雙磷酸鹽與停經後骨質疏鬆症婦女之乳癌預防 (The Association Between Bisphosphonates & Brest Cancer Prevention of Postmenopausal Women with Osteoporosis)

「人在的時候，常以為來日方長、什麼都有機會，但其實人生是減法，見一面，少一面。」

謝謝佛祖慈悲... 

▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬

　　雙磷酸鹽 (bisphosphonate) 藥物目前廣泛用於治療停經後婦女 (postmenopausal) 的骨質疏鬆症 (osteoporosis)、惡性高血鈣、Paget's disease，近年來更被用於作為多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 的輔助治療，以及減少癌症併發的骨轉移事件 (bone metastasis)。


而這幾年常被探討的話題是－Bisphosphonates 是否能用於預防乳癌發生呢？


之前，曾有幾個觀察性研究 (observational study) 發現當女性服用 bisphosphonate 作為 osteoporosis 治療時，可以降低約 32 ~ 39% 的浸潤性乳癌 (invasive breast cancer) 的患病風險 [1, 2]。

Adapted from J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3582-90.

那麼，在被認為是黃金比例的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) 設計下，bisphosphonate 是否依然有相同的防癌效果呢？

▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬

　　用於治療 osteoporosis 的諸多 bisphosphonate 之中，使用率最高的是 alendronate (Fosamax) 與 zoledronic acid (Aclasta)，前者為一週一次的口服劑型，後者為一年靜脈輸注一次的注射劑型。目前，關於這兩個 bisphosphonate 最大型的 RCT 分別是 Fracture Intervention Trial (FIT) [3-5] 與 Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT) [6]；這兩個 RCT 都是以平行 (parallel-group)、雙盲 (double-blind)、安慰劑對照 (placebo-controlled) 之黃金設計研究。

這兩個團隊將對於「bisphosphonate 用於治療 osteoporosis 之停經後婦女的乳癌發生率比較」的研究結果，於今年八月發表於 JAMA Inter Med 上 [7]。

FIT

• Incidence of breast cancer,  alendronate vs. placebo: 1.8% vs. 1.5%
• HR, 1.24 (95% CI, 0.84 - 1.83; p = 0.28)
• Adjusted HR, 1.17 (95% CI, 0.78 - 1.73; p = 0.45)

HORIZON-PFT

• Incidence of breast cancer,  zoledronic acid vs. placebo: 0.9% vs. 0.8%
• HR, 1.15 (95% CI, 0.0.70 - 1.89; p = 0.59)
• Adjusted HR, 1.15 (95% CI, 0.70 - 1.91; p = 0.58)

總之，不論 FIT 還是 HORIZON-PFT 都顯示：兩個 bisphosphonate 皆無法減低停經後婦女乳癌的發生率。

Observational Study vs. Randomized-Controlled Trial

過往曾經有不少次 RCT 與 observational study 研究結果互斥的狀況。而這次在 bisphosphonate 對於乳癌是否有預防療效的議題中，再一次呈現了這樣的衝突。

對於 FIT 與 HORIZON-PFT 這兩個 RCT 來說，有幾個很值得討論的地方

追蹤的時間

• FIT 是 3.8 年，HORIZON-PFT 則是 2.8 年，似乎是有點短。不過這在 RCT 實在是沒什麼好挑的，只能等下次的追蹤報告。

乳癌的診斷

• 這兩個 RCT 都沒有納入受試者乳房攝影 (mammography) 的資料（這些 case 在收案的時候應該是都沒做），故無法排除：有多少人是在進入實驗前就已經是乳癌前期的患者，也無法看出有哪些是未到腫瘤科就診但本身有乳癌的患者。
• 此外，這兩個 RCT 也並未針對患者的乳癌風險去做細部分析與探討，實為可惜。

針對族群

• 學理上，患有骨質疏鬆症的婦女體內的 estradiol 的濃度會比較低，sex hormone binding globulin (SHBG) 的比例則會偏高，而這兩項生理變化會使得停經後婦女的 ER-positive breast cancer 的罹病風險降低。
• 所以相較於其他婦女，停經後又罹患骨質疏鬆症的婦女，可能本身就是 ER-positive breast cancer 的低風險群。故此 study 沒有辦法外推到其他條件與分布更廣泛的乳癌主流患病族群（是說研究團隊也沒有想將這個結果外推到哪裡去）

事後分析的先天極限

• FIT & HORIZON-PFT 本來就不是為了看這個 outcome 而設計的，所以本研究也只能以這些間接指標去做事後分析 (post-hoc analysis)，因此若是要拿這種 post-hoc analysis 來驗證 observational study，並不是個能說服人的方式。

另一方面，observational study 也有他們的缺陷存在

Bisphosphonate 的使用條件

• 觀察性研究一般條件會比較粗略一點，像 WHI 研究中，過半的患者 (52.1%) 使用 bisphosphonate 的竟然不到一年...（難道你期待吃個半年就有此神效？）

初級預防 (Primary Prevention) 還是復發預防 (Secondary Prevention)？

• 有些觀察性研究中收錄的 case 本身就曾患有乳癌，並同時正在使用如 Anastrozole (Arimidex), letrozole (Femara) or exemestane (Aromasin) 等 aromatase inhibitor。
• 因此他們發現使用 bisphosphonate 可以降低乳癌的發作，其實某種程度上指的是 "復發率"。
• 因有些觀察性研究中，case 有同時併用乳癌的治療或預防再復發的藥物，故無法去排除是 bisphosphonate 單用就有預防之功效？抑或是他們加強了 aromatase inhibitor 的效能？這就不得而知了。

Observational study 的先天限制

• 畢竟是不同的研究設計，你無法要求 observational study 要篩得很 clear... 

Conclusions

• 學理上，bisphosphonate 可以增強骨密度，減低骨折與骨病變事件，或許也有預防乳癌的神效。
• 在許多觀察性研究 (observational study) 中發現，以 bisphosphonate 治療停經後之骨質疏鬆症婦女，可以減低乳癌發生率。
• 在最新的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) － FIT & HORIZON-PFT 顯示：alendronate (Fosamax) 與 zoledronic acid (Aclasta) 並無助於降低停經後之骨質疏鬆症婦女的乳癌風險。
• 這是個瞭解 observational study 與 RCT 差異的好機會。

References

1. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3582-90. 
2. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.
3. Lancet. 1996 Dec 7;348(9041):1535-41. 
4. Osteoporos Int. 1993;3 Suppl 3:S29-39.  
5. JAMA. 1998 Dec 23-30;280(24):2077-82. 
6. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.  
7. JAMA Intern Med. 2014 Aug 11. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.3634.

雙磷酸鹽類藥物可能會提高心房纖維顫動之風險 (Bisphosphonates May Raise the Risk of Atrial Fibrillation)

The Citizen, All for One, One for All.

原始連結：Facebook

　　雙磷酸鹽類藥物 (bisphosphonate) 的使用由來已久，關於此品的病人衛教也較繁複，詳見〔Suppl A〕。

【 Introduction of Bisphosphonate's Bad 】

　　在 bisphosphonate 的副作用並不少，除了腸胃道、上呼吸道等常見的 adverse effects 之外，最著名的要屬自 2003 年起，開始被廣泛討論的下顎骨壞死 (osteonecrosis of jaw, ONJ) [1]。若病患曾接受根管治療等齒顎外科手術，其發生 ONJ 風險可能較高，但整體來說其發生率仍屬罕見。

　　2007 年，FDA 注意到 HORIZON 與 FIT 這兩個 trial 之中，接受 zolendronic acid (ZOL) 與 alendronate 治療者其發生心房纖維顫動 (atrial fibrillation [A-tre-al fi-bri-LA-shun], AF) 的風險稍高 (ZOL: 1.3% vs. placebo: 0.5%; p < 0.001)(alendronate: 1.5% vs. placebo: 1.0%; p = 0.07 ) [2-3]。隨後，FDA 發表警訊宣布bisphosphonate 患者雖然可能會引發 AF，但未有足夠證據證實之，故不建議臨床醫師與患者改變原有 bisphosphonate 的治療策略[4-5]。

　　有趣的是，HORIZON 團隊在幾年後發表 6 年期的研究成果，相較於前一次的 3 年期報告，AF 發生率竟然在 ZOL 與 placebo 之間沒有顯著差異 (2.0% vs. 1.1%; p = 0.26) [6]。此後，一堆研究都陸續出爐，正反兩面的結果都有。

【 The Last SR of RCTs & Observational Study 】

現在，讓我們來看看上週發表於 “ Chest ” 的最新研究結果 [7]：

　　這是一份涵蓋了 6 個 randomized controlled studies (RCTs)(n = 41,375) 與 6 個觀察性研究 (observational studies)(n = 149,856) 的系統性回顧 (systematic review, SR)，主要探討接受 bisphosphonate 患者發生 serious AF （需住院者）與其他 CV risk 的相關性；這 12 個 study 針對的藥物為：

• 6 個 RCTs 針對的藥物：ZOL (iv), alendronate (po), risedronate (po) & ibandronate (iv/po)
• 6 個 observational studies 針對的藥物：Alendronate, clodronate, etidronate, ibandronate, risedronate, pamidronate, ZOL

【 主要研究結果 】

• 相較於 placebo，bisphosphonate 較容易引發 serious AF (observational studies: OR, 1.27; 95% CI, 1.16 – 1.39)(RCTs: 1.40; 95% CI, 1.02 – 1.93)
• 在 RCTs 的綜合分析中，並未發現 bisphosphonate 與 stroke 和 CV mortality 之間的相關性 ( p > 0.05 )

【 Bisphosphonate 與 AF risk 的相關假說 】

　　過去曾有研究指出，non-oral bisphosphonate 可能會誘發許多發炎因子釋出（TNF-α, IL-6），並抑制 mevalonate 路徑中重要的 farnesyl pyrophosphate synthase，致使 isopentenyl pyrophosphate 過度堆積，造成調控細胞內鈣離子恒定的蛋白 (proteins SERCA2a CSQ & CRT) 表現異常，進而增加心律不整（特別是 AF）與其他 CV 併發症的風險。

【 Discussion 】

藉由這篇 SR，我們可以得到一些想法：

1. 雖然流行病學研究指出，骨質疏鬆症 (osteoporosis, OP) 與 CV disease 之間具有相關性。而 OP 一般盛行於高齡人口，又高齡人口本身 AF risk 就比較高。但若使用 bisphosphonate 可能會更加增添發生 AF 的風險。
2. 本篇 SR 雖未發現 bisphosphonate 與 stroke 的相關性，但這次收納的研究追蹤時間 (follow-duration) 為 2 – 6 年（其實已經不算短了），然而對 stroke 這種病程演進相當長的疾病來說，或許追蹤久一點才能更確切的知道其相關性。
3. Bisphosphonate 對於增加骨礦質密度 (bone mineral density, BMD)、預防骨折，甚至是減低惡性疾病造成之骨病變事件方面，無疑是好處多多的，雖然這類藥物可能會提高 AF 風險，但整體來說仍利多於弊，並不需要改變現行處方行為與治療模式。倘若病人為 AF 的高危險群者，則可能需要個人化的評估來決定是否投予 bisphosphonate 治療之。

【 Supplements 】

〔Ａ〕
　　目前，bisphosphonate 大多是用以治療或預防骨質疏鬆 (OP)、Paget’s disease，注射劑型也常用以治療惡性疾病之骨轉移 (bone metastasis) 與惡性高血鈣 (hypercalcemia of malignancy)，近來也有部分品項被核准用於多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療。

以下以 Alendronate (Forsamax®) 70 mg/tab (Oral) 為例： 

【下列患者不建議使用】 

• 這類藥物是強酸且具有高度刺激性，因此同時「患有上消化道疾患者」與「無法站立或維持上半身直立超過 30 分鐘者」，使用上需謹慎或換用其他藥物
• 此品為腎臟排除，故不建議用於 Clcr < 35 mL/min 者
• ONJ 風險較高者需慎用：惡性疾病者、接受齒顎外科治療前 3 個月與治療後 3 個月、同時使用 corticosteroids or chemotherapy 者，以及口腔衛生極差者
• 其他：礦質代謝異常（需先矯正異常狀況，如 vitamin D deficiency）

【 簡易衛教 – 3 3 3 】

• 3 – 此品每週服用一次，請於早上起床以空腹狀態服藥，勿咀嚼、剝半，服下「30 分鐘」後才可進食。
• 3 – 服藥後，至少維持「30 分鐘站姿或上半身直立」，以減少藥物沾附於食道。
• 3 – 併服 300 mL 開水*

* 標準建議是 6 – 8 oz ( 177 – 237 mL)，但為了讓病人好記，應可約略調整為 300 mL。

【 General References 】

1. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-34.
2. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.
3. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1895-6.
4. FDA. Early Communication of an Ongoing Safety Review on Bisphosphonates.
5. FDA. Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates.
6. J Bone Miner Res. 2012 Feb;27(2):243-54.
7. Chest. 2013 Oct 1;144(4):1311-1322.