Fluconazole 可能提高胎兒先天缺陷之風險 (Fluconazole and the Risk of Birth Defects)

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　　這週四，NEJM 刊載了一篇關於妊娠期間使用 fluconazole (Diflucan) 與胎兒先天缺陷的風險研究 [1]，藉此機會來回顧一下這個藥：

【Mechanisms of Action】

　　Fluconazole 屬 azole 類之 triazole antifungal agent，藥理作用為抑制 fungal sterol synthesis (inhibit fungal cytochrome P-450 dependent enzyme lanosterol 14 – α – demethylase)，為制菌型 (fungistatic) 之抗黴菌藥。

【Indications】

　　念珠菌 (candida) 與隱球菌 (cryptococcus) 之相關感染

【Background】

　　抗黴菌藥之中，amphotericin B 與 terbinafine 類之懷孕級數皆屬較安全的 B 級，反觀 azole 類的藥物則多為 C (itraconazole, ketoconazole) 或 D (fluconazole, voriconazole)。然而，由於投藥方便與副作用較輕微等優勢，是目前 azole 類泛用於治療陰道念珠菌感染 (vaginal candidiasis) ，而懷孕婦女亦是此症之高危險群，故探討較常用的 fluconazole 對於懷孕婦女之妊娠風險，更顯得相當重要。

　　據先前諸多研究指出，妊娠第一期 (first trimester) 暴露於 fluconazole 對胎兒之畸胎樣風險 (teratogenic effect) 是最大的，而畸胎症狀主要與生長與面部 (facial defect) 與心臟方面的缺陷有關，其中包括『法洛式四重症 (tetralogy of Fallot, ToF)』這種傳說中最棘手、最複雜的先天性心臟發育缺陷 (congenital heart defect, CHD)。

　　雖然，懷孕婦女之菌性陰道炎一般是用 azole 類陰道栓劑作為首選治療，但當反覆復發，或者以外用劑型持續治療失敗時，還是可能會用到 systemic fluconazole 治療，而一般認為，fluconazole 150 mg PO single dose 對妊娠婦女來說應是相對安全的 [2]，但究竟此劑量是否在妊娠安全的前提下有調整空間，仍是亟需釐清的。

【Brief Points of the Study】

簡單整理這篇出自丹麥 (Denmark) 的回溯性研究之研究結果：

1. 在妊娠第一期，使用口服 fluconazole 於 150 ~ 6000 mg 累積劑量者，與胎兒整體缺陷風險並無顯著相關。
2. 曾暴露於 ketoconazole 與 itraconazole 者，與胎兒整體缺陷風險亦無顯著相關。
3. 進一步的分析指出，在妊娠第一期暴露於 fluconazole，可能會增加胎兒罹患 ToF 的風險 (adjusted prevalence OR, 3.16; 95% CI, 1.49 – 6.71)

【Conclusions】

1. 對於患有 Vaginal candidiasis 之妊娠婦女，先前研究建議 fluconazole 150 mg single dose 是屬於風險較低的治療方式 (pregnancy category: C)，這篇 study 不但再度確認了這個說法，研究結果也顯示畸胎風險可能與劑量關係並無顯著相關性。
2. 關於 fluconazole 造成 ToF 的風險目前仍然是眾人所擔心的，而且可能囿於 sample size 太小，因此並觀察到此現象存在著劑量相關性，因此，暴露於任何劑量下的 fluconazole 都可能提高胎兒 ToF 的風險，妊娠婦女仍須慎用。
3. 相較於其他 oral form azoles，對於妊娠婦女來說，itraconazole 貌似是相對安全的選擇。
4. US FDA & EMA 都強烈地不建議使用 oral ketoconazole！ [3-4]<B>

【Supplements】

＜Ａ＞
　　Fluconazole 造成之發育缺陷包括：顱骨畸形 (craniosynostosis)、唇裂 (cleft palate)、顎裂 (cleft lip)、顱面畸形 (craniofacial defects)、中耳缺陷 (middle-ear defects), 四肢缺陷或萎縮 (limb defects or limb-reduction defects)、多指或併指症 (polydactyly or syndactyly)、橫隔疝氣 (diaphragm hernia) 等。

　　Fluconazole 亦可能造成致死率極高的先天性心臟缺陷 (congenital heart defect, CHD)，包括肺動脈發育不全 (pulmonary-artery hypoplasia)、心室中隔缺損 (ventricular septal defects, VSD)、左心發育不全 (hypoplastic left heart)，以及 neonatal ICU (NICU) 最不願意接到的法洛式四重症 (tetralogy of Fallot, ToF)。

• 關於 ToF，您可以參考 "快樂小藥師 Mulicia" 的這篇大作："快樂小藥師. Aug 28 Tue 2007 法洛氏四合症 ( FALLOT'S TETRALOGY ). 2007.08.28"

＜Ｂ＞
　　2013年 7 月，US FDA 與 EMA 不約而同的強烈建議『不應使用口服 ketoconazole 作為黴菌感染之治療』，主要是因為 ketoconazole 的肝毒性等副作用之「弊」，遠大於其治療效果之「益」。

　　然而，距歐美兩大龍頭截殺 ketoconazole 已然過了一個月之久，台灣依然還是將 ketoconazole tablet 一粒一粒的開出去唷~ 這其中一定有什麼誤會 >.^



　　回想之前在 NICU / PICU 受訓的那六週，第一個遇到的難題就是一個 ToF 的娃兒，看著他哭沒兩聲整個身體就跟藍精靈一樣 blue，整個讓人好心疼啊...（大叔也有父愛爆發的時候）

　　先天性心臟缺陷的病嬰有很大一部分是早產兒，這些小到不行的巴掌仙子大多是需要等 他們長到一定的重量才能以外科手術矯正其缺陷，藥物方面大多還是以 PGE1 agonist, PDE-3 inhibitor (milrinone, amilrinone), inotropic agents (dopamine, norepinephrine) 等藥物做輔助，當下的我對於這些外科術式與嬰幼兒的病生理學非常的陌生，弱到不行的我 follow 的每一個 case 都充滿了挫折與成長，所以份外感謝那些日子帶領我的王牌臨床藥師與 VS 的包容與指導，謝謝你們。

By the way，對於嬰幼兒有興趣的朋友們，可以試著參考 Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition 這本書，雖然他真的很厚，但小孩子的病生理和成人不一樣，所以可能還是看這本會比較適合一些。

【References】

1. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):830-9.
2. FDA Drug Safety Communication:Use of long-term, high-dose Diflucan (fluconazole) during pregnancy may be associated with birth defects in infants.
3. FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems.
4. European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole.