口服 vancomycin 於艱難梭菌感染之劑型選擇

我知道現在對於艱難梭菌 (Clostridium difficile infection; CDI) 感染，糞便移植 (fecal microbiota transplantation; FMT) 是最好的選擇，但是畢竟不是每個地方都能快速的進行這種 procedure 嘛~~~

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Vancomycin 於艱難梭菌 (Clostridium difficile infection; CDI) 感染之劑型選擇？

廢話！當然是口服啊！

那麼？是要用美國貴鬆鬆的膠囊劑型 (vancomycin 125 mg/cap)，還是要用臺灣土產的 vancomycin 針劑泡水喝呢？效果有差嗎？

• P: 初次 CDI (first episode of CDI)
• I: vancomycin capsule (from commercial product)
• C: vancomycin oral solution (from power from injection)
• O: 臨床治癒率、復發率，併發症 (cure rate, recurrence rate & complications)

來自克里夫蘭騎士隊的 Stephanie Bass PharmD，他的 retrospective, non-interventional cohort study 與我們設定的 PICO 相當吻合 [1]。我們來看看他們怎麼說：

• 收納條件：
• 首次、嚴重（非併發型） CDI (1st episode severe CDI without complicated)
• 接受 vancomycin 治療 > 72 h
• 排除條件：
• 有以下病史者：inflammatory bowel disease (IBD), graft-versus-host disease (GvHD), neutropenia, liver cirrhosis 等病史者 

兩組 baseline 差不多，但 vancomycin 使用的劑量方面，solution 組顯著高於 capsule 組 (1000 mg vs. 888 mg; p = 0.006)。

研究結果顯示：

• 標準療程完成後 (day 10) 的臨床治癒率，兩組沒差 (oral soln vs. capsule: 64% vs. 59%; p=0.664).
• 平均達到 clinical cure 的時間兩組沒差 [oral soln vs. capsule: 8 days (95%CI, 5.5-10.6) vs. 7 days (95%CI, 5.4-8.6)].

• 其他如 30天死亡率，復發率，以及其他併發症發生率，兩組之間亦沒有顯著差異。

因此，我們似乎可以從這個 sample size (N=76) 比較小的 cohort study 中，得到 vancomycin 針劑拿來泡水喝，療效應該也不至於會比口服膠囊差的小結論。

價錢呢?

• vancomycin 125 mg/cap 價位是：NT$ 157，標準療程費用為 NT$ 6,300。
• vancomycin injection 以臺灣被砍很多的藥價，標準療程費用為 NT$ 930。

另一篇以美國市場進行評估 CDI 治療藥物花費中，也認為將 vancomycin 學名藥泡水喝是比較便宜的作法 [2]。

OK... 

我明白 vancomycin 泡開之後很苦很難喝（是說都用鼻胃管了也苦不到吧...），那麼除了臺灣買不到的 capsule，vancomycin 還有其他口服劑型嗎?

是的，2018.01.29 FDA 核准 vancomycin 口服水劑用於治療 CDI，商品名為 Firvanq，配有一瓶藥粉配上一瓶葡萄風味溶液，濃度為 25 or 50 mg/mL，預計 2018.04.02 全面販售（臺灣沒有0rz）。

產品介紹與配置方式：



結論：

1. 就現有實證而言，在無法取得 vancomycin oral solution or capsule 治療 CDI 之前，使用針劑粉末溶解後口服使用的效果，可能不亞於標準劑型。
2. Vancomycin 針劑粉末溶解後配製使用 (25 mg/mL)，是經濟實惠的選擇。
3. Vancomycin 針劑粉末溶解後配製後的藥液，需注意保存條件與凝塊增稠等安定性考量。

References:

1. Bass SN, et al. J Pharm Pract. 2015 Apr;28(2):183-8. 
2. Mergenhagen KA, et al. Pharmacoeconomics. 2014 Jul;32(7):639-50. 

艱難梭菌感染的口服治療藥物新解答：Extended-Pulsed Fidaxomicin

在艱難梭菌感染 (Clostridium difficile infection, CDI) 的治療上，相信大家都有跟上近幾年很潮的糞便微生物移植 (fecal microbiota transplantation, FMT) 治療這個議題，經筆者審慎考察，發現早在 1,600 年前，東晉強者 －葛洪所著的《肘後救卒方》就曾提到：「飲糞汁一升，即活。」可以說是最早的 FMT 學者 (誤)。

　　
好的，晚輩今天不是來談便便的，今天是想要來分享關於 CDI 的口服藥物治療（是的，今天不談 bezlotoxumab）。

有越來越多研究指出，metronidazole 會大幅影響腸道原生菌叢，間接使其孱弱乏力而無法搶回被 C. difficile 佔走的地盤，從而影響治療效果。此外，隨著越來越多研究問世，ESCMID CDI 2014 guideline 中，也將 vancomycin oral 與 fidaxomicin 拔擢為 CDI 的一線用藥。

　　　

CDI 致死率不低，但最讓人困擾的是 CDI 的復發率很高，而且復發過一次之後，多次復發的機率會再度提高，根本拉拉熊... 

因此，除了治療反應率 (clinical response) 之外，復發率 (recurrence rate) 與長期持續療效 (sustained response) 對於 CDI 的治療來說，也是很重要的指標。
 　　

　 　
據 OPT-80-003 與 OPT-80-004 兩個大型 phase III 臨床試驗指出，vancomycin 125 mg PO QID x 10 days 與 fidaxomicin 200 mg PO BID x 10 days 在治療反應率 (clinical response) 之間並無顯著差異，但 fidaxomicin 在降低復發率與長期持續療效上，顯著優於 vancomycin。
  　　
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2017年12月，fidaxomicin 與 vancomycin 又一次在 "EXTEND study" 中打對台，但不同的是 fidaxomicin 這次是改以 "extended-pulsed" 的投藥療程，正面挑戰標準劑量的 vancomycin 125 mg PO QID。

• P: 初次 CDI 或 CDI 首次復發的 60 歲以上患者
• I: "extended-pulsed" fidaxomicin (EP-F)
• Day 1-5: fidaxomicin 200 mg PO BID
• Day 6: off
• Day 7-25: fidaxomicin 200 mg PO QOD
• C: vancomycin 125 mg PO QID
• O: 治療反應率、復發率，以及長期持續療效

研究發現，不意外的，EP-F 與 vancomycin 在治療反應率上再一次的打成平手。
　

但是！在 40 天復發率的表現上，EP-F 展現超越所有現行口服 CDI 治療選擇的逆天成效 (1.7%)！並顯著優於 vancomycin (-15.0%, OR, 0.09; p <0.0001)，而 EP-F 在復發率的顯著優勢，也在 55 天 (3.9% vs. 17.9%)、90 天 (6.2% vs. 19.0%) 的分析點中，全面樂勝 vancomycin。

　

在長期持續療效方面，EXTEND study 追蹤病人完成療程後 30、40、55 以及 90 天的共四個分析時間點，EP-F 亦全面樂勝 vancomycin (day 90: 66% vs. 51%; OR, 1.80; p = 0.007)。

　

進一步分析病人受感染的 C. difficile 菌株，發現以往毒性最猛烈、對藥物治療效果也普遍不佳的 ribotype 027 (+) 這株菌的感染者，雖然在此次研究中所佔的比例不多 (EP-F: 25; vancomycin: 22)，但分析顯示 EP-F 在 ribotype 027 (+) 的 30 天長期持續療效亦顯著優於 vancomycin (80% vs. 41%; p = 0.0059)，然而囿於個案數太少，故此結果在統計上可能有 power 不足之虞。

　
　　
當我們回顧 EXTEND study 以及先前的研究，可以簡單整理出幾個結論：

• EP-F 於 CDI 的治療反應率，並不亞於現行第一線標準治療。
• EP-F 在降低 CDI 復發率方面，是現役最強的口服治療藥物（與標準劑量的 vancomycin 相較，EP-F 在 90 天 CDI 復發率極佔優勢：NNT = 7.8）
• EP-F 與現行廠商建議與 FDA 核准的標準劑量 fidaxomicin 1# PO BID x 10 day，同樣都是單次療程 20 顆藥，故治療花費相同，而 EP-F 雖然整體療程有所延長，但卻能提供更好更久的保護效果。

　　

並不是每個地方、每個人都適合或有條件做 FMT，因此口服藥物在 CDI 的治療上仍然會扮演吃重的角色。有了 EXTEND study 的斬獲，或許我們可以期待下一次 CDI guideline 改版時，能看到 extended-pulsed fidaxomicin 被納入的第一線治療選擇唷！

References

1. OPT-80-003. Louie TJ, et al. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-31.
2. OPT-80-004. Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis. 2012 Apr;12(4):281-9.
3. EXTEND. Guery B, et al. Lancet Infect Dis. 2017 Dec 19. pii: S1473-3099(17)30751-X.
4. ESCMID 2014 CDI guideline. Debast SB, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Mar;20 Suppl 2:1-26.

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Fidaxomicin 健保給付規範：

10.8.8. Fidaxomicin (如Dificid)：(103/9/1) 

1. 限用於經第一線藥物 metronidazole "及" vancomycin 治療無效或復發，且細菌培養或毒素分析 (toxin assay) 報告證實為困難梭狀桿菌相關腹瀉 (C. difficile-associated diarrhoea, CDAD)，並經感染症專科醫師會診，確認有感染症需使用者。
2. 申報費用時需檢附會診紀錄及相關之病歷資料。

血液透析患者使用 vancomycin 之建議濃度監測時機

間歇性透析 (intermittent hemodialysis; iH/D) 患者若是接受 vancomycin 靜脈注射治療感染症，建議抽血時間會是在透析前？還是透析後呢？

如果想透析後抽，應該透析後多久再抽呢？

蛤？洗完腎多久抽？有差嗎？嗯... 其實有的。

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首先，先讓我們來看看透析對 vancomycin 的影響：

• 目前 H/D 大多以高透量透析為主 (high flux; HF)。高透量膜的可以清除中、大分子的尿毒與雜質，也能在短時間移除大量水份和濾除小分子毒素。
• 根據研究顯示，每經過 3 - 4 小時的 HF-H/D 後，vancomycin 的血中濃度約略會下降 30  - 38% [1]。

接下來我們來看看 vancomycin 在末期腎病 (end stage renal disease; ESRD) 並接受 iH/D 的患者，其血中濃度的變化 [2]：

• 在透析前，vancomycin 的血中濃度是下降的非常緩慢的，而且分布穩定，斜率非常的和緩。
• 在 4 小時的透析期間，血中 vancomycin 濃度快速被透析膜洗出，而呈現急遽下降的曲線，並於透析結束後，達到 vancomycin 血中濃度的最低點。
• 透析結束後的 4 - 6 小時中，vancomycin 的血中濃度會因反彈現象 (rebound effect) 而出現重分布期 (redistribution phase)，主要因素有二：

1. 血中的 vancomycin 自蛋白結合態的形式中，部分釋出為自由態 (free form) 而達到新的平衡。
   * vancomycin protein binding: 18% (ESRD) to 55% (normal renal function).
2. 部分已穿透至組織腔的 vancomycin，重新回填回血管腔中 (Vd, 0.2 - 1.25 L/kg)。

• 待重分布期結束後，vancomycin 的血中濃度轉以非常緩慢的速度下降。

因此，我們可以發現相較於透析後，在透析前的時間點抽測 vancomycin serum level，受到的干擾因素會比較少，因此目前大部分的文獻也是建議抽測 pre-H/D vancomycin level 為調整劑量的依據 (prefer method)[3]。此外選在透析前抽測 vancomycin 血中濃度，或許能幫檢驗科爭取時間，並有機會及時地在透析完之後，立刻調整劑量。

若要等透析後才抽，的確是也有少部分文獻支持這樣做啦，只是要等透析結束後 4 - 6 hr，亦即待重分布期結束之後，才會測得比較穩定的濃度；如果透析結束後馬上抽，反而容易因為誤判濃度而添加不必要的高劑量 vancomycin (under-estimate)。

另一方面，vancomycin 通常會在透析後跟著給，如果好巧不巧這位仁兄剛好是濃度比較低的，而你又想等到透析後 4 -6 小時才測濃度，某種程度上可能會讓他處於 8 - 10 hr 的 vancomycin sub-therapeutics level 狀態（透析 4 hr + 重分布 4 - 6 hr = 8 - 10 hr），或許也為治療增添了一些不確定性。

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對於 ESRD-iH/D 患者接受 vancomycin 治療，vancomycin 之建議濃度為 [3]：

1. 對於輕、中度或非複雜性感染：
• pre-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL
• post-H/D serum vancomycin level: 10 - 15 ug/mL
2. 對於重度或複雜性感染：
• pre-H/D serum vancomycin level: 15 - 25 ug/mL
• post-H/D serum vancomycin level: 10 - 20 ug/mL

References:

1. Ariano RE, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Oct;46(4):681-7.
2. Welage LS, et al. J Am Soc Nephrol. 1995 Oct;6(4):1284-90.
3. Crew P, et al. Am J Health Syst Pharm. 2015 Nov 1;72(21):1856-64.