藥物交互作用：dolutegravir vs. metformin

今天夢到一筆有趣的處方：

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM
• Rx
  Triumeq (abacavir/lamivudine/dolutegravir) 1# PO HS
• Amaryl M (glimepiride/metformin) 2/500 mg/tab 1# PO BID

有沒有發現交互作用了呢？

如果沒發現，我們拜請 Micromedex Drug Interaction 來指引一下 [1]：

▋Dolutegravir vs. Metformin

• 嚴重度 (severity)：major
• 文獻 (documentation)：excellent
• 起始時間 (onset): not specified
• 交互作用影響 (interaction effect)：
  併用 dolutegravir 與 metformin 會導致 metformin 的濃度增加
• 臨床處置 (clinical management)：
  如兩者併用時，建議 metformin 起始日極量應為 1,000 mg/day，並謹慎監測血糖、腎功能，以及 metformin 相關副作用。

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DTG 屬於嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor; INSTI)(又稱 "嵌合酶抑制劑 (integrase inhibitor; II)")，能抑制愛滋病毒反轉錄完的 cDNA 嵌合至人類宿主基因體 (genome)，阻斷病毒複製。

Metformin 這就不用多介紹了，主要來介紹與它高度相關的兩個轉運蛋白 [2]：

• OCT2 (organic cation transporter 2; SLC22A1)
• 坐落於腸細胞基底膜，負責 metformin 的便利性擴散 (facilitated diffusion) 吸收
• 坐落於肝細胞，使 metformin 可進入肝細胞中發揮抑制糖質新生作用的藥理作用 
• 坐落於腎細胞的頂端膜，使血中的 metformin 可進入腎細胞，進而被移除至尿液
• MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1 transporter; SLC47A1)
• 坐落於肝細胞，能排除肝細胞中的 metformin
• 坐落於腎細胞，能移除腎細胞中的 metformin 至尿液中

DTG 為 OCT2 與 MATE1 的抑制劑，而 metformin 剛好是這兩個轉運蛋白的受質。兩相交互作用的淨效應主要發生在腎臟，造成 metformin 的排除路徑受阻，最終導致 metformin 的血中濃度與 AUC 上升。

▋DTG 的劑量，與抑制 metformin 排除並導致其血中濃度增加的效果具有正相關 [3-4]：

• DTG 50 mg QD and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +66%
  - metformin AUC: +79%
• DTG 50 mg BID and metformin 500 mg BID
  - metformin Cmax: +111%
  - metformin AUC: +145%

▋DTG 與 metformin 的交互作用，臨床上的影響真的很大嗎？

• 著名的 Liverpool HIV drug interactions 認為，這個交互作用的等級是 "potential interaction"，而且證據等級是 "Low"... [3]

• 2017 年，有一篇 retrospective 的微型研究 (N = 15)，使用 DTG 50 mg qd 以及未調整劑量的 metformin 進行分析，他們發現在併用 DTG 前後，患者的 HbA1c 與血糖值都沒有顯著改變（是說人數那麼少...），也沒有發生特別的藥物不良反應（是說人數那麼少...）。因此他們主張，這樣的交互作用在臨床上的影響並不大，甚至不需要調整 metformin 的劑量，只要監測相關參數就好 [5]。
• 另一篇 retrospective 的微型研究 (N = 19) 中則指出，在併用後兩者後，有 13 位患者出現 Scr 升高的情形 (median increase of 0.3 mg/dL)。此外，在 13 位患者併用這兩個藥 3 個月與 6 個月的比較上，HbA1c 似乎有略微下降，而 CrCl 則沒有持續惡化 [6]。

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個人觀點：

• 這些研究都是微型研究，保守一點來看，其實樣本數都太小，看不出特別的差異。
• 目前對於腎功能較差 (CrCl 45 - 60 ml/min) 的族群之研究幾乎沒有。
• 我認為對於腎功能較差的患者，當 DTG 要與 metformin 併用時，如以 metformin 1,000 mg/day 作為建議起始日極量為基準，或許會是比較安全的作法（建議等級：我不是專家，大家參考看看就好）。

延伸困境：
我認為如果單純只有 DTG vs. metformin 的時候，還算是好調整、好監測、好介入的。但萬一有個病人是...

• 診斷：HIV/AIDS, type 2 DM, pulmonary Tuberculosis
• 對 NNRTI 和 PI 類藥物無法耐受或具抗藥性
• Rx:
  Triumeq 1# PO HS
  DTG 50 mg/tab 1# PO QDAM
  Metformin 500 mg/tab 1# PO BID
  Rifampin / isoniazid / ethambutol / pyrazinamide

▋Drug Interaction: DTG vs. Rifampin
　Rifampin 會誘導 DTG 代謝，因此要加一顆 DTG 變成 50 mg q12h
▋Drug Interaction: DTG vs. Metformin

　DTG 劑量加倍（雖然會被 rifampin 抵消一部分），在此狀況下抑制 metformin 排除的效果是否會加倍猶屬未知。

▋Drug Interaction: Rifampin vs. Metformin
　Rifampin 會誘導肝臟 OCT1 表現，提高 metformin 濃度與降血糖效果

呃啊... 醫師你要不要考慮換 insulin?



References

1. Micromedex Drug Interactions. By Truven Health Analytics Inc. on the App Store - iTunes - Apple.
2. Gong L, et al. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov;22(11):820-7.
3. HIV Drug Interactions, University of Liverpool.
4. Zong J, et al. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19584. 
5. Gervasoni C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 May 1;75(1):e24-e26.
6. Masich A, et al. Int J STD AIDS. 2017 Jan 1:956462417695995.