2013年8月7日 星期三

Incretin-Based Therapy 與胰臟病變之關係 (Incretin-Based Therapy & Pancreatic Safety Issue)


  糖尿病的藥物治療史相當悠久,而近十年來最重要的發展,莫過於 Incretin-based therapy (IBT) 的問世。而這類的藥物主要可以分為 DPP-IV inhibitor 與 GLP-1 analogues 兩大類。而自去年開始,European Medicines Agency (EMA) 與 US FDA 開始針對 IBT 在副作用與長期益處做出激烈討論。

  回顧過往,學界的共識約略是:在副作用可以耐受下,口服降血糖藥可以降多少 HbA1c,降得越多卻不至於發生低血糖,那當然是最好的結果。

  自 2010 年開始,自從 ACCORD study 陸續發表 HbA1c 與各項糖尿病 long-term outcome 是呈現 “J-curve” 的相關性之後,ADA 便開始討論並調整治療策略:「能有效降 HbA1c 的口服降血糖藥當然是很棒,但是若造成低血糖風險太高,那就萬萬不可。」因此,sulfonylureas 的治療角色慢慢的下降中。


  時代是會進步的,新型態的降血糖藥物不但不會增加體重,也不會有顯著的低血糖風險,再怎麼看都是好藥,但這時,降血糖藥物的小組會議正悄悄上演:

Metformin:「降 HbA1c 大家都會,但造成低血糖風險太高的,就是垃圾」(看著 sulfonylureas)
Sulfonylureas :「幹嘛!你說我是垃圾?」(怒)
Metformin:「不… 不要誤會,我是說,在座的各位,只要是沒辦法提供長期效益的藥... 都是垃圾~」
Other OHAs:「Q___Q」

  是的… 包含減低 macrovascular and/or microvascular events 的風險等長期保護效益,似乎是目前對於降血糖藥物最苛刻的要求,也或許是 metformin 穩居扛壩子的主因。

  扯遠了,回到 IBT,這類藥物讓 EMA 和 US FDA 盯上的原因,主要還是因為他們在胰臟方面造成的病變(造成 thyroid C-cell tumor 就是另一段故事了…)。

  在 2009 年便有動物實驗發現,接受 IBT 治療的老鼠 (rat) 可能會有胰臟發炎與異常增生等症狀。而 2013 三月,ADA 發佈了一篇 “人” 的研究結果:研究人員找了一群年齡相近的病患,然後去看他們的胰臟組織:T2DM with IBT (n = 8), T2DM with other therapy (n = 12) & non-T2DM (n = 14)。
  
  研究結果發現,T2DM with IBT 組之胰臟細胞,無論是外分泌細胞 (exocrine cell) 或是內分泌細胞 (endocrine cell),都出現近乎全面性的改變… 
  • T2DM with IBT 的胰臟組織之 exocrine cell 出現增生 (proliferation) 與發育不全 (dysplasia) 的狀況,以致整體胰臟組織比其他兩組重了近 40%
  • 在 endocrine cell 方面,接受 IBT 治療組別,其 α cell 出現異常增生 (hyperplasia) 及神經內分泌瘤 (neuroendocrine tumor) 等狀況,β cell 重量則增加了近六倍,反觀 T2DM with other therapy 組的 β cell 重量,則比 non-T2DM 組輕了近 60%。


  異常增生可能是早期癌化的指標之一,揪竟,IBT 是否可能會造成胰臟癌 (pancreatic cancer) 呢?National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) 在 2013.06.14 激辯兩天的結論是:「目前能證明 IBT 與 pancreatic cancer 風險相關性的證據仍然太少。



  因此,BMJ 在 2013.06.10 也建議,凡是有研發銷售 IBT 相關藥物的藥廠,都必須進行胰臟炎 (pancreatitis) 與胰臟癌的安全性資料收集,以提供更多證據釐清其風險與未來治療角色。



Adapted from BMJ 2013;346:f3680.


身為一位藥師,我們該當知道:
  1. IBT 這類藥物不僅低血糖風險小,又可以減輕或維持當下的體重,優秀。
  2. IBT 這類藥物可能會造成許多 dose-dependent 的副作用,最常見的如胃腸道不適等。
  3. DDP-IV inhibitor 中,僅有 Linagliptin (Trajenta) 是不需要調整劑量的。
  4. GLP-1 analogue 之中,Clcr < 30 mL/min 者,Exenatide (Byetta) 就不建議使用了;Liraglutide (Victoza) 則不管肝腎功能怎麼樣,其劑量應該都不大需要調整
  5. IBT 這類藥物可能有胰臟病變的風險,因此若服用此藥的病人本身屬 pancreatitis 的高風險群,如酒癮者 (alcoholism)、非裔美人 (African-Americans)、三酸甘油脂過高者 (hypertriglyceridemia, TG ≥ 500 mg/dL) 等,應特別注意。


  而這場在EMA & FDA vs. Pharmaceutical industry 之間,以全球糖尿病患者健康作為籌碼的攻防戰役究竟誰是真理,我們繼續看下去…


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