新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

台南 安潔莉娜裘莉

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關於三合一療法，你聽過哪幾種呢？

• PPI / Clarithromycin / Amoxicillin (PCA) vs. H. pylori-related PUD
• Highly active antiretroviral therapy (HAART) vs. AIDS: 2 NRTIs + 1 PI or NNRTI or Integrase inhibitor (II)

　　新陳代謝科的世界級大頭 – R.A. DeFronzo (San Antonio, Tx)，在 2013 年 6 月的 ADA 年會中便提及這種 triple-therapy 的療法[1]，而在 2013.09.27，Tx 團隊於 EASD 會期中，再度向世人展現他們傲人的中期成果[2]：
　　
　　這次研究是個 open-label study，研究所收納的 144 位受試者皆為從未接受過藥物治療 (Drug-naïve) 之新生糖尿病病患，病患基本資料為：Age: 45 ± 1 y/o; BMI: 36 ± 0.5 kg/m2; HbA1c: 8.6 ± 0.1%; diabetes duration: 5.6 ± 0.5 mo；收案之後便隨機分配到 “Triple-therapy (TT)” 或 “Conventional Therapy (CT)”。
　　
　　TT 為一開始便投予 metfomin (1000 → 2000 mg/d) + pioglitazone (15 → 45 mg/d) + exenatide (5 → 10 μg BID) 的三合一療法，治療目標是 HbA1c < 6.5%。

　　CT 則是依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。

Primary endpoint: 兩組 HbA1c 差異：

☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.1% vs. CT: 8.6 → 6.3%
☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.9% vs. CT: 6.6% (p < 0.01)

Secondary endpoint

☆ 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 16% vs. CT: 35% (p < 0.0001)
☆ HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%
☆ 體重變化：TT: - 1.2 kg vs. CT: + 3.6 kg (p = 0.02)
☆ 低血糖發生率：TT: 15% vs. CT: 46%

Others

☆ 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
☆ 腸胃道副作用：TT: 33% vs. CT: 21%


　　TT 所採用的三種藥物，是三種獨立機轉並且能矯正 T2DM 兩大核心問題（insulin resistance & insulin-secreting β-cells dysfunction），此外，雖然 pioglitazone 可能會造成體重增加，但似乎都被 GLP-1 analogue 與 metformin 給平衡回來，因此接受 TT 治療的患者體重不但沒有增加，反而變輕了。而相較於其他 pioglitazone study，此次 study 中接受 TT 治療患者之水腫副作用發生率較低，可能是因為受到 GLP-1 analogue 「微。利尿」的效果所保護著。


　　TT 是個大家想了很久的概念，但是在 ADA 與 Amylin Pharm 的支持下，RA DeFronzo 得以將這個假設推行成臨床研究讓大家知道。雖然，在各國的保險制度下，選用 TT 治療必然會提高藥費，但是在長期穩定血糖以減少 micro-/macro-vascular complication 方面，相較於傳統 CT 治療方式而言，TT 顯然是優秀的無懈可擊，而由於這三種藥物獨特的藥物機轉，也使得病患接受 TT 治療時能不必太過擔心低血糖風險（相較於傳統 CT 療法能減低近 13.6 倍的低血糖風險），更顯安全。


　　在服藥順從性方面，TT 目前有 metformin (Glucophage®) 與 pioglitazone (Actos®) 的複方 – ActosMet® (850 mg / 15 mg) 可供選擇，可以 1# qd – tid；而 GLP-1 analogues 現有 exenatide (Byetta®) 5 – 10 μg SC bid 與 liraglutide (Victoza®) 0.6 – 1.8 mg SC qd 可供施打；此外，exenatide 亦有每週打一次的長效劑型 (extended-release 2 mg SC once weekly)。


　　然而，由於國人普遍不愛打 insulin，或者更精確點來說，不愛打針，因此也有學者認為在不易投予 GLP-1 analogue 的治療下，DPP-IV inhibitor (DPP4i) 也是個不錯的選擇[3]。


　　根據 ADA 2013 建議，罹患糖尿病的新同學應該積極控制血糖 (HbA1c < 6.5%)，而 TT 療法的問世，相信能對現有 T2DM 的治療方針產生極大的影響。

References

1. ADA 2013 abstract 72-OR: Initial Triple Combination Therapy is Superior to Stepwise Add-On Conventional Therapy in Newly Diagnosed T2DM.
2. ESAD 2013 abstract 244: Initial triple combination therapy is more effective and safer than stepwise add on conventional therapy in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus.  
3. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38.

Incretin-Based Therapy 與胰臟病變之關係 (Incretin-Based Therapy & Pancreatic Safety Issue)

　　糖尿病的藥物治療史相當悠久，而近十年來最重要的發展，莫過於 Incretin-based therapy (IBT) 的問世。而這類的藥物主要可以分為 DPP-IV inhibitor 與 GLP-1 analogues 兩大類。而自去年開始，European Medicines Agency (EMA) 與 US FDA 開始針對 IBT 在副作用與長期益處做出激烈討論。

　　回顧過往，學界的共識約略是：在副作用可以耐受下，口服降血糖藥可以降多少 HbA1c，降得越多卻不至於發生低血糖，那當然是最好的結果。

　　自 2010 年開始，自從 ACCORD study 陸續發表 HbA1c 與各項糖尿病 long-term outcome 是呈現 “J-curve” 的相關性之後，ADA 便開始討論並調整治療策略：「能有效降 HbA1c 的口服降血糖藥當然是很棒，但是若造成低血糖風險太高，那就萬萬不可。」因此，sulfonylureas 的治療角色慢慢的下降中。

Adapted from Diabetes Care. 2010; 33(4): 721–727. & Diabetes Care. 2010; 33(5): 983–990. 

　　時代是會進步的，新型態的降血糖藥物不但不會增加體重，也不會有顯著的低血糖風險，再怎麼看都是好藥，但這時，降血糖藥物的小組會議正悄悄上演：

Metformin：「降 HbA1c 大家都會，但造成低血糖風險太高的，就是垃圾。」（看著 sulfonylureas）

Sulfonylureas ：「幹嘛！你說我是垃圾？」（怒）

Metformin：「不… 不要誤會，我是說，在座的各位，只要是沒辦法提供長期效益的藥... 都是垃圾~」

Other OHAs：「Q___Q」

　　是的… 包含減低 macrovascular and/or microvascular events 的風險等長期保護效益，似乎是目前對於降血糖藥物最苛刻的要求，也或許是 metformin 穩居扛壩子的主因。

　　扯遠了，回到 IBT，這類藥物讓 EMA 和 US FDA 盯上的原因，主要還是因為他們在胰臟方面造成的病變（造成 thyroid C-cell tumor 就是另一段故事了…）。

　　在 2009 年便有動物實驗發現，接受 IBT 治療的老鼠 (rat) 可能會有胰臟發炎與異常增生等症狀。而 2013 三月，ADA 發佈了一篇 “人” 的研究結果：研究人員找了一群年齡相近的病患，然後去看他們的胰臟組織：T2DM with IBT (n = ８), T2DM with other therapy (n = 12) & non-T2DM (n = 14)。

  

  研究結果發現，T2DM with IBT 組之胰臟細胞，無論是外分泌細胞 (exocrine cell) 或是內分泌細胞 (endocrine cell)，都出現近乎全面性的改變… 

• T2DM with IBT 的胰臟組織之 exocrine cell 出現增生 (proliferation) 與發育不全 (dysplasia) 的狀況，以致整體胰臟組織比其他兩組重了近 40%
• 在 endocrine cell 方面，接受 IBT 治療組別，其 α cell 出現異常增生 (hyperplasia) 及神經內分泌瘤 (neuroendocrine tumor) 等狀況，β cell 重量則增加了近六倍，反觀 T2DM with other therapy 組的 β cell 重量，則比 non-T2DM 組輕了近 60%。

Adapted from Diabetes. 2013 Jul;62(7):2595-604.

　　異常增生可能是早期癌化的指標之一，揪竟，IBT 是否可能會造成胰臟癌 (pancreatic cancer) 呢？National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) 在 2013.06.14 激辯兩天的結論是：「目前能證明 IBT 與 pancreatic cancer 風險相關性的證據仍然太少。」

　　因此，BMJ 在 2013.06.10 也建議，凡是有研發銷售 IBT 相關藥物的藥廠，都必須進行胰臟炎 (pancreatitis) 與胰臟癌的安全性資料收集，以提供更多證據釐清其風險與未來治療角色。

Adapted from BMJ 2013;346:f3680.

身為一位藥師，我們該當知道：

1. IBT 這類藥物不僅低血糖風險小，又可以減輕或維持當下的體重，優秀。
2. IBT 這類藥物可能會造成許多 dose-dependent 的副作用，最常見的如胃腸道不適等。
3. DDP-IV inhibitor 中，僅有 Linagliptin (Trajenta) 是不需要調整劑量的。
4. GLP-1 analogue 之中，Clcr < 30 mL/min 者，Exenatide (Byetta) 就不建議使用了；Liraglutide (Victoza) 則不管肝腎功能怎麼樣，其劑量應該都不大需要調整。
5. IBT 這類藥物可能有胰臟病變的風險，因此若服用此藥的病人本身屬 pancreatitis 的高風險群，如酒癮者 (alcoholism)、非裔美人 (African-Americans)、三酸甘油脂過高者 (hypertriglyceridemia, TG ≥ 500 mg/dL) 等，應特別注意。

　　而這場在EMA & FDA vs. Pharmaceutical industry 之間，以全球糖尿病患者健康作為籌碼的攻防戰役究竟誰是真理，我們繼續看下去…