Amiodarone - 肺毒性 (Pulmonary Toxicity)

Amiodarone vs. Pulmonary Toxicity

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《 Introduction 》

　　在所有因 amiodarone 相關不良反應而導致死亡的案例中，以 amiodarone 引起之肺毒性 (amiodarone pulmonary toxicity, APT) 為最大宗。APT 的發生率約為 2 - 7%，其風險因子包括累積劑量較高者（日劑量 ≧ 400 mg/day；療程超過 2 個月），年長者，曾接受胸腔外科手術者，與肺部血管造影者[23]。曾患有肺部疾病者雖與 APT 的發生風險無顯著相關，但此類病人發生 APT 的預後普遍較差。而就發作時間來說，APT 一般好發於服藥後數個月到數年不等[24]。

《 Pathogenesis of APT 》

在病理學方面，APT 的詳細致病機轉目前仍屬未知，但一般認為是肇因於「直接細胞毒性 (direct cytotoxicity) 」和「間接免疫過敏反應 (indirect immunologic hypersensitivity)」這兩大假說所致[24]。

【Direct Cytotoxicity】

1. Amiodarone 半衰期逾百日之久，組織分佈率即廣，造成 amiodarone 及其主要代謝物 – DEA 大量蓄積於肺臟[25]。
2. 這些蓄積物會在細胞內產生藥物磷脂複合體 (drug-phospholipid complex)，干擾細胞正常代謝途徑與磷脂雙層的作用，而造成細胞凋亡 (apoptosis) 與壞死 (necrosis)[26]。
3. Amiodarone 會產生活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 之自由基，造成組織損傷與發炎，而持續的慢性發炎最終可能導致組織纖維化[24]。

【Indirect Immunologic hypersensitivity】[27]

1. 在許多 AIPI 病患的肺部 X 光攝影 (chest X-ray, CxR) 可以發現有淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltration) 的現象。
2. 與過敏反應相關的 CD8 T-cell 會大幅增加。
3. 肺臟螢光免疫染色呈現 IgG – positive。

《 Clinical Manifestations of APT 》

　　APT 最常見的臨床表徵是乾咳 (nonproductive cough, 50 – 75%) 與發燒 (33 – 50%)，此外，呼吸短促、胸痛、體重減輕與疲憊也可能伴隨發生。在實驗室檢查方面，除了可以觀察到白血球增加 (leukocytosis) 的情形外，通常血液生化的分析結果並不具有特異性（ESR, serum KL-6, lactic dehydrogenase (LDH), mucin- like glycoprotein, etc）[24]。在理學檢查方面，症狀輕微的患者通常不會有太明顯的病徵，而較嚴重的患者在聽診檢查則可能出現擴散性的螺音、喘鳴聲，伴隨支氣管痙攣、低血氧與呼吸窘迫的情形。影像學檢查可在 CxR 與電腦斷層 (CT) 發現瀰漫性或局部浸潤，侵襲範圍通常涵蓋雙側（Fig. 1）。APT 病患在肺功能檢測可發現肺臟體積減少的情況，而一氧化碳肺瀰散量 (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLco) 下降，則是 APT 患者典型，但不具特異性的臨床指標[27]。

Fig 1.  Posterior-anterior CxR of a 79-year-old woman with APT. Bilateral patchy airspace and interstitial infiltrates are seen.  

APT 較常見的表現形態包括：慢性間質性肺炎 (chronic interstitial pneumonitis)，器質性肺炎 (organizing pneumonia)，急性呼吸窘迫症 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)，瀰漫性肺泡出血 (diffuse alveolar hemorrhage)，肺部硬結節腫塊 (solitary pulmonary mass) 與肺纖維化。

《 Diagnosis of APT 》

APT 至今尚未有一致的診斷標準，但曾有研究建議，當使用 amiodarone 的病人符合下列條件達三種以上時，則可確立為 APT 病患[24]：

• 開始出現肺部徵候與症狀，或惡化之
• 肺部影像學檢查出現新的異常狀況
• 肺總容積 (total lung capacity, TLC) 下降 15% 以上，或 DLco 下降 20% 以上
• 肺部細胞發生磷脂質分解 (phospholipidosis)
• 肺沖提液中出現顯著的 CD8+ lymphocytosis
• 肺部切片發現瀰漫性肺泡損傷，器質性肺炎，間質性肺炎或組織纖維化
• 停用 amiodarone 後，肺功能與症狀逐漸改善

《 Treatment of APT 》

　　病患一旦確診為 APT，應立即知會心臟科醫師並停用 amiodarone，改以其他替代治療以控制病患心臟節律。

　　雖然沒有太多實證支持，但目前 systemic corticosteroids 仍是 APT 的經驗性治療首選；一般以 prednisone 40 – 60 mg/day 作為起始治療劑量，並於 4 – 12 個月後慢慢降低劑量。由於 amiodarone 的藥動特性，因此在停用 amiodarone 後一年內 APT 仍有復發的可能。故當病患在調降類固醇劑量時復發，或是本身 body mass index (BMI) 較高者，應更緩慢的調降其類固醇的治療劑量。一旦患者發生 APT，即便康復後也不建議繼續服用 amiodarone，以免造成 APT 復發或惡化肺纖維化進程[28]。

　　

APT 病患在停用 amiodarone 藥後，通常有不錯的預後，但某些併發 ARDS 或肺纖維化的重症病患若未及時接受治療，死亡率則高達五成[27]。

《 Monitoring 》

接受 amiodarone 者，應於開始治療前進行 CxR 與肺功能檢測，並於接受治療後 3 – 6 個月複診檢查，爾後每年回診追蹤一次；當懷疑病患出現肺功能異常時，應儘快執行相關檢查以排除 APT 之可能[29, 30]。

《 Conclusion 》

Amiodarone 具有治療歷史悠久，作用廣泛，價格便宜等優點，雖然在使用上常會伴隨著許多副作用，但若能早期發現並謹慎追蹤，在心律不整的治療上，amiodarone 仍是安全又有效的首選藥物。身為藥師，若能對這些副作用的資訊有多所瞭解（Tab. 1）[31]，相信在調劑處方或面對病人諮詢時，應能為病人用藥作更全面的把關。

《 References 》

23. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jul;66(1):82-7.

24. Clin Chest Med. 2004 Mar;25(1):65-75.

25. Biol Pharm Bull. 2008 Jul;31(7):1449-52.

26. Apoptosis. 2008 Apr;13(4):543-52. 

27. Can Respir J. 2009 Mar-Apr;16(2):43-8.

28. Intern Med. 2006;45(22):1303-7.

29. Heart Rhythm 2007;4:1250-9.

30. Can J Cardiol 2000;16:1435-40.

31. JAMA. 2007 Sep 19;298(11):1312-22.