淺談 HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins) (HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins): a Brief Discussion)

2020/12/23 勘誤更正：pitavastatin 為脂溶性 (lipophilic) 較高的 statin。


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琉球。艾瑪華森

　　HMG-CoA reductase inhibitors，也就是所謂的 statins，關於這類藥物除了廣為人知的降血脂作用之外，近年來也陸續發現這類藥物具有抗發炎活性 (anti-inflammation)，使得 statin 在心血管疾病方面扮演了更多角色 [1-2]、甚至是減低胰臟炎風險[3]、減低食道癌風險[4]、預防 Parkinsonism [5] 等活性，這類降血脂藥物大家應該常常會拿到，今天來跟大家分享一些關於 statin 的小小心得。

服用時間

　　雖然藥師們都知道，但是還是簡介一下：在生理學上，合成 cholesterol 的速率決定步驟在於 HMG-CoA reductase 這個 enzyme，而這個 enzyme 通常於凌晨時開始大量運作，因此，statin 之血中濃度只要在這個時間點達到 peak，理論上便能發揮很好的藥效，這也是大部分的 statin 會被建議在晚上 (qn) 或睡前 (hs) 服用的緣故。

　　但以下這四種 statin 的服藥時間及藥效並不受夜晚限制，如考慮病人服藥順從性問題，可以接受病人白天與其他藥物一同服用：

• Long Half-life (T1/2) - 半衰期夠長，可以白天吃：Pitavastatin (Livalo)(11-12 h), Atorvastatin (Lipitor)(14 h) & Rosuvastation (Crestor)(19 h)
• Pharmaceutical design - 緩釋劑型，長時間穩定釋放：Fluvastatin XL (Lescol XL)

交互作用

　　我們常說 Dihydropyridine CCBs (DHP-CCBs, -dipine) 與 statins 最好不要與葡萄柚汁併服，以免葡萄柚汁抑制 CYP3A4 而影響其他藥物代謝。考慮到衛教病人方便度，這句話普遍上來說是無妨的。然而，以 statin 來說，並不是所有的 statin 都是經由 CYP3A4 代謝[6]：

• Non-Cytochrome P-450 pathway（較不易被葡萄柚或免疫抑制劑干擾）- PP

1. Pravastatin (Mevalotin): 由 Phase II sulfate conjugation 共軛接合代謝
2. Pitavastatin: 由 Phase II glucuronidation (UGT1A3 & 2B7) 共軛接合代謝，Phase I CYP2C9 & 2C8 佔其代謝比例相當少；然而，雖然學理上 valproate (Depakine) 這個 UGT inhibitor 會抑制 pitavastatin 的代謝，但此影響在臨床是否會造成顯著影響，目前尚無相關研究。

• Cytochrome P-450 pathway (DDI w/ dilitiazem, azoles, erythromycin, cyclosporine)

1. CYP2C9 (major): Rosuvastatin, Fluvastatin
2. CYP3A4: other statins (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin)

油溶性 (lipophilic)／水溶性 (hydrophilic)

• Hydrophilic – Pravastatin, Rosuvastatin
• Lipophilic – others

　　目前有些研究針對脂溶性和水溶性 statin 發現會有不同的效用，但是這些研究間似乎都沒有一致的結果，而現在臨床醫師開藥也不一定就其物化性質而開立，但還是可以小小聊一下：

《肌肉毒性 myopathy》

　　水溶性 statin 號稱與肌細胞的親和性 (affinity) 比較差，所以理論上發生肌炎 or 肌痛的比率比較低（但研究結果並不一致）。

《胰島素抗性 insulin resistance》

　　貌似水溶性 statin (pravastatin) 比較不會破壞肌肉細胞的 GLU transporter（這是某些 study 提出來的假設），因此可能也比較不會增加 insulin resistance。 然而目前在許多 meta-analysis 之中，大概也只有 pravastatin 在這方面的表現是比較好的，但我們能否以此結果外推泛用到其他水溶性的 statin，仍未有定論。

　　此外，一般普遍認為 insulin resistance 可能與 statin 的劑量有關，但這目前在實證上仍未有定論。

《中斷 statin 治療與罹患 Parkinson disease (PD) 的風險》

　　這是數週前在 Neurology 這個期刊 e-published 的一篇研究。研究發現，持續使用脂溶性 statin （特別是 atovastatin 與 simvastatin），其 PD 發生率會顯著的低於中斷使用脂溶性 statin 的病人，然而這個現象卻沒辦法在水溶性 statin 組被觀察到。研究團隊推論可能是穿透 BBB 能力之差異等原因，致使脂溶性與水溶性 statin 組出現截然不同的結果[5]。

Monitor Parameters

1. 血脂數據 (Lipid profile) – monitor for 2 – 4 wks
2. 肝功能檢測 (Liver function tests, LFTs)
3. 肌肉症狀與 creatine kinase (CK)：特別是 renal dysfunction or long-standing DM pt
4. 有研究建議，針對 CV 高風險病患，可監測 C-Reactive Protein (CRP) 這個發炎指標來監測 statin 的治療成效，但此舉在大部分的病人來說，並不是 routine procedure 就是了。

以上小小分享，希望能給朋友們一些想法 ^__^

References

1. J Am Coll Cardiol. 2007;49(12):1272-1278.
2. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. 
3. JAMA 2012;308(8): 804. 
4. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2013 Aug 6;4(3):69-79.
5. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):410-416. 
6. Arch Intern Med 2001; 161(7): 1012.