EGFR-TKI 標靶藥物引起的皮膚副作用 (EGFR-TKI Induced-Dermatologic Events)

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在某個週六下午，一位病患前來諮詢門診布萊德彼特：
「藥師藥師，我正在吃一個叫『得紓緩』抗癌藥，最近開始皮膚長疹子，怎麼辦？」

布藥師：「您好，請問您罹患的是什麼病呢？這個藥吃多久了？劑量都吃多少呢？最後再請問這些疹子是哪時候開始出現的呢？（追問病人背景問題）」

病人：「肺腺癌，已經第四期了啦，上上個禮拜才開始吃而已，就一天一粒啊 (150 mg/tab)，疹子喔~ 是這幾天才開始發出來的。」

病人外觀：嘴唇周圍與頸部有青春痘樣的膿皰丘疹，病人的手放在領藥櫃檯前，可以發現指甲甲溝有微微發炎紅腫的癥狀。

布藥師：「請問您跟醫師約哪時候回診呢？」

病人：「大概兩天後吧，藥快吃完了。」

布藥師：「謝謝，這個症狀或許表示您對這個藥的反應可能是不錯的，建議您可以於下次回診時與您的主治醫師討論這個症狀，相信醫師也會做出適當的處置，請勿自己調整藥物劑量喔~」

病人：「對耶！你說的跟醫師講的一模一樣耶！我知道了，我會再跟醫師說的，謝謝~」

布藥師：「…… 謝謝」（那閣下問這個問題是來尋我開心的嗎？）

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非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)

　　NSCLC 是個相當大的議題，我們恐怕不是三言兩語訴說的盡，詳情請參閱 Lancet 2013 Aug 24; 382 (9893): 709 – 719，這篇 review article 寫的相當完整，日後有機會可以慢慢跟大家分享。

　　NSCLC 之中有一種 cell type 是帶有 EGFR 突變 (EGFR mut.) 的癌症類型，通常突變部位是在 exon 19, 21 部分發生突變，連帶影響下游 tyrosine kinase 進行一連串失控的訊號傳遞。因此藥廠便以 EGFR 與 tyrosine kinase 作為 target，開發出這些名為 EGFR-TKI 的單株抗體 (monoclonal antibody, MoAb)，目前已被應用於臨床治療的有 Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva) 與最新一代的 Afatinib (Gilotrif)。

　　此外，其他的 HER1/EGFR inhibitor，包括 cetuximab (Erbitux), pamitumumab (Vectibix) 也適用於今天的主題喔。

HER1/EGFR MoAbs Induced Rash

　　根據 Micromedex 的資料，這一類藥物發生皮疹樣副作用（Any grade，詳見[A]）的機率約為 50% 以上，甚至可能高達 88%；onset 一般定義為 “Early”，意指服藥後幾天至幾週 (days to weeks) 後發作，目前資料顯示，約在前 3 週就可能發生皮疹樣症狀。

　　根據 CTCAE v.4.0 Skin & subcutaneous tissue disorder 對於 rash maculo-papular 的分類為：

• Grade 1 – 侵襲體表面積 (BSA) < 10%，合併或未合併症狀 (e.g., pruritus, burning, tightness)
• Grade 2 – 侵襲範圍：10 – 30% of BSA，合併或未合併症狀，已影響工具性日常生活功能 (instrumental Activities of daily living, IADL)
• Grade 3 – 侵襲範圍 > 30% of BSA，合併或未合併症狀，已影響基礎日常生活功能之自我照護功能 (basic ADL, BADL)
• Grade 4 – 生命垂危
• Grade 5 – 往生

　　定義，是很重要的，皮膚上出現的疹子，很多在藥師或是非皮膚科專科醫師的眼中，看起來都是疹子，相信這是很多寫 ADR report 的藥師心中的痛…

　　在許多 case report 中，對於這一類 HER1/EGFR-TKI MoAbs 引起的皮膚樣症狀，常見的描述詞彙包括 acneiform rash acneiform follicular rash, acne-like rash, maculopapular skin rash, monomeric pustule lesions。

Adapted form J Am Acad Dermatol 2006;55:657–70

　　但就病理學上來說，它並不是痤瘡（青春痘 – acne vulgaris），所以用 ”aceniform” 是不恰當的，應以 pustlar/popular rash, pustule eruption or follicular/intrafollicular pustule eruptions 較為合適（詳見 [B]）。

　　這些因 EGFR 被抑制帶來的表皮損害，常見於上肢軀幹、頸部、面部、背部等膿皰型丘疹，此外，指甲甲溝也會出現過度角質化而發生甲溝炎 (paronychia) 等症狀。

　　目前許多 HER1/EGFR MoAbs 的臨床試驗發現，若發生皮膚樣副作用，則可能與療效 (efficacy) 具有顯著相關性，其中，若發生嚴重皮疹樣症狀更可能是具有較長存活中位數的指標之一，詳見 Medscape 這篇文章第三頁第二段的 table，它整理的相當完整。縱然已經有為數不少的腫瘤科醫師將皮疹樣症狀作為 HER1/EGFR MoAbs 療效指標的參考，但目前仍缺乏更好更有力的證據支持，因此學界對此尚未有一致的共識，故僅能作為參照之用。

Adapted from Medscape: EGFR Inhibitors and Skin Rash: Biological Explanations. p3 – table.

How Should We Do ?

根據 experts panel 的建議：

　　對於任何等級者，建議「防曬」以減輕皮膚傷害，建議每天使用兩次「無酒精潤膚液 (alcohol-free emollients)」，減緩角質化進程與止癢。

• Grade 1: Topical treatment (tx) optional: sulfosalicyclic creams, topical antibiotics (abx)
• Grade 2: Topical tx: if necessary add systemic tetracyclines (TC) and steroids; systemic antihistamines to palliate pruritus
• Grade 3: Same with Grade 2; at resolution, consider prevention with short courses of TC
• Grade 4: Refer to a burn-wound unit for intensive care

　　雖然目前尚無良好的證據支持對於此類病患使用 topical corticosteroids 是否有好處，但研討會學者建議 grade 1 – 2 rash 的病人可以使用如 clobetasol, bethamethasone or triamcinolone 等 topical corticosteroids 進行症狀緩和。

　　注意！這種 rash 並不是「痤瘡」，所以舉凡 retinoid 衍生物、benzoyl peroxide 這些可能都可能會加重皮膚乾澀並惡化皮疹，因此不建議使用於此類病人。

Consider Dose-Reduction or Treatment Interruption

　　由於這個病人 rash 的樣子非常典型，指甲亦出現甲溝炎的症狀，加上 ADR 發作之時序性與 tarceva 有很高的相關性，故應為 HER1/EGFR MoAbs induced rash。雖然，停藥與否是由臨床醫師定奪，但我們也可以了解一下這個 dose-related ADR 與治療劑量上的考量：
｛Skin rash from erotinib: suggestions by the Experts Panel on dose reduction & treatment interruption｝

• Grade 1: 不需調整劑量，亦不需中斷治療。
• Grade 2: 同 Grade 1，除非病患在接受 rash treatment 後生活品質 (QoL) 仍受影響，則可考慮停藥 3 – 5 天後 re-start 至全劑量。若作用在重新投藥後 15 天內復發，則考慮將劑量調降至 100 mg qd
• Grade 3: 中斷治療直到 rash 程度降階至 Grade 2，爾後以 100 mg qd 開始治療；若再復發，則考慮再度調降劑量。
• Grade 4: 中斷治療。

Conclusions

此次病人經後續電話追蹤確為 HER1/EGFR MoAbs induced rash，目前屬於 grade 1 - 2 的等級。而當藥師面對病人時，如無足夠把握判別的該症狀是否為此類副作用，則應視病人過敏情形建議回診就醫，任何積極、過當的言詞或動作（趕快停藥不然你會死掉！），建議可以避免一下，共勉。

supplements 

〔Ａ〕
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 
這是一個以系統與副作用嚴重程度，歸納抗癌藥品不良反應的分級系統，通常依嚴重程度分為 Grade 0 -5 共 6 個等級，Grade 0 指的是什麼事都沒有（所以不會出現在表格裡）；Grade 4 通常意指危及生命 (life threatening)，Grade 5 意指死亡。


〔Ｂ〕
　　經過皮膚切片的病理學檢驗結果可以發現，若是 EGFR gene 被抑制，則會增加一種名為 p27kip1 的 negative growth factor 表現，分泌出許多 chemokines，可能會增加上皮細胞的細胞凋亡 (apoptosis)，影響角質化細胞分化，進而造成水腫、紅腫、發炎、膿皰與刺痛感。
　　許多研究指出此種化膿性發炎反應可能肇因於皮下濾泡破裂，或是因抑制 EGFR 而抑制影響濾泡角質化的正常程序。且在組織學上，與痤瘡（青春痘 – acne vulgaris） 有明顯差異，痤瘡一般在分類上是雄性素刺激皮脂腺增生導致油脂過度分泌、粉刺產生等症狀，但 HER1/EGFR MoAbs induced skin events 並不會侵襲這些部分。因此，對於 HER1/EGFR MoAbs induced skin events 之症狀較合適的稱謂，應為 pustlar/popular rash, pustule eruption or follicular/intrafollicular pustule eruptions 較為合適。這些詞彙很難翻成中文，即便翻成中文也容易造成誤義，所以這也是在下反對病歷中文化的原因；名正，才能言順。

Adapted from Oncologist 2005;10:345– 56. 




倘若在下目前在血液腫瘤科方面，能有一點點足以分享貢獻的能力，都是因為 Prof. Margaret Lin, Prof. Emily Hung & VS. C.Y. Lin 教導有方，如果我有任何不足駑頓之處，都是因為我自己怠惰偷安，感謝這三位大神給予我的諸多指導與鼓勵。