Atazanavir 與 Esomeprazole 之交互作用探討 (Investigate the Drug-Interaction Between Atazanavir with Esomeprazole)

某天，有位患者因肺炎與腸胃不適入院治療，他是一位正在接受抗反轉錄病毒藥物治療 (combination anti-retroviral therapy, cART) 的 AIDS 患者。過了一週，肺炎被我們治好了，但是...

33 y/o 男　　　　54 kg　　　　Scr: 0.39 mg/dL

Rx

• Atazanavir   150 mg/cap    2#  PO  QD
• Ritonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
• Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD

當晚患者拉血了，安排胃鏡檢查之後發現患者胃底潰瘍，並高度懷疑合併胃幽門螺旋菌感染 (H. pylori)，翌日，處方改為：

Rx

• Atazanavir 200 mg/cap    2#  PO  QD
• RItonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
• Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD
• Esomeprazole  40 mg/tab    1#  PO  QN
• Amoxicillin  500 mg/cap    2#  PO  BID
• Clarithromycin  500 mg/tab    1#  PO  BID

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AIDS - General Principle of Treatment

• AIDS 治療選擇相當多，除了藥物效果、副作用、耐受性、價位，以及是否曾有治療經驗之外，目前學界共識為：

• Tenofovir (TDF) + lamivudine (3TC) or emtricitabine (FTC) 目前被 WHO 認定為 HIV - AIDS 的最佳治療骨架 (backbone)。

• 目前，主要以 TDF + 3TC (or FTC) 為 backbone，並建議加入 efavirenz (EFV) 作為 cART 的第三用藥 (third-agent)。

• 其他替代選擇的 third-agent 包括：lopinavir & boosted ritonavir (LPV/r), atazanavir & boosted ritonavir (ATV/r), raltegravir (RAL) or darunavir & boosted ritonavir (DRV/r)。

Atazanavir (Reyataz, ATV)

• 是一種 protease inhibitor (PI)。

• 建議劑量：
• 對於首次投予 cART 之 AIDS 患者 (treatment-naïve)
• ATV 400 mg PO QD
• 對於先前曾有接受 cART or PI 治療之 AIDS 患者 (treatment-experienced)
• ATV/r - ATV 300 mg PO QD & ritonavir 100 mg PO QD

• 口服生體可用率 (BA-oral): 60 - 68%，建議與食物併服。

• Tmax: ~ 2.0 hr 

• 對於 PI 類藥物，Cmin 之數值與治療成功率最為相關：

• 相較於 ATV 400 mg，使用 ATV/r 可提高 Cmin 近 7 倍，但對於 Cmax 並無顯著影響。

• ATV 的溶解度與吸收與 pH 有關 (pH-dependent aqueous solubility)，一般而言，在 pH > 4 時，ATV 的吸收率將大幅下降。

• 一般而言，當 ATV Cmin < 270 ng/ml 時，被界定為低於療效濃度 (sub-therapeutics)

The Drug Interaction Between the Atazanavir with Esomeprazole

直接用 Micromedex Drug Interaction App 掃一下：

• 傳說中的一級交互作用：Severity - Major　Onset: Not specified　Doc.: Fair

• 可能機轉：PPI 會提高胃部 pH，導致 ATV 吸收率下降，從而影響抗病毒藥效。

• 建議：
• 不建議併用，特別是對於之前曾接受 cART 治療者 (tx-experienced)
• 對於未曾接受 cART 治療者 (tx-naïve)，建議別使用高劑量的 PPI （勿使用相對強度 > omeprazole 20 mg 之 PPI），並錯開服用至少 12 hr。

Dosing Adjustment of ATV When Co-Administrated with Esomeprazole

• 當 ATV 需併用 omeprazole 時，升級成 ATV/r 是必須的！
• 當 ATV 與 omeprazole 20 mg qd 併用時，AUC & Cmin 會顯著下降，故建議搭配 ritonavir boosted (ATV/r) 以抵消 omeprazole 的作用。 

• 研究發現，當與 omeprazole 20 mg QD 併用時，若使用高劑量的 ATV/r (400/100)，能將整體 AUC & Cmin  提昇至標準劑量之 ATV/r (未併用 PPI) 之藥物動力學狀況，且 AUC & Cmin 皆高於標準劑量之 ATV/r + omeprazole，但迄今仍未有足夠證據以釐清此差異是否足以影響臨床療效。 

We Still Have Question

我們都知道，PPI 之中，esomeprazole 40 mg 是強者之中的強者...

相較於其他 PPI，esomeprazole 40 mg 不但能提高最多的胃部 pH 值；此外，在服用 PPI once-daily 之後，esomeprazole 也能使胃部 pH > 4 長達 14 小時。

因此，在下認為 esomeprazole 40 mg 與 ATV 之交互作用嚴重程度，與 micromedex 交互作用列表中所引用的研究 (omeprazole 20 mg or 40 mg) 是不能相提並論的，推估影響只會更大，不會變小，而其對 ATV 造成吸收影響的程度，只怕即使錯開服用 12 小時也不一定能避免掉。

目前，並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究，學會也沒有相關建議。

Conclusion ━ It's Not Every Question That Deserves An Answer

• PPI, H2-blockers 與制酸劑確定會干擾 ATV 的吸收與 AUC / Cmin，並降低後者療效。

• 對於 treatment-experienced pt，建議不要將 ATV/r 併用 PPI。

• 對於 treatment-naïve pt，不建議將 ATV/r 與 PPI 併用 ，若要併用請選擇 omeprazole 20 mg 及其相對強度之 PPI，且錯開服藥時間至少 12 小時。

• 就現有研究，使用 ATV 患者如欲併用 PPI，至少請加上 ritonavir boosted。

• 當 ATV/r 與 PPI 併用時，將 ATV 提高至 400 mg 有助於協助補足 AUC / Cmin 藥物動力學參數， 但目前沒有直接證據指出此舉是否存在臨床效益。

• FOR ESOMEPRAZOLE ━ 目前，並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究；關於此點，學會也沒有提出相關建議。

Personal Viewpoint About The Drug-Drug Interaction

對於 HIV 患者，服藥順從性是相當重要的療效與藥物選擇指標，因為一次胃潰瘍而要重新調整患者現有已經吃習慣的 cART... 我想我對此沒有定論。

大抵而言，以後面對正在使用 ATV, indinavir (台灣幾乎已經不用了), rilpivirine (Edurant) or raltegravir (Isentress) 這類易受胃酸 pH 值影響吸收之 ART 藥物的患者，且因胃腸道出血而必須使用 PPI 時，若急性期而言，如無更改 cART 的考量時，我是可以接受比較強效的 esomeprazole 併用，而當狀況穩定後，我會建議改換成比較弱效的 PPI，並錯開服藥時間 12 小時，以確保 cART 的療效，避免病毒產生抗藥性。

不是每個問題都有答案的...

但是這個 case 讓我學到了很多

Reference

1. EACS Guidance 2014.
2. WHO HIV-AIDS Guidance 2014.
3. Pharmacotherapy. 2004 Dec;24(12):1732-47.
4. Ann Pharmacother. 2006 Nov;40(11):1974-83.
5. Micromedex Drug Interactions App in iOS, v1.53.5.
6. J Clin Pharmacol. 2011 Mar;51(3):368-77. 
7. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:647-652.
8. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:531-539.
9. Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2616-20.
10. Drugs. 2003;63:2739-2754.

台灣現行之卡氏肺囊蟲肺炎替代治療 (The Alternative Therapy of Pneumocystis Pneumonia in Taiwan)

前陣子遇到一位罹患卡氏肺囊蟲肺炎的患者，使用 trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX, baktar) 治療 11 天後，肝指數開始飆高，必須得替換藥物治療。而在台灣的我們，還有什麼替代治療方案可供我們選擇呢？

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卡氏肺囊蟲肺炎 (pneumocystis pneumonia, PCP) 是由 Pneumocystis jiroveciii 所引起之感染。P. jirovecii 具有黴菌與原蟲 (protozoa) 的部分特質，在微生物學上，被分為非典型黴菌。先前許多人常以為 PCP 是由 Pneumocystis carinii 這隻病原體所造成的，這句話其實不甚正確，因為 P. carinii 主要的侵襲宿主為老鼠，而 P. jirovecii 才是人類的對手 [1]。

據統計，超過 60% 的小孩子都曾經被 P. jirovecii 感染過（血液中驗的出抗體），但是因為正常人免疫力足夠，所以通常彼此相安無事、不會發病，而 P. jirovecii 也就以不活化態繼續潛伏人體，直到免疫下降時（HIV 感染、移植、癌症患者、免疫抑制劑長期治療等），再伺機攻擊人體。

PCP 是後天免疫缺乏症（愛滋病，acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者最常見的伺機性感染 (opportunistic infection, OI)：據統計，約有 70 - 80% 的 AIDS 患者曾受 PCP 侵襲，尤以 CD4 count < 200 cell/ml 者為主 (~90%)；如無妥善治療，整體死亡率可介於 20 - 40%。

臨床表現 (Clinical Manifestations)

PCP 的臨床表徵主要以漸進性的呼吸困難 (progressive dyspnea)、發燒、乾咳、胸悶不適為主（一整個沒特異性），並伴隨輕到中度低血氧的症狀。胸部 X 光通常顯示有蝴蝶翅膀般 — 雙側擴散性的間質性進潤 (bilateral, diffuse, symmerical intestital infiltrate)。電腦斷層則是比較有特異性的，通常可以發現肺部有毛玻璃狀斑塊 (ground glass opacity, GGO)。

診斷 (Diagnosis)

以支氣管肺泡沖洗術 (bronchoalveolar lavage, BAL) 或切片採樣，並送驗 PCR 是目前最準確的確診方式。但其實目前主要還是根據患者本身的病史，並以症狀和影像學作為參考，就能找出大部分的病人。

治療 (Treatment)

• 確診後應儘快展開 anti-PCP 治療：目前以 TMP-SMX 為首選治療藥物 (A-I)，建議劑量為 15 - 20 mg/kg/day，並分成 q6h or q8h 施打【註1】。
• 若是患者的血氧狀況不佳 (SaO2 < 92%)，建議可以在投以 anti-PCP 藥物 72 hr 內，開始投予類固醇。根據研究，對於中、重度病症者，投予 steroid 可以減低死亡率，並減低需使用呼吸機的機率 [2]。
• 劑量建議：
  Day 01 - Day 05　－　prednisolone 40 mg BID
  Day 06 - Day 10　－　prednisolone 40 mg QD
  Day 11 - Day 21　－　prednisolone 20 mg QD
  * 如要以 methylprednisolone iv，劑量調整成 prednisolone 的 75% 即可。

• 替代藥物主要有 " clindamycin + primaquine "、" TMP + dapsone " 等【註2】。但目前沒有足夠證據指出，哪一種 alternative regimen 是相對比較好的治療選擇。
• 建議療程： 21 天
• 額外重點：如患者本身為 HIV (+) 患者，建議在症狀穩定後（14 天內），開始啟用抗反轉錄病毒藥物治療 (anti-retroviral therapy, ART) [3]。
• 提早使用 ART，可較快速將 CD4 提昇，減低伺機性感染的風險。
• 研究發現，在開始 PCP 治療後兩週後啟動 ART，並不會提高免疫重建症候群的機率 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)。

TMP-SMX 無法耐受 (TMP-SMX intolerance)

TMP-SMX 的副作用很多，研究指出，使用 TMP-SMX 的患者中，約有 25 - 50% 曾發生過嚴重藥物不良反應而需停藥 [4]。而使用 TMP-SMX 作為伺機性感染預防治療者 (chemoprophylaxis) 者，有高達 40% 的機率會在第一個月內因藥物不良反應而停藥 [5]。

常見或嚴重的 TMP-SMX 包括（偷懶放一下 Mdx App 的資訊，如右圖）。

•  那麼，當患者出現什麼不良反應時，是一定得馬上停用 TMP-SMX 呢？
• 發生持續性的皮疹或發燒 (persist rash and/or fever > 5 dayse)
• 發燒與合併類流感症狀 (fever & flu-like syndrome )
• 嚴重血液毒性－絕對嗜中性球計數 < 500 cell/ml (ANC < 500 cell/m
• 低血壓 (hypotension)
• 無法矯正之高血鉀 (intractable hyperkalemia)

• TMP-SMX 造成的肝毒性多屬膽汁鬱積性肝損傷 (cholestatic) 和混合性肝損傷 (mix or hepatocellular-cholestatic injury) [6]。
• 目前對於 TMP-SMX 造成肝指數上升是否需停藥？上升到多嚴重才需停藥？迄今並沒有一致的結論，目前較傾向於兩個派別：
• 與抗結核藥物肝毒性停藥的 criteria 相同：無症狀患者，AST or ALT 達正常值上限 (upper limits of normal, ULN) 5 倍以上；或有症狀患者，AST or ALT 達 ULN 3 倍以上，則停藥。
• 另一派學者認為，TMP-SMX 造成的肝毒性往往是一週以上才會慢慢出現的，但 PCP 病人在 TMP-SMX 治療後往往一週左右就會出現好轉，這時候會考慮即早加入 ART 治療，期間若是懷疑 TMP-SMX 導致 AST/ALT 上升，那我換藥就好，才不會屆時難以釐清後續肝指數惡化究竟是 ART 造成的還是 TMP-SMX 造成的，反而延遲 ART 治療先機。因此這一派別的學者較傾向於 AST/ALT 有異常往上的趨勢，就可以考慮換藥了。

【註1】TMP-SMX dosage for PCP treatment

• 目前 guideline 建議使用 TMP-SMX 15 - 20 mg/kg/day 並分成 q8h or q6h 投予治療 PCP。
• 這個劑量其實是源於治療北非受 PCP 感染的小朋友，所外推算出來的成人建議劑量。
• 但其實大人跟小孩生理條件不一樣，亞洲人體重普遍較輕，所以部分的台灣感染科認為，使用較低的 10 - 15 mg/kg/day divided to q8h 便可達到不錯的治療效果，劑量相關的副作用也會比較低。

【註2 】Alternative therapy for PCP patient with TMP-SMX intolerance

PCP 患者一旦對第一線的 TMP-SMX 無法耐受，那麼在台灣選用 alternative regimen 是有點尷尬的情形：

• clindamycin + primaquine－目前台灣 primaquine 數量有限，我們的政府大大將其全數保留予瘧疾之防治與治療，所以 PCP 患者是沒辦法用的。
• trimethoprim + dapsone－ TMP 畢竟銷量少，所以不少醫院是只會進複方的 TMP-SMX，不會進用 TMP。
• 因此... 兩個 alternative regimen 都少一角怎麼辦？
• 混搭概念－clindamycin + dapsone： 目前部分感染科醫師會傾向各取剩下的一角作為 alternativated-alternative therapy (完全是嘲諷的意味...)：
• clindamycin 300 - 450 mg PO Q6H + dapsone 100 mg PO QD
• 以目前許多例治療經驗來看，效果並不差。
• 目前找不到關於 dapsone and/or clindamycin mono- or combination therapy 的治療文獻與療效比較。
• 療程一樣是 21 天（例：TMP-SMX 用了 8 天，因無法耐受而停藥，則以 alternative regimen 繼續治療 13 天：8 + 13 = 21）。

• 曾有研究指出 caspofungin 可能對 PCP 治療有所助益，但大多研究是用於 non-AIDS 之移植或癌症患者，或是 caspofungin + TMP-SMX，或是針對動物試驗的研究結果，故不將其列入目前的替代治療方案。

小編結語：

隨著藥物越來越多樣化與進步，現在的 ART 提昇壓制 HIV 病毒的能力與提昇 CD4 count & CD4 percentage 的能力與過往已不可同日而語， 只要患者服藥順從性佳，且非為抗藥性病毒株，基本上都能在數個月內將 viral load 壓到 2 ~ 3 個 log 以下，並將 CD4 提升到 100 甚至 200 cell/ml 以上，降低伺機性感染的風險，但對於 PCP 的治療與預防，仍應提高警覺，而作為台灣的臨床醫療工作者，若能提高對台灣現有「可用」之治療藥品的資訊與掌握度，應能協助醫療團隊修訂治療計畫，提高患者治療成功率。

Major Reference

1. WHO. HIV/AIDS surveillance publications., AIDS info: Guideline for Prevention & Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults & Adolescents. Updated on Oct 28, 2014.
2. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 2;4:CD006150.
3. PLoS One. 2009;4(5): e5575.
4. N Engl J Med 1995; 332(11): 693.
5. N Engl J Med 1992;327(26): 1836.
6. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul;66(7):1431-46.

長效注射型 risperidone 與思覺失調症患者之早期治療與預防復發 (Long-Acting Injectable Risperidone for Relapse Prevention & Control on Recent First Episode of Schizophrenia)

原先被稱為精神分裂症的 schizophrenia，因被認為有可能讓民眾有誤解、污名此症之虞，故在 2014 年，台灣精神醫學會與中華民國康復之友聯盟聯合宣布「精神分裂症」一詞正式走入歷史，從今往後改以「思覺失調症」稱之。在兩會的聯合聲明中也提到，此症為思考與知覺功能的失調，而『失調』二字同時也代表它「恢復的可能性」，而胡海國教授等人，也順應此趨勢，將官方認可的 DSM-V 中文版中，將此症統一更名為「思覺失調症」。
   　　　　　
思覺失調症主要的藥物治療是以 antipsychotics 為主（這... 現在應該不適合翻譯成抗精神分裂劑），其中又可以分為典型（第一代，typical antipsychotics agents or 1st generation antipsychotics, FGA）與非典型（第二代，atypical antipsychotics agents or 2nd generation antipsychotics, SGA），由於第二代副作用較少，且能有效改善活性症狀 (positive symptom) 與負性症狀 (negative symptoms)，故目前治療地位較高。
　　　　　　
之前對於思覺失調症患者，多以口服型態之 SGA 作為起始治療，如 risperidone, quetiapine, aripiprazole, seroquel 等（olanzapine 與 clozapine 因副作用較大，為後線用藥），然而，近幾年部分學會也建議，可以將長效肌肉注射型的 SGA (risperidone, long-acting injection -  RLAI) 的介入時機提前使用 (risperidal consta)。
　　　　　　　
UCLA 研究團隊發表了一篇關於近期診斷出思覺失調症患者，使用「口服」或「RLAI」的研究成果。此研究收納 86 位近年兩內第一次出現思覺失調症狀的患者，所有受試者先接受 3 週的 risperidone 口服治療後，在隨機分配至口服劑型 (3.6 mg/day) 或 RLAI (25 mg every 2 weeks) 進行持續治療。患者需同時接受認知與心理治療，研究追蹤期間為 12 個月。
　　　　　　　
研究發現，相較於口服型態的 risperidone，RLAI 具有許多優勢：

1. 能降低思覺失調之症狀惡化或復發率 (psychotic exacerbation and/or relapse)(5% vs. 33%; relative risk, 84.7%; p<0.001)
2. 能降低幻覺 (hallucinations) 及妄想 (delusions) 發生率 (p=0.01)
3. 服藥順從性較佳 (p<0.001)

       　　　
思覺失調症患者每一次的疾病惡化或症狀爆發，對患者本身，以及周遭親屬而言，都是件難受的事情，若能選用接受度與順從性較高、能長期維持血中濃度的藥物治療方式，再輔以認知與精神治療，相信對於疾病的控制與預防復發會是一大利多。
　　　　　

過往 RLAI 的治療角色被擺在比較後線的位置，若是有更多研究的問世，相信可以幫助學會、協會重新調整思覺失調症的治療計畫，提高治療效果，幫助患者重返社會，恢復功能。

　　　　　
Adapted from JAMA Psychiatry. 2015 Jun 24. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.0270. [Epub ahead of print]

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為，新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低，但偶然遇到患者大量出血時，目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒，或是需要臨時手術時，血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran，其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC，近年來在藥廠的研發與努力下，似乎逐漸露出曙光，目前皆在 US FDA 評估階段中。
　　　　　　　　

• Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor － dabigatran (Pradaxa)
  　　　　　　
• Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor － rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)

　　　　
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
    　　　　
今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote － idarucizumab 的研究：" RE-VERSE AD "，研究指出：對於服用 dabigatran 出現嚴重出血，或需要緊急手術的患者，投予 idarucizumab 5 gm single dose 後：
　　

• 在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%
     　　　
• 在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%
  　　　
• 輸注 idarucizumab 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%
  　　　　
• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。
  　　　　　
• 輸注 idarucizumab 72 hr 內，血栓事件發生率：1%
  (1/90，此患者給予 idarucizumab 後，並未再重新投予 dabigatran)

　
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
　　　
　　　
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬

　　     

     　　　　

若日後 US FDA 核准這兩個藥物，台灣會不會有？

很難講，畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例：

57 y/o 女性，48 kg，有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史，目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year，今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)。

過敏史： cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為：
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑？ fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊？熱病怎麼沒寫 0rz

---

藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal)，主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA)，進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成（這個 enzyme 我從來沒有背起來過...），但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性，因此限制了 fosfomycin 的用途。　　　　　

  　　　
Fosfomycin 屬廣效型抗生素，抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]：
 　　　
Gram positive: 

• "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
• "±"  susceptible/resistant: VRE

Gram negative

• "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
• "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
• "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.

 　　　　
此外，fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]：

• 濃度依賴性 (concentration-dependent)：E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
• 時間依賴性 (time-dependent)：Staphylococcus aureus  
• 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"，如 E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫：0.5 - 1.4 hr)。

藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%)，不會與任何血漿蛋白結合，並具有不錯的組織穿透力，能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中，但大抵上，組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。

　　　　

Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%)，半衰期約為 5.7 hr，腎功能不佳者，排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。

臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)，此外，高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染、肺膿瘍、腹膜炎、敗血症 (sepsis)、骨髓炎 (osteomyelitis, OM)、皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症。

 　　　　

對於腎功能正常之患者，fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm；但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3]，但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2)，故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面，因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm)，故大量投予 fosfomycin 時，需特別注意鹽份、水份滯留、水腫，尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎。

　　　

• UTI or mild-moderate infection：2 gm IVD Q8H
• severe infection / OM / DM foot：4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
• sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot：6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)

 　　　　　

Fosfomycin 主要由尿液排除，因此使用 fosfomycin inj 時，建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外，fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%)，故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。

　　　　　

• 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量，目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後，仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
  　　　　　　　　　　　　
• 根據藥廠建議：
  
  Clcr > 50　　　　　　　　4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
  Clcr in 10 - 50　　　　 2 - 8 gm IVD Q12H
  Clcr < 10　　　　　　　　2 - 8 gm IVD Q24H
  HD　　　　　   　　　　 　2 gm IVD Q8H AD
  CRRT [5]　　　　　　 　　8 gm IVD Q12H
  　　　　　　　　　　　　　　
• 目前臨床上對於 HD 患者，視感染症嚴重不同，fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD,  2 gm IVD Q12H AD,  etc)，迄今尚未有共識。
    　　　  　　　　　　　
• 相較於常人，ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定，如投予高劑量 fosfomycin 時，仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用（頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變），而長期輸注時，請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
   　　　

References

1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.