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2017年6月20日 星期二

血液透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機

間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症,建議抽血時間會是在透析前?還是透析後呢?

如果想透析後抽,應該透析後多久再抽呢?


蛤?洗完腎多久抽?有差嗎?嗯... 其實有的。


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首先,先讓我們來看看透析對 vancomycin 的影響:

  • 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質,也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
  • 根據研究顯示,每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後,vancomycin 的血中濃度約略會下降 30  - 38% [1]。

接下來我們來看看 vancomycin 在末期腎病 (end stage renal disease; ESRD) 並接受 iH/D 的患者,其血中濃度的變化 [2]:
  • 在透析前,vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的,而且分布穩定,斜率非常的和緩。
  • 在 4 小時的透析期間,血中 vancomycin 濃度快速被透析膜洗出,而呈現急遽下降的曲線,並於透析結束後,達到 vancomycin 血中濃度的最低點
  • 透析結束後的 4 - 6 小時中,vancomycin 的血中濃度會因反彈現象 (rebound effect) 而出現重分布期 (redistribution phase),主要因素有二:
  1. 血中的 vancomycin 自蛋白結合態的形式中,部分釋出為自由態 (free form) 而達到新的平衡。
    * vancomycin protein binding: 18% (ESRD) to 55% (normal renal function).
  2. 部分已穿透至組織腔的 vancomycin,重新回填回血管腔中 (Vd, 0.2 - 1.25 L/kg)。
  • 待重分布期結束後,vancomycin 的血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。
因此,我們可以發現相較於透析後,在透析前的時間點抽測 vancomycin serum level,受到的干擾因素會比較少,因此目前大部分的文獻也是建議抽測 pre-H/D vancomycin level 為調整劑量的依據 (prefer method)[3]。此外選在透析前抽測 vancomycin 血中濃度,或許能幫檢驗科爭取時間,並有機會及時地在透析完之後,立刻調整劑量。

若要等透析後才抽,的確是也有少部分文獻支持這樣做啦,只是要等透析結束後 4 - 6 hr,亦即待重分布期結束之後,才會測得比較穩定的濃度;如果透析結束後馬上抽,反而容易因為誤判濃度而添加不必要的高劑量 vancomycin (under-estimate)。
另一方面,vancomycin 通常會在透析後跟著給,如果好巧不巧這位仁兄剛好是濃度比較低的,而你又想等到透析後 4 -6 小時才測濃度,某種程度上可能會讓他處於 8 - 10 hr 的 vancomycin sub-therapeutics level 狀態(透析 4 hr + 重分布 4 - 6 hr = 8 - 10 hr),或許也為治療增添了一些不確定性。

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對於 ESRD-iH/D 患者接受 vancomycin 治療,vancomycin 之建議濃度為 [3]:
  1. 對於輕、中度或非複雜性感染:
    • pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
    • post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL
  2. 對於重度或複雜性感染:
    • pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
    • post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL


References:

2017年3月8日 星期三

抗癲癇藥物於接受連續性腎替代性治療之成人劑量調整建議 (Antiepileptic drugs dosing for adult patients receiving continuous renal replacement therapy)

晚輩今天不是來洗腎的,洗腎的學問實在太大了,從間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iHD),連續性腎替代治療 (continuous renal replacement therapy; CRRT),到後來出現的混和行透析模式 (hybird renal replacement therapy),如持續性低效率血液透析 (sustained low efficiency dialysis, SLEDD) 和持續性低效率每日血液透析過濾術 (sustained low efficiency daily diafiltration, SLEDD-f),看的我電解質都要失衡了...

今天要談的是抗癲癇藥物 (antiepileptic drug; AED) 在接受 CRRT 之成人的劑量調整。

相信我,我查過 MicroMedex 了,都沒有提到相關的建議 0rz 

-------- 使用前請詳閱使用說明書 --------

那些必須裝 CRRT 的大多是血液動力學不穩定的 critically ill patient,絕對不是裝來怡情養性的,可以想見這些患者身上往往會有很多共伴因子干擾(如:合併肝功能也不好、白蛋白過低(影響 free form)、同時併用具有代謝相交互作用的藥品、或是同時使用會競爭蛋白結合位的藥品交互作用等),而隨著 CRRT 的參數和流速功率等設定差異,都可能影響藥品濃度。因此,這些資訊都是僅作為基底參考,證據等級不高,建議還是要臨床狀況和藥物治療監測 (therapeutics drug monitoring, TDM) 的資訊為主,謹慎評估藥品療效和不良反應等參數,並逐步個人化的調整劑量。

-------- 閱讀完上述內容再往下看 --------


<腎臟替代療法的洗滌機轉>
RRT 滌除血液中的溶質 (solute) 的主要機轉,包括擴散作用 (diffusion)對流作用 (convection),以及比較不是那麼常見的吸付作用 (adsorption)。

Diffusion 主要應用在 iHD, CVVHD 上,乃利用透析液 (dialysate) 擴散而移除分子量 (molecular weight; MW) < 300 Da 的小分子溶質 (urea, creatinine)。

Convection 是 filtration 的主要原理,應用於 continuous venovenous hemofiltration (CVVH),乃是利用膜兩端的壓力差及置換液 (replacement fluid) 以移除中型分子溶質 (MW: 300 - 5,000 Da) 與大分子溶質 (MW 5,000 - 50,000)。

換句話說,CVVH 對於 MW < 50,000 的藥物,可以說是能撈就撈,能濾就濾!

至於 continuous venovenous hemodiafiltration (CVVHDF) 則是集合兩家之長,同時兼具 diffusion 與 convection,為現役洗滌能力最強的腎臟替代療法。



<哪些藥物比較容易被 CRRT 撈的不要不要的呢?>

  1. 分佈體積小的藥物 (Vd < 1 L/kg) 藥物都在血管腔裡,我不濾你濾誰?
  2. 蛋白結合率低的藥物 (percent protein bound; PPB) free form 比例高,自然就像陳金鋒的全壘打一樣~ 留不住了~
  3. 分子量低於 50,000 Da 幾乎所有的 AED 之分子量都低於 400 Da...


<有沒有大觀念可以參考啊?>
由於所有的 AED 分子量都低於 400 Da,大家平起平坐;因此,或許我們可以使用蛋白結合率 (unbound fraction) 和該藥物是走肝臟代謝還是腎臟廓清來簡單劃分一下 [1-2]:
  • Group A: possible removal by CRRT 低蛋白結合率,主要由肝臟代謝,此類藥物可能會被 CRRT 排除。
  • Group B: significant removal by CRRT 低蛋白結合率,主要由腎臟廓清,CRRT 對 B 組藥物可說是能撈就撈!
  • Group C: minimal removal by CRRT 高蛋白結合率,主要由肝臟代謝,CRRT 對此類藥物影響較小...
    → 高蛋白結合率的藥物一旦產生飽和後(如 overdose),其非線性藥物動力學 (non-linear pharmacokinetics) 所造成的影響將會呈現倍數放大。
    → 此外,在部分 critically ill patient 更發現,phenytoin 與 valproic acid 的 fraction unbound 都大幅增加 (phenytoin: 10% → 40%; valproic acid: 10-20% → 86%) [3-4],致使 phenytoin 與 valproic acid 在此生理狀況下,更往 Group A 靠近,意即更可能被 CRRT 所移除。



<有沒有劑量調整的表格可以參考啊?我保證會謹慎追蹤和調整劑量~>


親愛的朋友,不是每家醫院都有豪華全套實驗室可以追蹤每一個抗癲癇藥的 TDM,但是有標要 TDM 的,一定要堅定的繼續追下去調整劑量,畢竟臨床上沒有兩個病人是完全一樣的,這個表格只是文獻上給我的基礎參考,而個人化醫療才能為病人制定出最適合的治療計畫 [2]。


  • 此處 lamotrigine 劑量建議,是假定於患者並未同時使用 enzyme-inducing drugs (ex, carbamazepine) 或 valproate 時的建議劑量。
  • Phenytoin 如用於肥胖症患者 (BMI > 30 kg/m2),應使用理想體重 (ideal body weight) 做劑量參照指標。
  • 此處 tiagabine 為患者正同時服用 enzyme-inducing AEDs 時 (carbamazepine, phenytoin, etc) 時之建議劑量;若患者沒有併用 enzyme-inducing AEDs,則應考慮調降 tiagabine 之劑量。
  • Valproic acid 可能隨著患者是否為重症狀態,或是 valproic acid 藥物過量,導致 unbound fraction 大幅增加,因此在這些情況下,建議測量 free form 會較為準確。



<誌謝>
  • 感謝 Neuro ICU 男神昊昊醫師賜梗 m(_  _)m



<參考文獻>

  1. Mahmoud SH. Antiepileptic Drug Removal by Continuous Renal Replacement Therapy: A Review of the Literature. Clin Drug Investig. 2017 Jan;37(1):7-23. doi: 10.1007/s40261-016-0457-0.
  2. Smetana KS, Cook AM, et al. Antiepileptic dosing for critically ill adult patients receiving renal replacement therapy. J Crit Care. 2016 Dec;36:116-124. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.06.023.
  3. Oltrogge KM, Peppard WJ, et al. Phenytoin removal by continuous venovenous hemofiltration. Ann Pharmacother. 2013 Sep;47(9):1218-22. doi: 10.1177/1060028013503131.
  4. de Maat MM, van Leeuwen HJ, Edelbroek PM. High unbound fraction of valproic acid in a hypoalbuminemic critically ill patient on renal replacement therapy. Ann Pharmacother. 2011 Mar;45(3):e18. doi: 10.1345/aph.1P308.

2016年5月12日 星期四

Once-Daily Dose Aminoglycoside 用於腎功能不全患者之劑量調整 (The Dose-Adjustment of Once-Daily Dose Aminoglycoside in Patient with Renal Impairment)

前幾天遇到一位急性腎盂腎炎 (acute pyelonephritis, APN) 的患者,腎功能不是太好 (Clcr ~38 ml/min)。

醫龍醫師問道:「這種腎功能不好的病人,如果我想用 once-daily gentamicin,要怎麼調?」

當下翻開熱病 (The Sanford Antimicrobial Guide),很快的找到了 once-daily dose 腎功能調整的表格可供參查 [1]。而回到辦公室後,我不死心的撈了一下 PubMed,發現原來還有另一種調整 interval 的方式。


這些 nomogram 主要分為 Hartford [2], Barnes-Jewish Hospital [3],以及 University of Rochester [4],目前大約以 Hartford 較為主流。
   

這些 nomogram 是以起始大劑量給予後 (ex, gentamicin 7 mg/kg based on TBW or 5 mg/kg based on IBW as starting dose),再進行 TDM,並依照 Cockcroft–Gault equation 計算出患者的 CLcr 以對照給藥間隔,作為患者的 once-daily dose [5]。

其中要注意的是,根據不同的 nomogram,也有不同的建議體重作為劑量調整依據:
  • Hartford:真實體重 (TBW, total body weight)
  • Barnes-Jewish Hospital:理想體重 (IBW, idea body weight)
  • University of Rochester:真實體重 (TBW)

至於肥胖者 (TBW > 120% x IBW),則建議以校正體重 (ABW, adjusted body weight) 作為劑量調整依據。

此外,對於腎功能較差的 (CLcr < 30 or < 20 ml/min)、孕婦、嬰兒、燒燙傷面積 > 20% BSA 等特殊族群,由於他們本身病況可能存在著極大的個體差異,因此這些 nomogram 並不建議應用於這些變化度較高的族群。


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【豆知識複習時間】

    
Aminoglycoside 是著名的濃度依賴型殺菌性抗生素 (concentration-dependence bactericidal),有著神奇的 post-antibiotic effect (PAE),更由於當其與 beta-lactam 類抗生素搭配時所提供的協同作用,臨床上可說是有著相當威猛的殺菌效果。

相較於傳統的 multiple-daily dosing 給藥方式,依據 aminoglycoside 藥物動力學特性所設計的 once-daily dosing 提供了許多好處:
  • 給藥便利
  • 療效:除了在心內膜炎 (infective endocarditis, IE) 與 neutropenic fever 這些比較嚴重、複雜的病症,目前還是多以 multiple-daily dosing 治療為主之外,在其他較單純的感染症的治療上,once-daily dosing 提供的效果並不會比較差。
  • 副作用:部分文獻指出,once-daily dose 雖然瞬間高濃度可以滿載腎臟細胞,但飽和後濃度即開始下降,腎臟細胞有足夠的時間平衡 aminoglycoside 造成的損傷,故 once-daily dose 似乎對腎功能影響較小(耳毒性方面也有學者提出相似的推論)。

      

【碎碎唸】
  
是說... 今天如果是遇上 Enterococcus faecalis infective endocarditis 的腎功能不全患者,並不需要硬上 gentamicin,反而可以換成 ceftriaxone 作為 ampicillin 的協同武器,效果不但不會變差,也比較不會爆腎唷 [6]。


  

Reference


  1. Aminoglycosides, overview [mono- graph]. In: Sanford Antimicrobial Guide [online database]. Sperryville, VA: San- ford Guide (accessed 2014 Jul 1)
  2. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Mar; 39(3): 650–655. 
  3. Clin Infect Dis. 1997 May;24(5):786-95. 
  4. Int J Clin Pharmacol Ther. 1997 Jun;35(6):223-6.
  5. Am J Health Syst Pharm. 2015 Aug 15;72(16):1357-64. 
  6. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1261-8. 

2015年6月24日 星期三

Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例:

57 y/o 女性48 kg有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)

過敏史 cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為:
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑? fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊熱病怎麼沒寫 0rz

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藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal),主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA),進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成這個 enzyme 我從來沒有背起來過...,但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性,因此限制了 fosfomycin 的用途。     
     
Fosfomycin 屬廣效型抗生素,抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]:
    
Gram positive: 
  • "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
  • "±"  susceptible/resistant: VRE
Gram negative
  • "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
  • "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
  • "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.
     
此外,fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]:
  • 濃度依賴性 (concentration-dependent)E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
  • 時間依賴性 (time-dependent)Staphylococcus aureus  
  • 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫0.5 - 1.4 hr)


藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%),不會與任何血漿蛋白結合,並具有不錯的組織穿透力,能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中,但大抵上,組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。
    
Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%),半衰期約為 5.7 hr,腎功能不佳者,排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。



臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)此外高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染肺膿瘍腹膜炎敗血症 (sepsis)骨髓炎 (osteomyelitis, OM)皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症
     
對於腎功能正常之患者,fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm;但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3],但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2),故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面,因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm),故大量投予 fosfomycin 時,需特別注意鹽份、水份滯留、水腫,尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎
   
  • UTI or mild-moderate infection:2 gm IVD Q8H
  • severe infection / OM / DM foot4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
  • sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot:6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)
      
Fosfomycin 主要由尿液排除,因此使用 fosfomycin inj 時,建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外,fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%),故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。
     
  • 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量,目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後,仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
                
  • 根據藥廠建議:
    Clcr > 50        4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
    Clcr in 10 - 50     2 - 8 gm IVD Q12H
    Clcr < 10        2 - 8 gm IVD Q24H
    HD              2 gm IVD Q8H AD
    CRRT [5]         8 gm IVD Q12H
                  
  • 目前臨床上對於 HD 患者,視感染症嚴重不同,fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD2 gm IVD Q12H AD,  etc),迄今尚未有共識。
                  
  • 相較於常人,ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定,如投予高劑量 fosfomycin 時,仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用(頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變),而長期輸注時,請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
        

References

  1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
  2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
  3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
  4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
  5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.