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2014年3月28日 星期五

抗精神分裂藥物與體重增加 (Antipsychotics & Weight Gain)

休息了一兩個月之後才發現，我還是喜歡讀書的感覺啊...
太陽花醫學中心 藥劑部

上週剛想提筆時，發生了件國家大事
秉持著白袍天職的精神，我也去值了幾天班 （還被大家叫我藥頭...）
過程中，我回想起莫拉克風災義診時的感觸：
「其實有時候天災、人禍的現場，很需要藥師的參與呢!!!」

讓我們秉持著醫療中立，一起關心這片土地吧！

----

這天在發藥櫃檯，有位女士前來領藥 

Ms. Banana    29 y/o 
就診科別：精神科 (Psychiatric dep’t) 
診斷 (Diagnosis)：schizophrenia, neurotic depression 

Rx: 
Lorazepam (Ativan)　　　   　0.5 mg/tab　　1#　TID 
Quetiapine (Seroquel)　　　 　25 mg/tab　　1#　HS 
Quetiapine (Seroquel XR)　  　50 mg/tab　　1#　BID 
Quetiapine (Seroquel XR)　　300 mg/tab　　2#　BID

過敏使 (Allergic history): NKA

正當交付藥品之際，Banana 小姐說：「藥師，我最近胖了好多捏~」
風：「嗯？請問您指的是水腫還是真的變胖呀？」
Ms. Banana：「是真的胖！沒有腫！」（我還以為你在罵我...）
風：「那... 請你形容一下你發胖的狀況。」
Ms. Banana：「吃了這個藥之後我一直變胖，這幾個禮拜我胖了 2 公斤捏，一直想吃東西停不下來咧~」


Something About Antipsychotics


 　　抗精神分裂症藥物 (antipsychotics, APs) 目前大致可分為「典型 (typical)」，又稱第一代抗精神分裂劑 (1st-generation antipsychotics, FGAs)，與「非典型 (atypical)」的第二代抗精神分裂劑 (2nd-generation antipsychotics, SGAs)。

　　FGA 對 dopamine receptor (D2) 有很高的親和力，因此 extrapyramidal symptom (EPS), sedation 以及 prolactin abnormal 的副作用都會比較大，臨床上主要用於有多疑、妄想、幻覺等活性症狀 (positive symptoms) 的精神分裂症患者。

　　SGA 的作用就比較雜了，包括 serotonin (5-HT2A、5-HT2C), alpha 與 dopamine receptor (D2)。因其作用在 5-HT2C receptor 以及 antihistamine, antimuscarinic effect，常造成食慾增加，因此 SGA 導致體重增加 (weight gain) 的副作用較大。此外，SGA 作用於 alpha receptor，也使其產生姿態性低血壓 (orthostatic hypotension) 與心律不整 (QTc-prolongation, Torsade de pointes, TdP) 的副作用。而近來也有許多研究指出，SGA 與 phenothiazines 可能會造成病人血脂異常 (dyslipidemia)，甚至造成罹患代謝症候群 (metabolic syndrome, MeS, syndrome X) 的風險增加 [1, 2]。由於 SGA 對於 D2 receptor 的親和性較小，因此較不易影響泌乳、神經與運動功能。臨床上，SGA 除了可以治療活性症狀外，對於情感冷漠、悲觀、失語與社交退縮等負性症狀 (negative symptoms) 也有療效。

　　目前在初次確診 schizophrenia 的病人，仍未有一致的證據支持應選用 FGA 還是 SGA，但目前普遍建議選用除了 olanzapine 與 clozapine 以外的 SGA 作為初步起始治療。

Metabolic Adverse Effects of Antipsychotics


 　　這幾年來，包括 olanzapine, clozapine, quetiapine, risperidone 在內的 SGA，陸續被發現可能與罹患 hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, weight gain 等風險具有相關性。

　　根據知名的 CATIE study 指出，過去 18 個月正服用 olanzapine 的病人，體重改變狀況為 + 0.9 kg/month；更有 30% 的病人，在服用了 olanzapine 之後，體重增加了 7% 以上；此外，相較於其他用藥，使用 olanzapine 者，其 HbA1c, total cholesterol, triglycerides 皆有上升的趨勢 [3]。此外，也有研究指出，olanzapine 造成的體重上升與 hyperglycemia 等副作用，在罹患 T2DM 的病人中更為常見 [4]。

下表為 SGA 常見的副作用比較表 [5]
補一張 FGA vs. FGA 的 [6]：


Focus on Quetiapine


 由於 review 很少提到它，所以我只好去 pubmed 撈幾個代表性的 clinical trial 來看...

Findling RL, McKenna K, et al. 2012 [7]
  • Country: 43 centers in Asia, Central and Eastern Europe, South Africa, and the US
  • Sample size: 220
  • Trial duration: 6 weeks
  • Dosage vs. weight gain: 
  1. quetiapine: 400 mg/d ->  +2.2 kg
  2. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.8 kg
Honer WG, MacEwan GW, et al. 2012 [8]
  • Country: Canada
  • Sample size: 131
  • Trial duration: 12 week 
  • Dosage vs. weight gain (≥ 7% body weight): 
  1. quetiapine: 800 mg/d ->  +1.1 kg (9.3%)
  2. quetiapine: 1,200 mg/d ->  +1.7 kg (12.5%)

由此可知，本次故事的主角 － quetiapine 也是好胖胖界的高手。


The Association Between Weight Change & Clinical Outcome


 　　CATIE 2011 年發表的研究結果指出，病患每增加 1% BMI，其 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) 的分數可能會減低 0.21 （PANSS 總分全距：30 - 210）(p = 0.001)；而此相關性並不因使用藥物的不同而有所影響。

　　最後，CATIE 團隊的結論是：「BMI 與 PANSS 的變化是存在著相關性的，但是影響著實太小，應該是不具有臨床意義的。因此若要替換成其他對體重影響較小的藥物進行治療，對 schizophrenia 本身之治療狀況，應無影響。」[9]

Monitoring


 一般建議，使用 SGA 的病人應監測其代謝症候群相關因子 [2]：

　　而對於某些風險較高者，如使用 olanzapine, clozapine 者，或是本身有 T2DM, cardiovascular disease 病史者，則建議更密切的追蹤。

Clinical Management of Antipsychotics-Related Weight Gain


 基本上，以下所有處理方式，都應諮詢精神科專科醫師，以進行詳細的評估與處置。

換藥 (Switching)

  • 一般建議可以從較容易致胖的 olanzapine, quetiapine, risperidone，替換成對體重影響較輕的 SGAs，如 aripiprazole 或 ziprasidone [10, 11]。
  • 換藥後應謹慎的追蹤與評估病人的療效狀況，並小心地在 1 - 3 週內交互調整劑量，以避免精神分裂症突發加重的可能

行為減重介入治療 (Behavioral Weight Loss Interventions)

  • 飲食控制與運動，不解釋。

Metformin

　　研究指出，使用 12 - 16 週的 metformin 1000 - 2000 mg/day 治療，可以減少 50% 因 APs 引起的體重增加 [12, 13]。

Conclusion


 故事還沒說完...

我當下是跟病人說這可能是 quetiapine 是有可能會導致體重增加，可以請您下次回診的時候跟醫師說明您的困擾，相信醫師會做適當的處理，但在那之前，千萬不要自己先停藥，否則造成病情控制不穩定，恐怕會付出更大的代價。

Ms. Banana 點了點頭，貌似聽懂了我的意思便轉身離開，留下我有話說不出來... 
（小姐，你的收據忘了拿...） 



References

  1. The Journal of clinical psychiatry. 2004;65(2):267-272.
  2. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):596-601.
  3. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23.
  4. Expert Opin Drug Saf. 2008 Nov;7(6):761-9. 
  5. Treatment Guidelines from The Medical Letter, 2010 Aug; 8 (96):61.
  6. S. Marder, TS. Stroup. Pharmacotherapy for schizophrenia: Side effect management. UpToDate® Last Ed: 2014 April.
  7. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 Oct;22(5):327-42.
  8. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):13-20.
  9. Schizophr Res. 2011 May;128(1-3):166-70.
  10. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011 Jul;5(2):75-9. 
  11. J Psychiatr Pract. 2011 Mar;17(2):100-9. 
  12. JAMA. 2008 Jan 9;299(2):185-93.
  13. Am J Psychiatry. 2008 Mar;165(3):352-8.
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2013年12月24日 星期二

睡太多 睡太少 都可能增加罹患代謝症候群之風險 (U-shaped association of sleep duration with metabolic syndrome)

我希望你能夠幸福
- 我可能不會愛你 (In Time with You), 2011 -
沒錯，我又拖搞了 XD 
誰叫最近 JNC8 太讓人興奮了呢 (推托之詞)
（RxW: 它拖得比我還久咧！我都想請我孫子燒一份 JNC8 給我了）

Sleep zzzZZZ...... 

　　是的，之前已經有不少文獻指出：睡太多或睡太少的人容易變胖 [1]、罹患糖尿病 [2]、高血壓 [3]、心血管疾病 [4]，甚至可能增加死亡率 [5]。

Metabolic Syndrome

　　代謝症候群 (metabolic syndrome, Syndrome X, MeS) 係指心血管風險因子的叢集徵象，包含腰圍過粗 (waist circumference)、高血壓 (HTN)、血糖異常（通常特指胰島素阻抗性 (insulin resistance)）、血脂異常 (dyslipidemia) 等。自 1998 年 WHO 對 MeS 提出定義後 [6]，便陸續有各大學會協會提出不同的定義，較知名的有 NCEP ATP III 2001 [7] 、IDF 2006 [8]，以及統合前二者的「國際學會 2009 年聯合聲明 (harmonized definition)」[9]，但目前各家依照的診斷標準都不大一樣。

U-shaped association of sleep duration with MeS

這是一個出自日本的橫斷性研究 (cross-sectional study) ，收納了 4402 位 20 歲以上的糖尿病患者。

 排除條件：
  1. patients with drug-induced diabetes or undergoing steroid treatment
  2. patients under renal replacement therapy
  3. patients with serious disease other than DM, such as advanced malignancies, decompensated liver cirrhosis
  4. patients can't visit diabetologists regularly

簡而言之，就是排除了一些本身其他疾病可能造成的干擾狀況，與無法門診追蹤的個案。
  • 收 data：睡眠時數 (sleep duration)、DM 患病里程 (duration of DM)、生活習慣（飲食、抽煙、喝酒、運動）與憂鬱指數，以作為干擾因子的校正分析
  • 同時，研究還記錄了病患血壓、血糖、血脂等數值外，還額外採計了病患的 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), homeostasis model assessment of beta-cell function (HOMA2-%B) 與 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) 以作為進一步的分析
  • Sleep duration 共分類為 5 個分組：< 5.5 h, 5.5 - 6.4 h, 6.5 - 7.4 h, 7.5 - 8.4, & > 8.5 h
  • MeS 診斷採 harmonized definition 2009 [9]


Results

先分析 baseline 的部份：

  • 平均年齡較高齡者與男人，傾向有較長的睡眠時數
  • 運動時數較少與憂鬱指數較高的患者，通常不是睡太多就是睡太少

Metabolic syndrome

  • 與 sleep duration 介於 6.5 - 7.4 h 組相較，其餘組別為發生 MeS 風險顯著較高 (p < 0.001)，呈現了一種「睡太多、睡太少都不好的 U-shaped」
  • 病患之睡眠時數與 HOMA2-IR 和 hsCRP 的關係，也呈現 U- shaped 的現象，顯示睡太多與睡太少都可能導致 insulin resistance 提高與誘發發炎反應。


 日本是全世界最長壽的國家，其醫療水準與保健政策與觀念都是促成長壽的大功臣，而藉由這個橫斷性世代研究，可以讓我們更了解睡眠與代謝症候群的相關性。

How about Taiwan

  • 成大張智仁教授曾在 2012 年發表一篇研究 [10]，研究將睡眠時數分為 3 組：< 6 h, 6 - 8 h, & > 8 h
  • 研究發現：睡眠時數 < 6 h 的男性，其 MeS 風險顯著較高 (OR = 1.28, 95% CI: 1.01–1.63)，其高血糖風險也顯著增高 (OR=1.39, 95% CI: 1.10-1.74)，但女性方面則沒有顯著差異
  • 根據研究顯示，相較於睡眠時數 6 - 8 h 者，較長的睡眠時數並未顯著增加罹患代謝症候群的風險
Anyway，我們還是早點睡好了 ~ 

References

  1. PLoS Med. 2004 Dec;1(3):e62. Epub 2004 Dec 7. 
  2. Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):657-61. 
  3. Sleep. 2006 Aug;29(8):1009-14. 
  4. Arch Intern Med. 2003 Jan 27;163(2):205-9. 
  5. Sleep. 2004 May 1;27(3):440-4. 
  6. Diabet Med. 1998 Jul;15(7):539-53.  
  7. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Feb;24(2):e13-8.
  8. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80. 
  9. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5.
  10. Prev Med. 2012 Oct;55(4):305-9.  

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