Incretin-Based Therapy 與胰臟病變之關係 (Incretin-Based Therapy & Pancreatic Safety Issue)

　　糖尿病的藥物治療史相當悠久，而近十年來最重要的發展，莫過於 Incretin-based therapy (IBT) 的問世。而這類的藥物主要可以分為 DPP-IV inhibitor 與 GLP-1 analogues 兩大類。而自去年開始，European Medicines Agency (EMA) 與 US FDA 開始針對 IBT 在副作用與長期益處做出激烈討論。

　　回顧過往，學界的共識約略是：在副作用可以耐受下，口服降血糖藥可以降多少 HbA1c，降得越多卻不至於發生低血糖，那當然是最好的結果。

　　自 2010 年開始，自從 ACCORD study 陸續發表 HbA1c 與各項糖尿病 long-term outcome 是呈現 “J-curve” 的相關性之後，ADA 便開始討論並調整治療策略：「能有效降 HbA1c 的口服降血糖藥當然是很棒，但是若造成低血糖風險太高，那就萬萬不可。」因此，sulfonylureas 的治療角色慢慢的下降中。

Adapted from Diabetes Care. 2010; 33(4): 721–727. & Diabetes Care. 2010; 33(5): 983–990. 

　　時代是會進步的，新型態的降血糖藥物不但不會增加體重，也不會有顯著的低血糖風險，再怎麼看都是好藥，但這時，降血糖藥物的小組會議正悄悄上演：

Metformin：「降 HbA1c 大家都會，但造成低血糖風險太高的，就是垃圾。」（看著 sulfonylureas）

Sulfonylureas ：「幹嘛！你說我是垃圾？」（怒）

Metformin：「不… 不要誤會，我是說，在座的各位，只要是沒辦法提供長期效益的藥... 都是垃圾~」

Other OHAs：「Q___Q」

　　是的… 包含減低 macrovascular and/or microvascular events 的風險等長期保護效益，似乎是目前對於降血糖藥物最苛刻的要求，也或許是 metformin 穩居扛壩子的主因。

　　扯遠了，回到 IBT，這類藥物讓 EMA 和 US FDA 盯上的原因，主要還是因為他們在胰臟方面造成的病變（造成 thyroid C-cell tumor 就是另一段故事了…）。

　　在 2009 年便有動物實驗發現，接受 IBT 治療的老鼠 (rat) 可能會有胰臟發炎與異常增生等症狀。而 2013 三月，ADA 發佈了一篇 “人” 的研究結果：研究人員找了一群年齡相近的病患，然後去看他們的胰臟組織：T2DM with IBT (n = ８), T2DM with other therapy (n = 12) & non-T2DM (n = 14)。

  

  研究結果發現，T2DM with IBT 組之胰臟細胞，無論是外分泌細胞 (exocrine cell) 或是內分泌細胞 (endocrine cell)，都出現近乎全面性的改變… 

• T2DM with IBT 的胰臟組織之 exocrine cell 出現增生 (proliferation) 與發育不全 (dysplasia) 的狀況，以致整體胰臟組織比其他兩組重了近 40%
• 在 endocrine cell 方面，接受 IBT 治療組別，其 α cell 出現異常增生 (hyperplasia) 及神經內分泌瘤 (neuroendocrine tumor) 等狀況，β cell 重量則增加了近六倍，反觀 T2DM with other therapy 組的 β cell 重量，則比 non-T2DM 組輕了近 60%。

Adapted from Diabetes. 2013 Jul;62(7):2595-604.

　　異常增生可能是早期癌化的指標之一，揪竟，IBT 是否可能會造成胰臟癌 (pancreatic cancer) 呢？National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) 在 2013.06.14 激辯兩天的結論是：「目前能證明 IBT 與 pancreatic cancer 風險相關性的證據仍然太少。」

　　因此，BMJ 在 2013.06.10 也建議，凡是有研發銷售 IBT 相關藥物的藥廠，都必須進行胰臟炎 (pancreatitis) 與胰臟癌的安全性資料收集，以提供更多證據釐清其風險與未來治療角色。

Adapted from BMJ 2013;346:f3680.

身為一位藥師，我們該當知道：

1. IBT 這類藥物不僅低血糖風險小，又可以減輕或維持當下的體重，優秀。
2. IBT 這類藥物可能會造成許多 dose-dependent 的副作用，最常見的如胃腸道不適等。
3. DDP-IV inhibitor 中，僅有 Linagliptin (Trajenta) 是不需要調整劑量的。
4. GLP-1 analogue 之中，Clcr < 30 mL/min 者，Exenatide (Byetta) 就不建議使用了；Liraglutide (Victoza) 則不管肝腎功能怎麼樣，其劑量應該都不大需要調整。
5. IBT 這類藥物可能有胰臟病變的風險，因此若服用此藥的病人本身屬 pancreatitis 的高風險群，如酒癮者 (alcoholism)、非裔美人 (African-Americans)、三酸甘油脂過高者 (hypertriglyceridemia, TG ≥ 500 mg/dL) 等，應特別注意。

　　而這場在EMA & FDA vs. Pharmaceutical industry 之間，以全球糖尿病患者健康作為籌碼的攻防戰役究竟誰是真理，我們繼續看下去…