抗癲癇藥物於接受連續性腎替代性治療之成人劑量調整建議 (Antiepileptic drugs dosing for adult patients receiving continuous renal replacement therapy)

晚輩今天不是來洗腎的，洗腎的學問實在太大了，從間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iHD)，連續性腎替代治療 (continuous renal replacement therapy; CRRT)，到後來出現的混和行透析模式 (hybird renal replacement therapy)，如持續性低效率血液透析 (sustained low efficiency dialysis, SLEDD) 和持續性低效率每日血液透析過濾術 (sustained low efficiency daily diafiltration, SLEDD-f)，看的我電解質都要失衡了...

今天要談的是抗癲癇藥物 (antiepileptic drug; AED) 在接受 CRRT 之成人的劑量調整。

相信我，我查過 MicroMedex 了，都沒有提到相關的建議 0rz 

-------- 使用前請詳閱使用說明書 --------

那些必須裝 CRRT 的大多是血液動力學不穩定的 critically ill patient，絕對不是裝來怡情養性的，可以想見這些患者身上往往會有很多共伴因子干擾（如：合併肝功能也不好、白蛋白過低（影響 free form)、同時併用具有代謝相交互作用的藥品、或是同時使用會競爭蛋白結合位的藥品交互作用等），而隨著 CRRT 的參數和流速功率等設定差異，都可能影響藥品濃度。因此，這些資訊都是僅作為基底參考，證據等級不高，建議還是要臨床狀況和藥物治療監測 (therapeutics drug monitoring, TDM) 的資訊為主，謹慎評估藥品療效和不良反應等參數，並逐步個人化的調整劑量。

-------- 閱讀完上述內容再往下看 --------


＜腎臟替代療法的洗滌機轉＞

RRT 滌除血液中的溶質 (solute) 的主要機轉，包括擴散作用 (diffusion)、對流作用 (convection)，以及比較不是那麼常見的吸付作用 (adsorption)。

Diffusion 主要應用在 iHD, CVVHD 上，乃利用透析液 (dialysate) 擴散而移除分子量 (molecular weight; MW) < 300 Da 的小分子溶質 (urea, creatinine)。

Convection 是 filtration 的主要原理，應用於 continuous venovenous hemofiltration (CVVH)，乃是利用膜兩端的壓力差及置換液 (replacement fluid) 以移除中型分子溶質 (MW: 300 - 5,000 Da) 與大分子溶質 (MW 5,000 - 50,000)。

換句話說，CVVH 對於 MW < 50,000 的藥物，可以說是能撈就撈，能濾就濾！

至於 continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) 則是集合兩家之長，同時兼具 diffusion 與 convection，為現役洗滌能力最強的腎臟替代療法。

＜哪些藥物比較容易被 CRRT 撈的不要不要的呢？＞

1. 分佈體積小的藥物 (Vd < 1 L/kg) 藥物都在血管腔裡，我不濾你濾誰？
2. 蛋白結合率低的藥物 (percent protein bound; PPB) free form 比例高，自然就像陳金鋒的全壘打一樣~ 留不住了~
3. 分子量低於 50,000 Da 幾乎所有的 AED 之分子量都低於 400 Da...

＜有沒有大觀念可以參考啊？＞

由於所有的 AED 分子量都低於 400 Da，大家平起平坐；因此，或許我們可以使用蛋白未結合率 (unbound fraction) 和該藥物是走肝臟代謝還是腎臟廓清來簡單劃分一下 [1-2]：

• Group A: possible removal by CRRT 低蛋白結合率，主要由肝臟代謝，此類藥物可能會被 CRRT 排除。
• Group B: significant removal by CRRT 低蛋白結合率，主要由腎臟廓清，CRRT 對 B 組藥物可說是能撈就撈！
• Group C: minimal removal by CRRT 高蛋白結合率，主要由肝臟代謝，CRRT 對此類藥物影響較小...
  → 高蛋白結合率的藥物一旦產生飽和後（如 overdose），其非線性藥物動力學 (non-linear pharmacokinetics) 所造成的影響將會呈現倍數放大。
  → 此外，在部分 critically ill patient 更發現，phenytoin 與 valproic acid 的 fraction unbound 都大幅增加 (phenytoin: 10% → 40%; valproic acid: 10-20% → 86%) [3-4]，致使 phenytoin 與 valproic acid 在此生理狀況下，更往 Group A 靠近，意即更可能被 CRRT 所移除。

＜有沒有劑量調整的表格可以參考啊？我保證會謹慎追蹤和調整劑量~＞

親愛的朋友，不是每家醫院都有豪華全套實驗室可以追蹤每一個抗癲癇藥的 TDM，但是有標要 TDM 的，一定要堅定的繼續追下去調整劑量，畢竟臨床上沒有兩個病人是完全一樣的，這個表格只是文獻上給我的基礎參考，而個人化醫療才能為病人制定出最適合的治療計畫 [2]。

• 此處 lamotrigine 劑量建議，是假定於患者並未同時使用 enzyme-inducing drugs (ex, carbamazepine) 或 valproate 時的建議劑量。
• Phenytoin 如用於肥胖症患者 (BMI > 30 kg/m2)，應使用理想體重 (ideal body weight) 做劑量參照指標。
• 此處 tiagabine 為患者正同時服用 enzyme-inducing AEDs 時 (carbamazepine, phenytoin, etc) 時之建議劑量；若患者沒有併用 enzyme-inducing AEDs，則應考慮調降 tiagabine 之劑量。
• Valproic acid 可能隨著患者是否為重症狀態，或是 valproic acid 藥物過量，導致 unbound fraction 大幅增加，因此在這些情況下，建議測量 free form 會較為準確。

＜誌謝＞

• 感謝 Neuro ICU 男神昊昊醫師賜梗 m(_  _)m

＜參考文獻＞

1. Mahmoud SH. Antiepileptic Drug Removal by Continuous Renal Replacement Therapy: A Review of the Literature. Clin Drug Investig. 2017 Jan;37(1):7-23. doi: 10.1007/s40261-016-0457-0.
2. Smetana KS, Cook AM, et al. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016 Dec;36:116-124. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.023.
3. Oltrogge KM, Peppard WJ, et al. Phenytoin removal by continuous venovenous hemofiltration. Ann Pharmacother. 2013 Sep;47(9):1218-22. doi: 10.1177/1060028013503131.
4. de Maat MM, van Leeuwen HJ, Edelbroek PM. High unbound fraction of valproic acid in a hypoalbuminemic critically ill patient on renal replacement therapy. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e18. doi: 10.1345/aph.1P308.

Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例：

57 y/o 女性，48 kg，有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史，目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year，今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)。

過敏史： cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為：
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑？ fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊？熱病怎麼沒寫 0rz

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藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal)，主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA)，進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成（這個 enzyme 我從來沒有背起來過...），但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性，因此限制了 fosfomycin 的用途。　　　　　

  　　　
Fosfomycin 屬廣效型抗生素，抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]：
 　　　
Gram positive: 

• "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
• "±"  susceptible/resistant: VRE

Gram negative

• "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
• "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
• "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.

 　　　　
此外，fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]：

• 濃度依賴性 (concentration-dependent)：E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
• 時間依賴性 (time-dependent)：Staphylococcus aureus  
• 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"，如 E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫：0.5 - 1.4 hr)。

藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%)，不會與任何血漿蛋白結合，並具有不錯的組織穿透力，能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中，但大抵上，組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。

　　　　

Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%)，半衰期約為 5.7 hr，腎功能不佳者，排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。

臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)，此外，高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染、肺膿瘍、腹膜炎、敗血症 (sepsis)、骨髓炎 (osteomyelitis, OM)、皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症。

 　　　　

對於腎功能正常之患者，fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm；但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3]，但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2)，故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面，因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm)，故大量投予 fosfomycin 時，需特別注意鹽份、水份滯留、水腫，尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎。

　　　

• UTI or mild-moderate infection：2 gm IVD Q8H
• severe infection / OM / DM foot：4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
• sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot：6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)

 　　　　　

Fosfomycin 主要由尿液排除，因此使用 fosfomycin inj 時，建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外，fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%)，故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。

　　　　　

• 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量，目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後，仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
  　　　　　　　　　　　　
• 根據藥廠建議：
  
  Clcr > 50　　　　　　　　4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
  Clcr in 10 - 50　　　　 2 - 8 gm IVD Q12H
  Clcr < 10　　　　　　　　2 - 8 gm IVD Q24H
  HD　　　　　   　　　　 　2 gm IVD Q8H AD
  CRRT [5]　　　　　　 　　8 gm IVD Q12H
  　　　　　　　　　　　　　　
• 目前臨床上對於 HD 患者，視感染症嚴重不同，fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD,  2 gm IVD Q12H AD,  etc)，迄今尚未有共識。
    　　　  　　　　　　　
• 相較於常人，ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定，如投予高劑量 fosfomycin 時，仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用（頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變），而長期輸注時，請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
   　　　

References

1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.

糖尿病、透析與糖化血色素 (Diabetes, Dialysis & HbA1c)

來 把你舉高高讓你被看見

『當一個物種從世界上消失，是其他物種無法承擔的遺憾。』

石虎是台灣特有的亞種，如今只剩不到 500 隻...

這是我們的石虎，別人沒有的石虎，我們要珍惜並照顧牠。

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幾天前，一位高挑俊帥的學弟問了我一個問題：

「DM 又洗腎 (dialysis) 的病人，他的糖化血色素 (HbA1c) 準不準？有沒有建議的控制目標咧？」

Diabetes vs. Chronic Kidney Disease

　　糖尿病是慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 的患病風險之一 [1]，而約有 20 - 40% 的糖尿病患者被診斷出糖尿病腎病變 (diabetic nephropathy)[2]，其中有 30 - 50% 會進程為末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD) [3]。

Burnt-Out Diabetes

　　在某些接受透析治療的糖尿病患者 (diabetic dialysis patients)，可能會出現自身的高血糖自動緩解，以及 HbA1c 正常化（< 6%）的現象，稱之為 "Burnt-Out Diabetes" （燒毀!!!）[4]。研究指出，約有 33% 的 diabetic dialysis patients 患者會出現 Burnt-Out Diabetes [5]。然而，這也代表著當這類的病人可能比較容易發生低血糖 (hypoglycemic episode)，而需要暫時停用 insulin and/or oral hypoglycemic agents (OHAs) [4, 5]。

　　Burnt-Out Diabetes 的成因至今仍未被完全明瞭，一般推論為這些因素所造成 [6]：

1. 營養相關 (malnutrition, protein-energy wasting, diabetic gastroparesis)
2. CKD 導致外源性 insulin 的降解與清除率下降
3. 肝臟對 insulin 的廓清率下降
4. 腎元與腎功能損失，造成腎臟糖質新生作用下降 (gluconeogenesis)
5. 某些尿毒素 (guanidino compounds) 可能具有類似 biguanide 藥物的作用

Approximately 33% of diabetic dialysis patients have an average HbA1c < 6%, referred to as "Burnt-Out Diabetes" (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Monitoring of Glycemic Control in Dialysis Patients

　　目前監測糖化指標 (glycemic markers) 的主流當屬直接測血糖 (blood glucose, BG) 與 HbA1c ，而其他數值如：糖化白蛋白 (glycated albumin), fructosamine 與 1, 5-anhydroglucitol 則是比較少見的糖化指標。以下就簡介 HbA1c 與 glycated albumin 這兩個糖化參數。

HbA1c

　　HbA1c 是 glucose 與 hemoglobin's beta chain 之間的糾纏 (non-enzymatic reaction)，可以反應過去 120 天的血糖狀況，其中「近一個月的血糖狀況 (0 - 30 days)」佔了 HbA1c 50% 的權重，而「31 - 90 days」與「91 - 120 days」則各佔 40% 與 10% 的權重 [7]。自 1976 年迄今，HbA1c 仍是臨床醫師調整病人藥物的主流標準 [2, 8]。

　　然而 HbA1c 會受到許多條件影響 [4]：

1. Hb 與血糖的暴露時間 (length of glucose exposure)
2. 血糖濃度 (glucose level)
3. Hb 濃度 (hemoglobin level)
4. pH 
5. 溫度 (temperature)

　　ESRD 常有些共伴因子會影響 HbA1c 的準度，如 BUN 濃度過高、代謝性酸中毒 (metabolic acidosis) 的環境下，可能會讓 HbA1c 突然增加；貧血、輸血、erythropoietin-stimulating agents (EPO) 投予等，則會導致 HbA1c 受影響而下降（Table 1）。

Glycated Albumin

　　Glycated albumin (GA) 是 glucose 與 albumin 之間的 non-enzymatic oxidation，能反應過去 7  - 15 天的血糖狀況 [9]。

　　GA 的檢測並不會受到紅血球生命週期、血紅素高低等因素所影響，但肝功能、營養狀況與其他變因，還是會影響 GA 的檢測狀況（Table 1）。

　　

HbA1c vs. Glycated Albumin

　　許多 diabetic dialysis patients 是需要補充 EPO、鐵劑、vitamin B12 以維持血液機能。此外，誠如前述，ESRD 患者複雜的生理狀況也可能會影響 HbA1c 的準確度。部分研究指出，對於 diabetic dialysis patients 而言，HbA1c 常會低估 (under-estimate) 病人的實際血糖狀況 [10]，而 GA 則是相較準確的血糖參數 [11, 12, 13]。

　　由於 GA 的檢驗方式目前仍不是常規檢查，再者，目前 GA 的資料也未有足夠的信度、校度證據 [14]。因此，儘管 HbA1c 對於 diabetic dialysis patients 仍是有所偏差，但 HbA1c 仍是目前各大學會、協會所認定的糖分指標基石 [2, 15]。

Glycemic Control & Outcomes in Diabetic Dialysis Patients

　　近幾年來，我們建議以個人化的方式，作為 T2DM 患者的血糖控制目標，對於不同型態、風險的病人，我們可以分別將 HbA1c 的目標設定為：積極控制 ( < 6.5%），非積極控制 (< 7%)，或是妥協 (< 8%) [2]。

　　而對於 CKD and/or ESRD 的患者來說，Kidney Disease Quality Outcomes Initiative (KDOQI) 與 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 建議：對於這類較棘手的病人 (comorbidities, limited life expectancy, risk for hypoglycemia, advanced CKD, receiving dialysis)，HbA1c 是可以接受控制在 7% 左右的範圍 [16]。

　　而部分專家也認為，積極控制血糖值 (HbA1c < 6%) 不但容易提高死亡率，對於容易出現 Burnt-out diabetes 的患者更容易併發低血糖風險，將 diabetic dialysis patients 之 HbA1c 控制於 6 - 8% 或 7 - 9% 應該是比較適合的治療目標 [15, 17]。

The optimal target HbA1c range for diabetic dialysis patients appears to be different from that for the general population. (data based on Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15. [17])

Conclusions

• HbA1c 不一定能準確反應 diabetic dialysis patients 其血糖狀況。
• 對於 diabetic dialysis patients 而言，glycated albumin 是相較準確的血糖參數。
• 目前仍是建議以 HbA1c 合併 home BG-monitoring 作為 DM 合併 CKD and/or ESRD 患者的治療參照指標。
• Diabetic dialysis patients 的治療目標建議為 ≦7%，較適合的目標則可訂為 6 - 8% or 7 - 9%。

References

1. Diabetes Care. 2009 Jul;32(7): 1320–1326.
2. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.
3. Am J Kidney Dis. 2011 Jan;57(1 Suppl 1):A8, e1-526.
4. Semin Dial. 2010 Mar-Apr;23(2):148-56.
5. Diabetes Care. 2007 May;30(5):1049-55.
6. Semin Dial. 2014 Mar;27(2):135-45.
7. J Diabetes Sci Technol. Mar 2010; 4(2): 494–495.
8. N Engl J Med. 1976 Aug 19;295(8):417-20.
9. Clin Chem. 1993 Apr;39(4):625-8.
10. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2013 Mar;24(2):260-73.
11. Clin Chim Acta. 2013 Mar 15;418:73-6.
12. Perit Dial Int. 2010 Jan-Feb;30(1):72-9.
13. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;6(7):1520-2.
14. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 26. doi: 10.1093/ndt/gfu006.
15. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1625-8.
16. Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):713-35.
17. Diabetes. 2012 Mar;61(3):708-15.