Fluoroquinolone 抗生素與末梢神經病變之風險 (Fluoroquinolones with Risk of Peripheral Neuropathy)

原始連結：Facebook

今天早上一邊走路一邊收 email 發現 FDA 寄了這則警訊給我：
FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection

早在 2004 年 FDA 就曾在 Fluoroquinolone (FQ) 的警語中加註此項風險，但此後 FDA 依然接到許多關於此項 ADR 之 case report。因此 FDA 於 2013.08.15 再度強烈宣告此項警訊 : 

1. FQ 可能會導致「永久性」的神經損傷
2. 目前已知，末梢神經病變 (peripheral neuropathy) 的風險僅出現於接受 FQ 之口服 (by mouth) 與注射劑型 (by injection) 的患者
3. 眼用、耳用、外用塗抹劑型，應無風險之虞
4. 就現有資料顯示，peripheral neuropathy 的風險，與 FQ 使用時間長短與病人年齡之間並無顯著相關
5. Onset: 相當快，可能於投藥之後幾天內出現
6. Signs & symptoms (s/sx)：好發於手臂或腿部，出現疼痛、燒痛、刺痛、麻木、痠軟無力，或是感覺異常等症狀
7. Duration: 可能持續數個月到數年不等… 甚至成為永久性傷害
8. Treatment: 應立即停止使用 FQ 並轉換為其他 non-FQ antibiotics 接續治療（除非繼續使用 FQ 的好處大於壞處…）

List of Approved FQ Drug Products
Ciprofloxacin (Cipro, Ciprocin), ofloxacin (Floxacin), norfloxacin (Noroxin), levofloxacin (Cravit), moxifloxacin (Avelox) & gemifloxacin (Factive)

然而，就在我寫完這篇的同時，我發現劉人瑋前輩早已發表大作在前（跪），請各位參照 NEJS 最新鉅作 → NEJS 2013.08.16

讓我們來談談 FQ 吧

藥物機轉 Mechanism of Action

1. Rapid inhibit DNA topoisomerase-II (vs. Gram-negative bacteria) & topoisomerase-IV (vs. Gram-positive bacteria)
2. 屬濃度依賴型殺菌型抗生素 (concentration dependent bactericidal activity) (serum level 30-fold of MIC)
3. 具有後抗生素效應 (post-antibiotic effect) 的特性 (~ 1 – 2 hr)

親切、強大、好用，故 FQ 成為許多感染症的第一線治療選擇 (e.g., pneumonia, UTI, etc)。

代數分類 Classification of FQ

　　隨著 FQ 代數的不同，其藥理作用、抗菌範圍、藥動特性也有所不同，因此不同代數之間也有著不大一樣的適應症。然而目前對於 FQ 的代數之分並沒有統一的界定（依照藥化結構、問世時間、藥理特性等… 各有不同的代數分類法）。

藥物交互作用 Drug-Drug interaction (DDI) of FQs

1. 眾所皆知，FQ 跟 tetracycline (TC) 一樣，很容易與金屬陽離子螯和(cation-quinolone chelation) 而減低 FQ 的吸收，進而增加治療失敗的可能。因此 FQ 應避免與 Mg, Al, Fe, Ca, Zn, Sr (strontium) 等藥物併服，或至少錯開 2 小時以上。
2. 某些 FQ  本身是 CYP1A2 inhibitor (inhibitory potency: enoxacin > ciprofloxacin > norfloxacin)，因此許多經由 CYP1A2 代謝的受質 (substrate) 都會受到影響。最著名的當屬 theophylline 與 ciprofloxacin 的 DDI：由於 theophylline 的主要代謝酵素 CYP1A2 受 ciprofloxacin 抑制，可能使前者之血中濃度自 therapeutics range (5 – 15 μg/mL or 10 – 20 μg/mL) 飆升至 toxic level ( > 40 μg/mL)，從而產生癲癇 (seizure)、心室心律不整 (ventricular dysrhythmias) 甚至死亡的致死性交互作用，不可不慎。

臨床上常見的 CYP1A2 substrate: 

• Psychiatric: TCAs, mirtazapine, clozapine, olanzapine, fluvoxamine, caffeine
• Muscle relaxants: cyclobenzaprine, tizanidine
• Misc.: tamoxifen, erlotinib, theophylline, ropinirole, mexiletine, triptans, etc.

你不可不知的副作用 Adverse Effects

然而，隨著使用的案例越來越多，在 clinical study 與 post-marketing study 也發現了 FQ 的一些毒性。

1. 光毒性 Phototoxicity – Lomefloxacin, sparfloxacin*, etc
2. 肌腱炎 (tendinitis) 與肌腱斷裂 (tendon rupture) – 好發於老年人、併用 steroid、接受腎臟或心臟移植手術者
3. QTc prolongation (Torsade de pointes, TdP) – Levofloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin*, grepafloxacin*
4. 血糖值異常 (dysglycemia) – Gatifloxacin*, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, etc
5. 肝毒性 (hepatotoxicity) – Trovafloxacin*
6. CNS toxicity (e.g., seizure)
7. Skin rash (e.g., SJS, TEN)

* withdrawal from US FDA

衛教 Patient Education

1. Phototoxicity → 建議病人防曬
2. QTc prolongation → 避免使用於下列病人：電解質異常 (e.g., hypokalemia)、併服某些抗心律不整藥物者（Class IA: quinidine, procainamide; or Class III: amiodarone, sotalol, dronedarone），以及同時使用可能造成同樣副作用之藥物 (macrolide, TCAs, atypical antipsychotics)。高齡者慎用之
3. Antibiotic-associated diarrhea (AAD) – Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD)
4. Musculoskeletal effect: (arthropathy, tendonopathy)下列族群慎用：運動劇烈者、腎功能不良、曾有肌腱相關疾病病史者（e.g., rheumatoid arthritis）。此外，在動物實驗發現，投予 FQ 的幼犬可能會發生持續性之軟骨損傷，故年齡 < 18 歲及懷孕、授乳婦女，除非必要，否則應避免使用 FQ。
5. Dysglycemia (Hypo- or hyperglycemia)DM 患者，特別是併用 insulin 或口服降血糖藥 (oral hypoglycemic agents, OHAs) 者，應謹慎監測血糖值。