可能會 lactic acidosis 的藥物,是否會加重此副作用的發生率?

  • 以學理上來推測 -可能會。但目前 linezolid-induced lactic acidosis 大多局限於病例報告,尚缺乏足夠實證建立此併用是否具有風險加成。
           

Q. 腎功能不好,是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率或嚴重性?

  • Linezolid 本身僅有 30% 是由腎臟代謝,但 linezolid 在腎功能異常患者的 PK/PD 幾乎與腎功能正常患者無異,且研究中並未發現腎功能與 linezolid-induced lactic acidosis 具有顯著相關性
  • 雖然現有證據顯示腎功能並不會增添 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率,但由於腎功能障礙的患者本身平衡酸鹼與離子的能力較差,因此若是腎病患者發生 linezolid-induced lactic acidosis,可能因為腎臟更無法代償酸血症的狀況,導致患者快速惡化為致死性的酸中毒

Q. 肝功能不好,是否可能加成 linezolid-induced lactic acidosis 的發生率?

  • 肝臟是 linezolid 主要的代謝路徑,據研究指出,肝功能異常者,linezolid 可能會在體內堆積至 4 - 6 倍的濃度;另一方面,乳酸主要是由肝臟進行代謝。因此,目前普遍認為,肝功能異常、肝硬化的患者,發生 linezolid-induced lactic acidosis 的風險較高
         

Q. Linezolid-induced lactic acidosis 的預後?

  • 有研究指出死亡率約為 26% (9/35) [2]
  • Linezolid-induced lactic acidosis 可能是沒有症狀的,故可能有些輕症或早期停藥的案例並未被納入或報導,故其致死率並不容易客觀計算。
  • 若能早期發現,早期停藥,早期介入,高乳酸血症可望在 2 週內恢復正常。
    

Q. 所以咧?

  • Keep the ADR in mind!
  • 若患者需長期治療時,應審慎追蹤患者的電解質和血中乳酸濃度。
  • 當患者出現噁心嘔吐換氣速度變快等症狀時,需要更加警覺是否發生 linezolid-induced lactic acidosis。

Q. 有沒有其他 linezolid 使用上應該要注意的副作用 [4]

  • 骨髓抑制 (myelosupression),通常會在使用後第二週先出現血小板降低,乃至於白血球或全血球降低,應每週監測全血球計數 (CBC)。
  • 低血糖
  • MAO 抑制 & Serotonin syndrome (SS):請避免併用 meperidine (pethidine, demerol), SSRI, SNRI,盡量避免併用 tramadol, TCA 等可能會影響 serotonin 的藥物。服藥期間避免攝取大量富含 tyramine 的食物。
  • 神經病變:通常發生於使用超過 28 天或數個月以後,好發於末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 之四肢末端麻木、刺痛,以及視神經病變 (optic neuropathy) 之複視、失焦與視野狹窄,若長期使用 linezolid,建議衛教患者並逐月追蹤。
  • 腹瀉與偽膜性結腸炎



Reference

  1. N Engl J Med. 2003 Jan 2;348(1):86-7.
  2. Int J Infect Dis. 2015 Feb;31:47-52.
  3. Protti A, Ronchi D, et al. Crit Care Med. 2015 Dec 9. [Epub ahead of print]
  4. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):407-10. 
  5. Int J Antimicrob Agents. 2014 Oct;44(4):334-6.