雙磷酸鹽類藥物可能會提高心房纖維顫動之風險 (Bisphosphonates May Raise the Risk of Atrial Fibrillation)

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　　雙磷酸鹽類藥物 (bisphosphonate) 的使用由來已久，關於此品的病人衛教也較繁複，詳見〔Suppl A〕。

【 Introduction of Bisphosphonate's Bad 】

　　在 bisphosphonate 的副作用並不少，除了腸胃道、上呼吸道等常見的 adverse effects 之外，最著名的要屬自 2003 年起，開始被廣泛討論的下顎骨壞死 (osteonecrosis of jaw, ONJ) [1]。若病患曾接受根管治療等齒顎外科手術，其發生 ONJ 風險可能較高，但整體來說其發生率仍屬罕見。

　　2007 年，FDA 注意到 HORIZON 與 FIT 這兩個 trial 之中，接受 zolendronic acid (ZOL) 與 alendronate 治療者其發生心房纖維顫動 (atrial fibrillation [A-tre-al fi-bri-LA-shun], AF) 的風險稍高 (ZOL: 1.3% vs. placebo: 0.5%; p < 0.001)(alendronate: 1.5% vs. placebo: 1.0%; p = 0.07 ) [2-3]。隨後，FDA 發表警訊宣布bisphosphonate 患者雖然可能會引發 AF，但未有足夠證據證實之，故不建議臨床醫師與患者改變原有 bisphosphonate 的治療策略[4-5]。

　　有趣的是，HORIZON 團隊在幾年後發表 6 年期的研究成果，相較於前一次的 3 年期報告，AF 發生率竟然在 ZOL 與 placebo 之間沒有顯著差異 (2.0% vs. 1.1%; p = 0.26) [6]。此後，一堆研究都陸續出爐，正反兩面的結果都有。

【 The Last SR of RCTs & Observational Study 】

現在，讓我們來看看上週發表於 “ Chest ” 的最新研究結果 [7]：

　　這是一份涵蓋了 6 個 randomized controlled studies (RCTs)(n = 41,375) 與 6 個觀察性研究 (observational studies)(n = 149,856) 的系統性回顧 (systematic review, SR)，主要探討接受 bisphosphonate 患者發生 serious AF （需住院者）與其他 CV risk 的相關性；這 12 個 study 針對的藥物為：

• 6 個 RCTs 針對的藥物：ZOL (iv), alendronate (po), risedronate (po) & ibandronate (iv/po)
• 6 個 observational studies 針對的藥物：Alendronate, clodronate, etidronate, ibandronate, risedronate, pamidronate, ZOL

【 主要研究結果 】

• 相較於 placebo，bisphosphonate 較容易引發 serious AF (observational studies: OR, 1.27; 95% CI, 1.16 – 1.39)(RCTs: 1.40; 95% CI, 1.02 – 1.93)
• 在 RCTs 的綜合分析中，並未發現 bisphosphonate 與 stroke 和 CV mortality 之間的相關性 ( p > 0.05 )

【 Bisphosphonate 與 AF risk 的相關假說 】

　　過去曾有研究指出，non-oral bisphosphonate 可能會誘發許多發炎因子釋出（TNF-α, IL-6），並抑制 mevalonate 路徑中重要的 farnesyl pyrophosphate synthase，致使 isopentenyl pyrophosphate 過度堆積，造成調控細胞內鈣離子恒定的蛋白 (proteins SERCA2a CSQ & CRT) 表現異常，進而增加心律不整（特別是 AF）與其他 CV 併發症的風險。

【 Discussion 】

藉由這篇 SR，我們可以得到一些想法：

1. 雖然流行病學研究指出，骨質疏鬆症 (osteoporosis, OP) 與 CV disease 之間具有相關性。而 OP 一般盛行於高齡人口，又高齡人口本身 AF risk 就比較高。但若使用 bisphosphonate 可能會更加增添發生 AF 的風險。
2. 本篇 SR 雖未發現 bisphosphonate 與 stroke 的相關性，但這次收納的研究追蹤時間 (follow-duration) 為 2 – 6 年（其實已經不算短了），然而對 stroke 這種病程演進相當長的疾病來說，或許追蹤久一點才能更確切的知道其相關性。
3. Bisphosphonate 對於增加骨礦質密度 (bone mineral density, BMD)、預防骨折，甚至是減低惡性疾病造成之骨病變事件方面，無疑是好處多多的，雖然這類藥物可能會提高 AF 風險，但整體來說仍利多於弊，並不需要改變現行處方行為與治療模式。倘若病人為 AF 的高危險群者，則可能需要個人化的評估來決定是否投予 bisphosphonate 治療之。

【 Supplements 】

〔Ａ〕
　　目前，bisphosphonate 大多是用以治療或預防骨質疏鬆 (OP)、Paget’s disease，注射劑型也常用以治療惡性疾病之骨轉移 (bone metastasis) 與惡性高血鈣 (hypercalcemia of malignancy)，近來也有部分品項被核准用於多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的治療。

以下以 Alendronate (Forsamax®) 70 mg/tab (Oral) 為例： 

【下列患者不建議使用】 

• 這類藥物是強酸且具有高度刺激性，因此同時「患有上消化道疾患者」與「無法站立或維持上半身直立超過 30 分鐘者」，使用上需謹慎或換用其他藥物
• 此品為腎臟排除，故不建議用於 Clcr < 35 mL/min 者
• ONJ 風險較高者需慎用：惡性疾病者、接受齒顎外科治療前 3 個月與治療後 3 個月、同時使用 corticosteroids or chemotherapy 者，以及口腔衛生極差者
• 其他：礦質代謝異常（需先矯正異常狀況，如 vitamin D deficiency）

【 簡易衛教 – 3 3 3 】

• 3 – 此品每週服用一次，請於早上起床以空腹狀態服藥，勿咀嚼、剝半，服下「30 分鐘」後才可進食。
• 3 – 服藥後，至少維持「30 分鐘站姿或上半身直立」，以減少藥物沾附於食道。
• 3 – 併服 300 mL 開水*

* 標準建議是 6 – 8 oz ( 177 – 237 mL)，但為了讓病人好記，應可約略調整為 300 mL。

【 General References 】

1. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-34.
2. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22.
3. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1895-6.
4. FDA. Early Communication of an Ongoing Safety Review on Bisphosphonates.
5. FDA. Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007 Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates.
6. J Bone Miner Res. 2012 Feb;27(2):243-54.
7. Chest. 2013 Oct 1;144(4):1311-1322.