Warfarin 與 Dabigatran 併用 !? (Warfarin Concomitant with Dabigatran !?)

原始連結：Facebook

某日在門診發藥，有一位 68 歲的老伯一股腦兒的遞上四張處方箋（胸腔、泌尿、心臟血管科 (CV) & 心血管外科 (CVS)）都是慢性處方箋第一聯…

＊診斷 (Diagnosis) (僅列出 CV / CVS 相關診斷)

1. Atrial fibrillation (Af)
2. Cerebrovascular accident (CVA), thrombotic type
3. Hypertension (HTN)
4. Dyslipidemia, mixed type

＊目前用藥 (Current medical treatment)

• CV:

- Bokey (Aspirin) 100 mg/tab 1# qd
- Crestor (Rosuvastatin) 10 mg/tab 0.5# qd
- Norvasc (Amlodipine) 5 mg/tab 0.5# qd
- Pradaxa (Dabigatran) 150 mg/tab 1# bid

• CVS:

- Peysan (Dipyridamole) 75 mg/tab 1# qd
- Cofarin (Warfarin) 1 mg/tab 1# qd

＊藥物過敏史 (Allergic history)：NKA

是的… 看到這裡，你是不是醒了呢？

　　這位老伯的用藥中有 antiplatelet (aspirin) + anticoagulant (warfarin & dabigatran) 還有一個可能會影響凝血功能的 dipyridamole，無非是個 bleeding risk 較高的病人，而我也發現老伯的手臂上有點瘀青… 

此時李組長不禁眉頭一皺，深覺案情並不單純。
　　隨後，我便請他暫待片刻，轉身回到電腦前查了查老伯的生化數值：INR: 2.2; Clcr: 64 mL/min。之後我便致電予 CV & CVS 兩位主治醫師，而在討論的過程中，兩位醫師都相當客氣。最後，他們也同意了我的建議：

(1) D/C warfarin 1 mg qd
(2) 下次改由 CV 單獨處理老伯的抗凝血治療

　　處理完畢後的我回到發藥櫃檯，趁著同事 cover 我發藥人潮的餘裕，我向他詳細的衛教可能風險與注意事項，只見老伯甚是感激的連聲稱謝，隨後，這慈祥的背影緩緩消失在人潮之中，只差沒彎下腰來撿拾幾顆橘子…

　　一週後，我打電話給老伯，老伯說他現在瘀青都消失了，感覺相當好，而我也建議他於下次回診時務必向主治醫師說明上次就診時曾更動抗凝血藥的項目，請醫師評估是否需要抽血進行相關檢查，以確保病情控制得當。

　　最後，老伯又是連聲稱謝，聽到他爽朗的笑聲，就算藥師再血汗，也好像有那麼一點值得了。

　　感謝同事的 cover，沒有你們的義氣相挺和包容我龜毛的個性，我想我沒辦法完成這張處方評估，謝謝你們。

Drug Information of Dabigatran (Pradaxa) 

　　Dabigatran 是新一代的口服抗凝血藥，主要藥理機轉為 thrombin direct inhibitor，根據 Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) study 這個針對患有心房震顫 (Af) 而需要服用抗凝血劑以預防中風的病人之研究顯示：dabigatran 150 mg bid 與 adjusted-dose warfarin (INR: 2 – 3) 在治療成效上並無顯著差異，但在出血性腦中風的發生風險方面，dabigatran 則顯著低於adjusted-dose warfarin (0.10% vs. 0.38%, p < 0.001)。


　　Warfarin 這個老藥在 INR 很穩定的前提下，老歸老，它還是很安全的，可是偏偏它交互作用很多、個體差異極大 (VKORC1 & CYP2C9)、半衰期長，以及需要監測 INR 等種種缺陷讓它一直令人又愛又恨…

　　反觀 dabigatran，因為在代謝路徑 cytochrome P-450 幾乎不參與其中，所以個體差異也較小，唯與 P-glycoprotein inhibitor 併用下可能會造成藥效變化；dabigatran 的半衰期短 (~ 15 hr)，也不需要監測 PT/INR （因為此二數值無法反應 dabigatran 的療效情形，如欲了解 dabigatran 之效果，aPTT 可能是較好的選擇 (RE-LY: 52 sec.)）。

　　免監測、drug-drug interaction 少、個體差異小、major bleeding risk 跟 warfarin 差不多，hemorrhagic stroke 的風險顯著比 warfarin 低，半衰期又短，如果拔個牙需要停藥的話（由 CV 主治醫師決定是否需停藥），只要停個 1 -2 天就好，多方便呀~ 

　　所以這也是最後我們決定 D/C warfarin 而留下 dabigatran 的原因。很高興我當下能對這張處方有所反應與處置 ^^

Dabigatran 與 warfarin 之間該怎麼換呢？

(1) 從 warfarin 換至 dabigatran

　　停用 warfarin，待 INR < 2.0 時再開始服用 dabigatran

(2) 從 dabigatran 換至 warfarin
　　因 warfarin 半衰期較長，所以建議在停用 dabigatran 前三天，開始投予 warfarin。

因此，warfarin 和 dabigatran 在某種特殊情形下，是可能併用的唷~ 但無論怎麼樣應該不會是兩兩都開 28 天... 還開慢箋...

Dabigatran 中毒處置

　　相較於 warfarin，dabigatran 比較不像是那種 narrow-therapeutic window 的藥物（但還是高警訊藥物就是了）。一般而言，在 overdose 的狀況下，如果在服藥候數小時之內，是可以用活性碳試著把它吸附排除，此外大多就只能依照 aPTT 給予支持療法（可能可以給予 tranexamic acid 試試），此外，因為 dabigatran 可以被腎臟洗掉，所以維持血壓和尿流量也很重要。

  如果其他外科止血方式或是輸血、輸血小板都沒辦法減緩出血狀況的話，那麼也可以考慮進行血液透析 (haemodialysis) 把蛋白結合率較低的 dabigatran 洗出來（dabigatran vs. rivaroxaban: 35% vs. 92%）。

Adapted from The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran.

但無論如何，缺乏專一性的解毒劑，的確是 pradaxa 的痛點...

此外，剛剛撈到一篇 case report：

有一 58 歲女性病患，吃了 75 粒 150 mg （共 12.25 gram）的 dabigatran，竟然沒什麼 bleeding，真是 @#$%.... 

Adapted from J Med Toxicol. 2013 Jun;9(2):192-5.