熱騰騰的 2013 ACC/AHA 2013 血脂治療指引 (2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Dyslipidemia to Reduce ASCV Risk)

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今天回到母校和附醫，下午巧遇一群正在實習的藥蛋，恰巧有時間跟他們分享了一些自己的學習心得，希望他們都能有所領略囉 ^^

今天！ American College of Cardiology (ACC) 與 American Heart Association (AHA) 終於發表了 2013 版的血脂治療指引，以下先分享一下。

新版 guideline 中提到了「四大族群」的患者，應使用中或高劑量強度的 HMG-CoA reductase inhibitors (statins) 進行降血脂治療，以預防中風與粥狀動脈硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 事件的發生。

1. 病人患有 ASCVD
2. 病患的 LDL-C ≧ 190 mg/dL
3. 病患為 40 – 75 歲的 Type 2 DM (T2DM) 患者，且 LDL-C 為 70 – 189 mg/dL
4. 病患為 40 – 75 歲無 ASCVD 亦無 T2DM，且 LDL-C 為 70 – 189 mg/dL，但其 10 年心血管疾病預期風險 (Pooled Cohort Equations: estimated 10-year risk of CVD)* ≧ 7.5% 者

* estimated 10-year risk of CVD 的計算請看這裡~

* 當 ASCVD 的患者本身年齡超過 75 歲，或使用 statin 可能有安全性考量者 (e.g., liver disease, drug-drug interaction, or hx of statin intolerance)，應從中劑量強度的 statin 開始治療並謹慎監測。

《 Get Higher Dose of Statin If Tolerable 》

　　注意唷~ 新版 guideline 並不贊成沿用過去的「lowest is good」之低劑量治療方式喔~ 新版大多建議以高劑量強度或中劑量強度 statin 作為 secondary and primary prevention。

《 取消「理想膽固醇治療目標」的設定 》

　　大家所關心的膽固醇治療目標，在新版 guideline 中並未更動舊版的設定目標，更精確的說，他們並未找到足夠的證據以劃分 LDL-C 與 non-LDL-C 的治療目標。相對的，2013 版著重於定義：「哪些人」應接受降血脂治療以獲得最大益處，而這些病人應於可以耐受的狀況下，將 statin 調整至極量。

《 Three-Categories of Statin Intensity 》

Low-Intensity Statin Therapy (↓LDL-C < 30%)

• Simvastatin 10 mg
• Pravastatin 10 – 20 mg
• Lovastatin 20 mg
• Fluvastatin 20 – 40 mg
• Pitavastatin 1 mg.

Moderate-Intensity Statin Therapy (↓LDL-C 30 – 50%)

• Atorvastatin 10 - 20 mg
• Rosuvastatin 5 - 10 mg
• Simvastatin 20 – 40 mg
• Pravastatin 40 - 80 mg
• Lovastatin 40 mg
• Fluvastatin XL 80 mg
• Fluvastatin 40 mg bid
• Pitavastatin 2 – 4 mg

High-Intensity Statin Therapy (↓LDL-C ≧ 50%)

• Atorvastatin 40 - 80 mg   Pfizer      AstraZeneca
• Rosuvastatin 20 - 40 mg    └(゜∀゜└)(┘゜∀゜)┘

《 Statin, The Drug of Choice 》

　　揪竟為什麼 guideline 中不斷的建議以 statin 作為治療選擇呢？這… statin 的好，大家都知道 >///<

1. 降 LDL-C 的能力，現役最強，沒有之一
2. 是當今世上降血脂藥之中，最能減少 CV events 的王者
3. 副作用較少，安全性高
4. 傳說中，statin 具有抗發炎活性，能減少血管內皮細胞與許多組織的發炎現象，也因此被陸續發現有許多神奇妙用（延緩認知功能下降、減少顯影劑引起腎損傷之風險、減少 Graft-versus-Host Disease 的發生...等）

《 Still Need More Evidence 》

　　新版 guideline 對於 “第二到第四期心衰竭 (NYHA Functional Class II-IV Heart failure)” 與 “持續接受血液透析 (hemodialysis)” 這兩種情況的患者，因缺乏足夠實證以權衡 statin 對其治療之優劣，故本次 guideline 並沒有對這兩個族群提出治療建議。

《 About Therapeutic Lifestyle-Changes 》

　　最後，大家都知道對於高血脂症而言，治療性的生活習慣改變 (therapeutic lifestyle-changes, TLC) 是最佳的預防與輔助治療的根本（但是偏偏很多病人不知道或不願意面對），2013 版 guideline 也再度強調：

1. TLC 很重要
2. 對於年輕人更重要，畢竟健康的生活習慣可以預防疾病的發生
3. 已經確診為動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 的病人，以 TLC 單獨治療並不足以預防心血管事件、中風與死亡的進程；因此 TLC 與 statin 合併進行是必要的治療方式。

Guideline 不算太長，大家有空就參考看看唄 ^^

2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;():.doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

淺談 HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins) (HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins): a Brief Discussion)

2020/12/23 勘誤更正：pitavastatin 為脂溶性 (lipophilic) 較高的 statin。


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琉球。艾瑪華森

　　HMG-CoA reductase inhibitors，也就是所謂的 statins，關於這類藥物除了廣為人知的降血脂作用之外，近年來也陸續發現這類藥物具有抗發炎活性 (anti-inflammation)，使得 statin 在心血管疾病方面扮演了更多角色 [1-2]、甚至是減低胰臟炎風險[3]、減低食道癌風險[4]、預防 Parkinsonism [5] 等活性，這類降血脂藥物大家應該常常會拿到，今天來跟大家分享一些關於 statin 的小小心得。

服用時間

　　雖然藥師們都知道，但是還是簡介一下：在生理學上，合成 cholesterol 的速率決定步驟在於 HMG-CoA reductase 這個 enzyme，而這個 enzyme 通常於凌晨時開始大量運作，因此，statin 之血中濃度只要在這個時間點達到 peak，理論上便能發揮很好的藥效，這也是大部分的 statin 會被建議在晚上 (qn) 或睡前 (hs) 服用的緣故。

　　但以下這四種 statin 的服藥時間及藥效並不受夜晚限制，如考慮病人服藥順從性問題，可以接受病人白天與其他藥物一同服用：

• Long Half-life (T1/2) - 半衰期夠長，可以白天吃：Pitavastatin (Livalo)(11-12 h), Atorvastatin (Lipitor)(14 h) & Rosuvastation (Crestor)(19 h)
• Pharmaceutical design - 緩釋劑型，長時間穩定釋放：Fluvastatin XL (Lescol XL)

交互作用

　　我們常說 Dihydropyridine CCBs (DHP-CCBs, -dipine) 與 statins 最好不要與葡萄柚汁併服，以免葡萄柚汁抑制 CYP3A4 而影響其他藥物代謝。考慮到衛教病人方便度，這句話普遍上來說是無妨的。然而，以 statin 來說，並不是所有的 statin 都是經由 CYP3A4 代謝[6]：

• Non-Cytochrome P-450 pathway（較不易被葡萄柚或免疫抑制劑干擾）- PP

1. Pravastatin (Mevalotin): 由 Phase II sulfate conjugation 共軛接合代謝
2. Pitavastatin: 由 Phase II glucuronidation (UGT1A3 & 2B7) 共軛接合代謝，Phase I CYP2C9 & 2C8 佔其代謝比例相當少；然而，雖然學理上 valproate (Depakine) 這個 UGT inhibitor 會抑制 pitavastatin 的代謝，但此影響在臨床是否會造成顯著影響，目前尚無相關研究。

• Cytochrome P-450 pathway (DDI w/ dilitiazem, azoles, erythromycin, cyclosporine)

1. CYP2C9 (major): Rosuvastatin, Fluvastatin
2. CYP3A4: other statins (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin)

油溶性 (lipophilic)／水溶性 (hydrophilic)

• Hydrophilic – Pravastatin, Rosuvastatin
• Lipophilic – others

　　目前有些研究針對脂溶性和水溶性 statin 發現會有不同的效用，但是這些研究間似乎都沒有一致的結果，而現在臨床醫師開藥也不一定就其物化性質而開立，但還是可以小小聊一下：

《肌肉毒性 myopathy》

　　水溶性 statin 號稱與肌細胞的親和性 (affinity) 比較差，所以理論上發生肌炎 or 肌痛的比率比較低（但研究結果並不一致）。

《胰島素抗性 insulin resistance》

　　貌似水溶性 statin (pravastatin) 比較不會破壞肌肉細胞的 GLU transporter（這是某些 study 提出來的假設），因此可能也比較不會增加 insulin resistance。 然而目前在許多 meta-analysis 之中，大概也只有 pravastatin 在這方面的表現是比較好的，但我們能否以此結果外推泛用到其他水溶性的 statin，仍未有定論。

　　此外，一般普遍認為 insulin resistance 可能與 statin 的劑量有關，但這目前在實證上仍未有定論。

《中斷 statin 治療與罹患 Parkinson disease (PD) 的風險》

　　這是數週前在 Neurology 這個期刊 e-published 的一篇研究。研究發現，持續使用脂溶性 statin （特別是 atovastatin 與 simvastatin），其 PD 發生率會顯著的低於中斷使用脂溶性 statin 的病人，然而這個現象卻沒辦法在水溶性 statin 組被觀察到。研究團隊推論可能是穿透 BBB 能力之差異等原因，致使脂溶性與水溶性 statin 組出現截然不同的結果[5]。

Monitor Parameters

1. 血脂數據 (Lipid profile) – monitor for 2 – 4 wks
2. 肝功能檢測 (Liver function tests, LFTs)
3. 肌肉症狀與 creatine kinase (CK)：特別是 renal dysfunction or long-standing DM pt
4. 有研究建議，針對 CV 高風險病患，可監測 C-Reactive Protein (CRP) 這個發炎指標來監測 statin 的治療成效，但此舉在大部分的病人來說，並不是 routine procedure 就是了。

以上小小分享，希望能給朋友們一些想法 ^__^

References

1. J Am Coll Cardiol. 2007;49(12):1272-1278.
2. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. 
3. JAMA 2012;308(8): 804. 
4. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2013 Aug 6;4(3):69-79.
5. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):410-416. 
6. Arch Intern Med 2001; 161(7): 1012.