血有牛菌，要做腸鏡 (Streptococcus bovis vs. Colorectal Cancer)

今天是小編生日，生日禮物是流感...
吃了一粒 Tamiflu 後便覺神清氣爽，精神百倍 (最好是啦)
所以想趕快敲敲鍵盤，跟各位分享一個過年前夢到的 case。

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77 y/o 女性
病史：COPD, hypertension, type II DM, chronic constipation
此次因懷疑社區型肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP)、泌尿道感染 (UTI)、胃腸道出血 (stool OB: 3+)，入院治療。

Rx:  levofloxacin 500 mg IVD QD
        lansoprazole 1# PO QD
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痰液培養 (sputum culture)：Klebsiella pneumoniae
尿液培養 (urine culture, M/urine)：E. coli (ESBL+)
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故將抗生素調整為 ertapenem 1 gm IVD QD

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三天後，血液培養報告出爐：Streptococcus bovis 

在夢見這個 case 的前幾週，諺哥查房的時候有聊到這隻古靈精怪的菌
今日藥師與之狹路相逢，除了興奮之外，還是興奮啊!!!

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Streptococcus bovis 一般被翻作「牛鏈球菌」(哞)，屬革蘭氏陽性球菌 (Gram-positive cocci, GPC)。在鏈球菌的分類中 (Lancefield group)，S. bovis 與腸球菌 (Enterococcus) 同屬 Group D Streptococci (GDS) [1]。

S. bovis 其實又被人稱作是一個 "group"，因為 S. bovis 又可依生物特徵類型而區分為 biotype 1 (又稱 S. gallolyticus) 與 biotype II。但部分醫院的檢測儀器可能無法檢體中 S. bovis 屬於何者。

S. bovis 是人類與哺乳類腸道菌叢，一般承平時期是與宿主相安無事的，就算便便培養出一堆細菌之中有見到它，也不用太過擔心。

但是... 當理應無菌的血液檢體發現 S. bovis 的存在時... 我們可能就要嚴肅看待了：

• S. bovis biotype I 之菌血症較與心內膜炎 (endocarditis)(OR 16.61; 95%CI 2.03-6.81) 及結腸直腸道癌 (colorectal cancer, CRC)(OR, 7.26; 95%CI 3.94-13.36) 呈現高度相關 [2, 3]。
• S. bovis biotype II 則可能與膽道疾病較為相關。

S. bovis 身為一隻 GPC，很會沾很會黏，遇到心臟就停下來狂長狂咬是很合邏輯的，但是為什麼 biotype I 會跟大腸癌有關係呢？其實真正的學理機轉至今仍未完全被明瞭 [4]，但推估可能是 S. bovis 所表現的蛋白，對大腸惡性癌細胞與其周遭環境特別有親和性（壞壞惹人愛），並進一步隨著惡性細胞侵襲黏膜下組織後，流入血液中長好長滿。

相較於同樣都屬於 GDS 的壞鄰居 Enterococcus 而言，S. bovis 的武裝程度是很低的，對大部分的 beta-lactam 都具有敏感性。目前，針對 S. bovis 之菌血症的建議治療如下：

• 第一線治療：penicillin (唉呀缺藥), ceftriaxone, ampicillin
• 替代治療：vancomycin, teicoplanin
• 若對 beta-lactam 過敏，亦不耐受 glycopeptides 時，可選用 daptomycin
• 對於 beta-lactam MIC 較高的菌株，可考慮加上 gentamicin 協同治療
• linezolid 與 tigecycline 通常在 in vitro 呈現有效，但其血中濃度太低，較不適合用於治療菌血症或心內膜炎

當成年患者為 S. bovis biotype I 菌血症時，必須有兩警覺：

• 心內膜炎 (infective endocarditis, IE)  －若是 blood culture 兩套都陽性，可以考慮排個心臟超音波掃一下有沒有長髒東西。
• 積極評估大腸結腸癌的風險  －建議所有患者接受大腸鏡檢查 (colonoscopy)(Grade 1A)
• 若結果為陰性，建議 4 - 6 個月後再追蹤一次。
• 需同時評估患者是否伴有肝臟疾病或腸道外之惡性病症。

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夢裡面這位患者大腸鏡檢查結果為多處息肉 (polyp)，預計之後再進行追蹤。

References

1. BMJ Case Rep. 2012 Dec 5;201.. pii: bcr2012006961.
2. Clin Infect Dis. 2011 Nov;53(9):870-8. 
3. Colorectal Dis. 2014 Sep;16(9):672-80.
4. J Exp Clin Cancer Res. 2011 Jan 20;30:11.

預防侵襲性黴菌感染的海神三叉戟 - Posaconazole (The Ideal Azole Prophylaxis of Invasive Fungal Infection: Posaconazole)

Poseidon by Erik VonLehmann

波賽頓 (Poseidon, Ποσειδών) 是海神
　　
嗯... 這跟商品名叫波賽特 (Posanol) 的 posaconazole 一點關係也沒有XD
　　
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侵襲性黴菌感染 (invasive fungal infection, IFI) 是免疫不全 (immunocompromised) 患者最常見的感染症與致死原因之一。因此，對於罹患 acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS) 之血癌患者，需要接受高劑量誘導化療（把體內惡性白血球全打掛），或是接受造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 並發生移植物抗宿主疾病 (graft vs. host disease, GVHD) 的患者，一般都建議投予 azole 類抗黴菌藥物預防 IFI (azole prophylaxis)。

  　　　　
近年來，由於 azole prophylaxis 的介入，IFI 出現的時機不但向後推遲，導致 IFI 的菌種也因 azole 的篩選而出現了版圖更迭 [1-3]：

• Pathogens: Aspergillus (~60%), Candida (~30%) & Zygomycosis (~10%)

• Candida 也因為 azole prophylaxis 的介入，產生了內部菌種重整：
• 以往常見的 C. albicans 被全面壓制
• 對 fluconazole 有高抗性的 C. krusei 和 C. glabrata 逐漸崛起

Posaconazole (Posanol, PCZ) 屬於新一代的 triazole 類抗黴菌藥物，殺菌效力較 fluconazole, itraconazole, voriconazole 為廣，除了能有效對抗 Candida 與 Aspergillus 之外，對 Fusarium sp., Mucormycosis (白黴菌病，亦稱 Zygomycosis) 等其他 Molds 與特殊菌種也具有抗菌效果，故 posaconazole 不僅被用以作為 azole prophylaxis 的首選，亦是難治型黴菌的後線治療用藥。






目前，對於 AML 或是 HSCT 作為 IFI prophylaxis 方面，posaconazole 普遍被認為是最具成本效益 (cost-effectiveness) 優勢的選擇 [4-5]。

Posaconazole 口服懸液劑 vs. 錠劑

根據藥理學研究的資料顯示，posaconazole 若要達到預防 IFI 之效果，其穩定狀態血中濃度 (Css) 應至少 > 700 ng/ml；而若要用於治療 IFI，則其 Css 必須提升至 > 1,000 ng/ml。目前研究皆認為，相較於口服懸液劑劑型，使用 posaconazole 錠劑能顯著地達到較高且較穩定的理想 Css：

使用 posaconazole 錠劑的患者雖然能達到較高的血中濃度，但副作用發生率卻並未隨之提高。此外，使用錠劑劑型的患者，較不易因併用制酸劑 (H2-blocker or proton pump inhibitor)、患者腹瀉、或出現 GVHD 等狀況而導致 Css 低於建議治療濃度，對患者 IFI 的預防與治療效果，應是更有保障的選擇 [6-7]。

劑量建議與調整 [8-9, 12-13]

• 不管是錠劑還是懸液劑型，posaconazole 使用的第一天都需要 loading。

• Posaconazole 錠劑用於預防與治療 IFI 的建議劑量都是一樣的；懸液劑則有所分別。

• 懸液劑型建議與食物併服（高脂肪食物尤佳）。

• Posaconazole 錠劑不建議撥半使用，亦不建議磨粉使用。

為了解決 posaconazole 懸液劑吸收不良的缺陷，藥廠開發了一種全新的 delayed release 劑型。此劑型是由 posaconazole 與 pH-sensitive polymer hypromellose acetate succinate (HPMCAS) 以特殊的製程 (hot-melt extrusion) 混合而成的 "drug-polymer combination"，提供了藥劑學上的兩大優勢 [14]：

1. pH-sensitive ─  HPMCAS 能減少其包覆的 posaconazole 在強酸環境下釋放，並待至腸道酸鹼環境下再行釋放，增加 posaconazole 的吸收。
2. prevent recrystallization  ─  HPMCAS 可減少 posaconazole 在腸道中發生再結晶化 (recrystallization)，提升吸收率與穩定性。

有了 HPMCAS 溫柔的懷抱，posaconazole 錠劑得以發揮極高的口服生體可用率，也較不易受吸收環境變化而產生顯著影響，依然能維持高效且穩定的血中濃度。

      

健保核准適應症 [8-13]

• 目前治療侵襲性麴菌感染 (invasive aspergillosis)、Scedosporium sp. 或是 Fusarium sp. 感染，主要還是以 voriconazole 為主（amphotericin B 也是另一個選擇），而 posaconazole 目前的主戰場仍是在「預防」 HSCT / AML / MDS 患者之 IFI 的部份。

• 在適應症方面，雖然對於 HSCT 患者而言，posaconazole 與 voriconazole 都有拿到適應症核准，但是在 AML / MDS 患者的部份，只有 posaconazole 拿到此適應症。

• Posaconazole 懸液劑有拿到難治型口咽念珠菌感染的適應症，而錠劑則無此適應症核可。

• Posaconazole 目前若用在「治療」方面，大概就是專打其他 azole 打不下來的菌種，或是先天對 voriconazole 具有抗性的 Mucormycosis。

治療花費粗估

• TW-DRG 三月份就要上路了，你用這麼藥幹嘛... 安心上路吧

• 這兒我們就不精算搭配的飲食花費等複雜的花費考量了，我們純粹就單價與治療天數 [8, 9, 11]：
• 在「預防」IFI 方面的花費：錠劑 > 懸液劑
• 在很少很少會用到的「治療」取向方面的花費：懸液劑 >> 錠劑

• 在最常用的「預防」IFI 方面，以 28 日療程計算，錠劑雖然貴了將近 5,000 元，但能夠維持較高與較穩定的血中濃度，以及不容易被其他藥物、飲食所影響而導致 breakthrough fungal infection，造成治療失敗（很多接受誘導化療後的病人都會出現食慾低落的問題，而因胃腸道出血需服用 PPI 的患者在比例也並不低），因此個人主觀看法認為這個這 5,000 元花下去是利大於弊的選擇。

結語

海神波賽特 Posaconazole 是一個相當昂貴的藥物，然而，它無疑是現役最強的預防侵襲性黴菌感染藥物。目前，臺灣有錠劑與懸液劑劑型，這兩種劑型彼此各擅勝場，服用方式也有所不同，處方時需格外注意。

References

1. Clin Infect Dis. 2009 Feb 1;48(3):265-73.  
2. Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1091-100.
3. Clin Infect Dis. 2010 Apr 15;50(8):1101-11.
4. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 2;60(1):376-86.
5. J Med Econ. 2015 May;18(5):341-8.
6. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4424-8. 
7. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov;58(11):6993-5. 
8. Posaconazole (Posanol®) 100 mg/tab 藥物仿單 
9. Posaconazole (Posanol®) 40 mg/ml; 105 ml/bot oral suspension 藥物仿單 
10. Voriconazole (Vfend®) 藥物仿單 
11. 西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢。衛生福利部食品藥物管理署。Accessed Jan 12th, 2016。 
12. Micromedex 2.0. Truven Health Analytics, Inc. Greenwood Village, CO. Available at: http://www.micromedexsolutions.com. Accessed Jan 12th, 2016. 
13. Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Hudson, OH. Available at: http://online.lexi.com. Accessed Jan 12th, 2016.
14. Clin Pharmacol. 2015 Dec 23;8:1-8.

EACS 發佈 2015 年 HIV 感染治療指引 (EACS Guideline for Treatment of HIV-Infected adults in EU)

阿嬤說：「你哪係繼續拖稿下去，天公伯馬美蕩原諒你~ 」

阿公說：「你 1/16 哪係謀企投票，天公伯馬美蕩原諒你~」

天公伯：「那個... 我有點忙...」

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誌謝：感謝感染科帥氣松哥的推薦，讓我接觸到這個實用 guideline。

European AIDS Clinical Society (EACS) 在今年 10 月發佈了新版的治療指引 (又拖稿了...) [1]。

相較起美國的學會治療指引總是漏漏長一大串，歐洲的治療指引往往比較實用簡潔。這次 EACS 不僅遵循古法發佈了電子版 PDF 全文，也很潮的在行動裝置平台發佈了專屬 app，相當令人激賞。

• English PDF
• EACS Guidelines app 
• Apple iOS
• Android App on Google Play

看看他們在 Apple iOS 上呈現的精美畫面~

 

簡潔扼要的整理出各種情境需要注意的 ART (anti-retroviral therapy) 要訣。

 

　　

例如說在懷孕期間的 HIV 婦女，ART 該怎麼選擇。

     　　　

也提到了最讓人頭痛的 TB / HIV confection 時，建議的治療組合 (regimen)，以及最讓人惱怒的劑量調整。

• 表格中提到，當 rifampicin 與 raltegravir (isentress; RAL) 併用時，RAL 的劑量可使用 400 mg or 800 mg BID，這個目前有文獻指出，就算 RAL 不調升到 800 mg BID，僅使用 400 mg BID 的標準劑量也依然能維持足夠的治療效果（跟 efavirenz 一樣）[2]。 

　　   

另一方面，AIDS 患身除了本身體況變化之外，共服用藥或疾病也常導致患者肝腎功能異常。此時，除了 micromedex app 之外，EACS 整理的友善表格也提供我們快速檢索的快捷功能。

     　　

   　　

　　

同樣的，我們知道 ART 常會伴隨著許多各式各樣的副作用 (翻桌)，EACS 從藥理分類乃至藥物比較的表格，能讓我們快一點釐清哪個藥物是嫌疑最大的兇手。

這份 guideline 涵蓋的內容非常詳盡，包括 ART 與各大類藥物的交互作用、HIV 患者同時患有慢性病時的藥物治療建議、HIV 共併感染的治療，以及伺機性感染 (opportunistic infections, OIs) 的探討，大多都是以貼心的表格呈現，相當實用。

誠心的推薦您這套感染科臨床人員手機必備 App！真心不騙！

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無關本文，但極為重要的事：

2016/01/16，無論如何，請為你，和為你孩子的未來，投下你心中支持的候選人與政黨（記住要投「總統」、「區域立委或原住民立委」，還有「政黨票」喔），讓我們一起讓臺灣變得更好。

Reference

1. EACS Guideline 8.0 for Treatment of HIV-infected adults in European.
2. Clin Infect Dis. 2015 Oct 15;61(8):1328-35.

三合一治療於新生糖尿病之治療成效 － EDICT (Triple-Therapy with Metformin, pioglitazone & Exenatide in New-Onset Diabetes)

其實這篇文章要講的東西，在 2013 年 10 月就已經寫過了。

--> 新生第二型糖尿病的三合一療法 (Triple-Therapy for New-Onset T2DM)

還記得這篇文章剛出來的時候，有幾位新陳代謝科的醫師非常驚訝，但由於糖尿病界世界級大頭 R.A. DeFronzo 當時只有在 ESAD 與 ADA 年會發表 abstract，並沒有 full-length article 可供參照，因此很難回答進一步的問題。

現在好了，就在我完全忘記這件事快一年的現在，Empa-Reg 無意間喚醒我這個未竟的事項...

這篇名為 " Efficacy & Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT) " 研究的 full-length article 在今年三月終於被發表於 Diabetes Obes Metab 這份期刊上 [1]。
　　
是的，這篇僅只是個讀書隨筆，我相信目前臨床上仍是絕少這樣使用，學界各方也仍在爭論此種治療是否真的有益處，因此在這裡就簡略整理出來，給各位朋友作個參考。　　

研究設計 (Study Design)

• 這是一個 open-label, single-centre RCT。
• 收納受試者：從未使用過藥物治療 (drug naïve)，近期 (< 2 年) 診斷出罹患糖尿病患者。
• 研究分組：
• Triple Therapy (TT)
• 起始治療：metformin (1 gm/day) + pioglitazone (15 mg/day) + exenatide (5 ug BID)
• 一個月後：metformin (2 gm/day) + pioglitazone (30 mg/day) + exenatide (10 ug BID)
• 三個月後若 HbA1c > 6.5%：pioglitazone add to 45 mg/day
• Conventional Thearpy (CT)
• 依照過往 ADA 曾建議的治療方式 (standard ADA approach)：先以 metformin 1000 – 2000 mg/day 治療，若治療未達成效（空腹血糖值 (fasting plasma glucose, FPG) > 100 mg/dL），則再加上 glipizide 5 – 10 mg/d，若仍治療失敗 (FPG > 100 mg/dL or HbA1c > 6.5%)，則再加上 insulin glargine (Lantus®) 10 U/d（if FPG > 100 mg/dL, ↑1 – 5 U/d weekly, max dose: 60 U/d）。
• 試驗終點：當受試者已使用 TT 或 CT 達最大劑量，仍在連續兩次門診（每三個月追蹤一次）被驗出 HbA1c > 6.5% 時，將被定義為治療失敗 (treatment failure)。

      

研究結果 (Major Finding)

• 此為三年期研究，共收納 249 位受試者 (TT: 123; CT: 126)，平均追蹤 18 個月。
• 兩組受試者在基礎數值上並沒有顯著差異：
• Body weight: 101 kg
• BMI: 36.4 ~ 36.6 kg/m^2
• HbA1c: 8.6 mg/dL
• Diabetes duration: 5.1 months
• Primary endpoint － 兩組 HbA1c 差異：TT 組狂勝！ ☆ HbA1c – 治療 6 個月後：TT: 8.6 → 6.0% vs. CT: 8.6 → 6.2% ☆ HbA1c – 治療 24 個月後：TT: 5.95% vs. CT: 6.5% (∆ HbA1c: 0.55%; p < 0.0001)

• 治療失敗率 (HbA1c > 6.5%)：TT: 17% vs. CT: 44% (p = 0.003)

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 7.0% 比率：TT: > 90% vs. CT: < 75%

• 經 24 個月治療後，HbA1c < 6.0% 比率：TT: 61% vs. CT: 27% (p < 0.0001)

• 體重變化，TT 組體重顯著下降：
• 6 個月：TT: - 1.2 ± 1.1 kg vs. CT: + 0.7 ± 0.6 kg
• 24 個月：TT: - 1.2 ± 1.0 kg vs. CT: + 4.1 ± 0.9 kg (p < 0.01)

• 低血糖發生率，TT 組顯著較低：TT: 0.31 vs. CT: 2.2 (events/participant/year)(p<0.0001)

• 其他副作用
• 末梢水腫：TT: 5.3% vs. CT: 1.3%
• TT 組約有 25% 患者出現腸胃道副作用，但多屬輕微，且在用藥後 2 - 3 個月便會逐漸適應，並未有因此退出研究的個案。

小結 (Brief Note)

1. 這篇研究很可惜的是個 open-label 的研究，如果是 double-blind 的設計，相信會讓它的結果更有參考價值。
2. 很可惜這篇研究並沒有追蹤心血管事件的發生率，如果有，或許可以成為改寫 guideline 的重要里程碑。
3. Triple therapy 的好處並不讓人意外，但兩年後竟然能把 HbA1c 降回去趨近正常值，這就讓人驚艷了 (HbA1c 8.6 -> 5.95)。
4. 對初期診斷 T2DM 患者，ADA 建議應積極控制血糖值，然而我們最害怕的就是低血糖風險。使用 triple therapy 的三種藥物都是不易引起低血糖的品項，也在安全性資料方面獲得了印證。
5. Triple therapy 組合中，metformin 與 exenatide 似乎把 pioglitazone 水腫副作用造成的體重上升給抵消掉了，歷經兩年治療後，患者的體重反而減輕了，是相當好的 bonus effect。
6. Dr. DeFronzo 大大說，在 Empa-Reg study 出爐後，他會開始考慮把 SGLT2 inhibitor 加進去，升級成「四合一療法 (quadruple therapy)」，或是將 metformin 以 SGLT2 inhibitor  作取代 ($$$$)[2]。
7. 但另一個學派的大師 Dr Thomas R. Pieber 也表示，三合一或四合一的治療效益目前還不明確（而且花費是個很重要的考量），所以他反對一開始就給新生糖尿病患者上套餐 [2]。

我相信這個議題還是很有得戰，讓我們繼續看下去 (拉板凳)。

References

1. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. 
2. Medscape Diabetes & Endocrinology, COMMENTARY. Debate: Do We Need Triple and Quadruple Therapies in Diabetes?

FDA 對 SGLT2 inhibitor 加註酮酸中毒與嚴重泌尿道感染之警訊 (FDA Adds Warinings To All SGLT2 Inhibitor About The Risk of Ketoacidosis & Serious UTI)

雖然 EMPA-REG 神一般的 CV 效益讓人對 sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 感到興奮 [1]，但是該面對的還是要面對。

FDA 於 2015-12-04 決議對 SGLT2 inhibitors 類的所有品項，註記酮酸中毒 (ketoacidosis) 與嚴重泌尿道感染 (serious urinary tract infection) 安全性警訊 [2]。

目前 FDA 核准的 SGLT2 inhibitor 有：

• Canagliflozin (Invokana) * 臺灣未上市
• Dapagliflozin (Forxiga)
• Empagliflozin (Jardiance)

患者須知 (Additional Information for Patients)

當要使用 SGT2 inhibitor 之前，若您有以下情形，請告知您的醫師： 

• 曾接受手術
• 因身體不適、手術、飲食等其他問題，導致進食量減少
• 曾經或正處於胰臟疾患，包括胰臟炎或胰臟手術等
• 酒鬼
• 曾有排尿或尿路問題
• 近期有膀胱、腎臟，或尿道感染

當您出現下列可能與 ketoacidosis / serious UTI 相關的症狀時，請與醫師聯絡：

• 噁心、嘔吐、胃痛
• 不尋常的倦怠、疲憊
• 感到呼吸困難
• 排尿時感到燒灼感，或感到骨盆腔附近有疼痛感
• 頻尿、血尿
• 偶爾可能出現發燒、背痛、噁心、嘔吐

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其實這兩個警訊內容已經不算是新聞了，畢竟在今年五月，FDA 就曾對 SGLT2 inhibitor 在 ketoacidosis 方面提出安全性疑慮：在 2013 三月 ~ 2015 五月之中，FDA 的資料顯示有 73 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生 ketoacidosis，全都是需要住院治療或在急診接受治療的急症。部分患者出現 ketoacidosis 時的血糖值甚至不到 250 mg/dL，與以往的 diabetic ketoacidosis 並不一樣，以致沒有第一時間被察覺到，因此，FDA 認為這類的潛在個案應該更多。

在 2013 三月 ~ 2014 十月間，FDA 資料庫登載 19 位使用 SGLT2 inhibitor 的患者發生嚴重感染，包括泌尿道感染引發之敗血症 (urosepsis)，以及腎臟感染 (腎盂腎炎, pyelonephritis)。這 19 位患者全數需住院治療，部分甚至需要加護病房照護或因腎衰竭而需要進行透析治療。

因此，FDA 基於安全性考量，決議正式加註 ketoacidosis 與 serious UTI 於所有 SGLT2 inhibitor 的警訊標示。

References

1. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 
2. FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.