Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

一般認為，新型口服抗凝血藥物 (non–vitamin K antagonist oral anticoagulants, or new oral anticoagulants; NOAC) 的出血機率較低，但偶然遇到患者大量出血時，目前建議先給予 prothrombin complex concentrate 或是新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma)。至於服食過量 NOAC 導致中毒，或是需要臨時手術時，血液透析僅能協助移除血中的 dabigatran，其他 Factor Xa inhibitor 則無法被洗出來。而過往被認為缺乏專一性的解毒劑的 NOAC，近年來在藥廠的研發與努力下，似乎逐漸露出曙光，目前皆在 US FDA 評估階段中。
　　　　　　　　

• Idarucizumab for Direct thrombin inhibitor － dabigatran (Pradaxa)
  　　　　　　
• Andexanet alpha for Factor Xa inhibitor － rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana)

　　　　
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今天 NEJM 刊載了一篇關於 dabigatran antidote － idarucizumab 的研究：" RE-VERSE AD "，研究指出：對於服用 dabigatran 出現嚴重出血，或需要緊急手術的患者，投予 idarucizumab 5 gm single dose 後：
　　

• 在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%
     　　　
• 在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%
  　　　
• 輸注 idarucizumab 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%
  　　　　
• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。
  　　　　　
• 輸注 idarucizumab 72 hr 內，血栓事件發生率：1%
  (1/90，此患者給予 idarucizumab 後，並未再重新投予 dabigatran)

　
Adapted from N Engl J Med. 2015 Jun 22. DOI: 10.1056/NEJMoa1502000
　　　
　　　
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若日後 US FDA 核准這兩個藥物，台灣會不會有？

很難講，畢竟台灣都沒有多少醫院有備 Digibind (Digoxin Immune Fab) 了~

Fosfomycin injection 用於腎功能不全或血液透析患者之治療劑量 (The parenteral dosage of fosfomycin in patient with renal impairment or under renal-replacement therapy)

這週夢到一個從來沒去思考過的藥物劑量調整案例：

57 y/o 女性，48 kg，有 heart failure, valvular heart disease, T2DM, rheumatoid arthritis 病史，目前腎功能狀況為 end-stage renal disease with intermittent hemodialysis (ESRD-iHD) QW2,4,6 for 20 year，今診斷為敗血性關節炎 (septic arthritis) 與壞死性筋膜炎 (necrotizing fasciitis)。

過敏史： cephalexin, penicillin, salazopyrine

Blood culture: Streptococcus anginosus, suscpetible to ampicillin, vancomycin

目前開立抗生素為：
vancomycin 500 mg IVD W2,4,6 after HD
fosfomycin 8 gm IVD W2,4,6 after HD

並安排外科進行清創手術 (debridement)


疑？ fosfomycin 用在洗腎的患者的建議劑量是多少啊？熱病怎麼沒寫 0rz

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藥理學與藥效學 (Pharmacology & Pharmacodynamics)

Fosfomycin 為殺菌型抗生素 (bactericidal)，主要抑制 uridine diphosphate N- acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) enolpyruvyl transferase (MurA)，進而阻斷細胞壁 peptidoglycan 之合成（這個 enzyme 我從來沒有背起來過...），但單獨使用時亦誘導細菌產生抗藥性，因此限制了 fosfomycin 的用途。　　　　　

  　　　
Fosfomycin 屬廣效型抗生素，抗菌範圍涵蓋 G (+) 與 G(-) 諸多菌叢 [1, 2]：
 　　　
Gram positive: 

• "+"  usually susceptible: S. pnemoniae, Enterococcus faecalis, MSSA, MRSA, CA-MRSA
• "±"  susceptible/resistant: VRE

Gram negative

• "+"  usually susceptible: E. coli, Klebsiella sp., E. coli/Klebsiella sp. ESBL+, Enterobacter sp., Salmonella sp, Serratia marcescens, Proteus vulgaris
• "±"  susceptible/resistant: Pseudomonas aeruginosa
• "0"  usually resistant: Acinetobacter sp.

 　　　　
此外，fosfomycin 在不同菌株上可能呈現不同的抗生素特性 [1]：

• 濃度依賴性 (concentration-dependent)：E. coli, Proteus mirabilis, S. pneumonia
• 時間依賴性 (time-dependent)：Staphylococcus aureus  
• 亦有其他研究指出 fosfomycin 對與某些菌種具有 "後抗生素效應 (post-antibiotic effect, PAE)"，如 E. coli (3.4 hr), Proteus mirabilis (4.7 hr) 與 S. aureus (極其短暫：0.5 - 1.4 hr)。

藥物動力學 (Pharmacokinetics)

Fosfomycin 口服生體可用率不佳 (fasting: 37%; with food: 30%)，不會與任何血漿蛋白結合，並具有不錯的組織穿透力，能分佈至腎臟、膀胱壁、前列腺與精液中，但大抵上，組織中 fosfomycin 的濃度仍是低於尿液濃度 [1]。

　　　　

Fosfomycin 不經由肝臟代謝。Fosfomycin 大多以原形藥排除於尿液中 (orally: renal, 38%; fecal, 18%)，半衰期約為 5.7 hr，腎功能不佳者，排除半衰期可能延長至 50 hr 以上 [1]。

臨床使用 (Clincal Indications)

Fosfomycin 較常用於治療非複雜性泌尿道感染 (urinary tract infection, UTI)，此外，高劑量的 fosfomycin 亦能與其他抗生素合併治療呼吸道感染、肺膿瘍、腹膜炎、敗血症 (sepsis)、骨髓炎 (osteomyelitis, OM)、皮膚軟組織感染 (skin & soft tissue infection, SSTI) 等感染症。

 　　　　

對於腎功能正常之患者，fosfomycin inj 建議日劑量約為 6 - 16 gm；但部分歐洲研究指出 24 gm/day 之日劑量亦能用於治療 life-threatening infections [3]，但歐洲受試者體重較東方人重 (BWt > 70 kg; BMI > 24 kg/m2)，故我國體重較輕之患者不一定能耐受如此大的劑量。另一方面，因 fosfomycin 含大量的鈉 (~ 333.5 mg/gm)，故大量投予 fosfomycin 時，需特別注意鹽份、水份滯留、水腫，尤以心衰竭、高血壓、腎病者更應為慎。

　　　

• UTI or mild-moderate infection：2 gm IVD Q8H
• severe infection / OM / DM foot：4 gm IVD Q6H (total 16 gm/day)
• sepsis / CNS infection / lung infection / severe DM foot：6 - 8 gm IVD Q8H (MAX 24 gm/day)

 　　　　　

Fosfomycin 主要由尿液排除，因此使用 fosfomycin inj 時，建議依照患者腎功能 (Clcr) 進行劑量調整劑量間隔 (interval)。此外，fosfomycin 會大量被血液透析膜濾除 (> 80%)，故建議透析後 (after dialysis, AD) 再給予劑量 [4]。

　　　　　

• 對於 fosfomycin inj 用於 hemodialysis (HD) 患者之建議劑量，目前遍尋 Pubmed, MicroMedex, UpToDate, DynaMed 後，仍未能找出具有足夠證據力的文獻。
  　　　　　　　　　　　　
• 根據藥廠建議：
  
  Clcr > 50　　　　　　　　4 gm IVD Q6H   or  2 - 8 gm IVD Q8H
  Clcr in 10 - 50　　　　 2 - 8 gm IVD Q12H
  Clcr < 10　　　　　　　　2 - 8 gm IVD Q24H
  HD　　　　　   　　　　 　2 gm IVD Q8H AD
  CRRT [5]　　　　　　 　　8 gm IVD Q12H
  　　　　　　　　　　　　　　
• 目前臨床上對於 HD 患者，視感染症嚴重不同，fosfomycin 仍有許多種不同的給藥劑量 (ex: 2 - 4 gm IVD AD,  2 gm IVD Q12H AD,  etc)，迄今尚未有共識。
    　　　  　　　　　　　
• 相較於常人，ESRD 患者遭遇感染症時狀況較不穩定，如投予高劑量 fosfomycin 時，仍應審慎追蹤患者是否出現 fosfomycin 副作用（頭痛、噁心、嘔吐、視覺改變），而長期輸注時，請留意施打處是否出現血栓靜脈炎 (thrombophlebitis)、皮疹等不良反應。
   　　　

References

1. Int J Antimicrob Agents. 2009 Dec;34(6):506-15. 
2. Pharmacotherapy. 2014 Aug;34(8):845-57.
3. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Feb;29(2):127-42.
4. J Antimicrob Chemother. 2010 May;65(5):995-8.  
5. J Antimicrob Chemother. 2006 Aug;58(2):367-71.

藥物引起之水腫 你猜猜 (Drug-Induced Edema, Make a Guess!!!)

《螢。光》in 宜蘭縣冬山鄉 新寮瀑布

四月，是最佳的賞螢季節。

上週，小風去新店和美山去賞螢，在那兒，人們在不打擾生物棲息的前提下，欣賞這忽明忽滅的點點螢光，與蟲鳴蛙叫交織成 4D-iMAX 的震撼，是一種夢幻的感動。

賞螢時，記得盡量不要踩踏草地與枯枝落葉，此外，要把手電筒包上紅紙（包上紅包袋就可以了），光源照在走道上，別朝螢火蟲照。拍照時，相機記得要把閃光燈和對焦的紅眼輔助關閉唷~

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胸腔科所收治的患者多以老人為主，畢竟人一老，器官功能退化的更明顯，病況也就更複雜。

有時候在病房訪視患者時，會發現患者的手腳有些水腫。有些是心肺功能差，有些是腎病，有些則是藥物引起。

今天要來分享一個在 Medscape "Adverse Drug Events: Case Challenge Series" 上看到的有趣議題 [1]，邀請大家一起來玩玩~

• 患者資料：78 歲，男性，因水腫前來就醫，三個月前曾有雙側末梢水腫，目前並未感到疼痛或呼吸不適。
• 其他病史：hypertension, Parkinson disease & type 2 DM
• 臨床檢驗：
• blood pressure: 110/70 mmHg; Heart rate: 70 bpm
• Lower extremities: bilateral edema 2+

• 目前用藥：
• Lisinopril
• Diltiazem
• Atorvastatin
• Pramipexole
• Escitalopram
• Metformin

請問！！！

下列何者是最可能導致患者水腫的原因呢？
(A) 心衰竭 (congestive heart failure)
(B) Diltiazem
(C) Lisinopril
(D) Pramipexole
(E) Escitalopram
　　　　
　　　　
✍ ✍ ✍ ✍ ✍ 請直覺作答後　點選 "more" 繼續看下去  ✍ ✍ ✍ ✍ ✍
　　　

2015 臺灣高血壓治療指引 (2015 Hypertension Guideline of Taiwan, Ed by the Taiwan Society of Cardiology & the Taiwan Hypertension Society)

是說一消失就消失快半年，一回來就寫兩篇... 

我也不知道下一篇哪時候會寫出來 (劃圈圈)

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繼砲聲隆隆的 JNC-7 Report 發表一年後，今年一月份，中華民國心臟學會 (Taiwan society of cardiology, TSOC) 與臺灣高血壓學會 (Taiwan Hypertension Society, THS) 也發表了台灣人自己的高血壓治療指引。

2015 Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology and the Taiwan Hypertension Society for the Management of Hypertension

Ｊ洗呆灣郎ａ該賴，自己該賴自己看，安捏架洗愛呆丸啦~

全文不含目錄與參考文獻共計 34 頁，請大家茶餘飯後閒來無事過年放假時，可以參考參考~

PS. 特別感謝 TSGH 俊帥無雙的蘇神大大   分享這則資訊

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《 血壓控制目標 (Blood Pressure Target) 》

• TSOC-THS 表示：「我們並不同意 ESH/ESH joint hypertension guidelines 主張『所有患者的血壓均應控制為 < 140/90 mmHg』的建議。」
• TSOC-THS 表示：「我是說去年 JNC Report 發表的東西是垃... 是讓我們非常不同意的，其中我們特別反對『 60 - 80 歲患者的血壓控制目標應放寬至 < 150/90 mmHg 』這一段。」
• 對於下列患者，我們認為其血壓控制目標應 < 130/80 mmHg：

1. 糖尿病 (diabetes)
2. 冠心病 (coronary heart disease)
3. 慢性腎病且合併蛋白尿者 (chronic kidney disease with proteinuria)
4. 正使用抗血栓藥物預防中風者 (receiving antithrombotic therapy for stroke prevention)

• 年齡超過 80 歲的老人，血壓控制目標可放寬至 < 150/90 mmHg。
• 其餘人等，血壓控制目標應 < 140/90 mmHg。

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《 生活型態改變 (Life Style Modification, LSM) 》

對於血壓偏高，但尚無需以降血壓藥治療者，應先進行為期三個月的生活型態改變 (Life Style Modification, LSM) 介入，口訣為 "S-ABCDE"，如未見效果，再評估是否用藥。

S - Sodium restriction 限鈉*：建議 2 - 4 g/day

A - Alcohol limitation 減酒戒癮：♂ < 30 gm/day EtOH, ♀ < 20 gm/day EtOH 

B - Body weight reduction 減重：BMI 22.5 - 25.0

C - Cigarette smoke cessation 戒菸：全戒掉，不解釋

D - Diet adaptation 飲食調整：DASH diet #

E - Exercise adoption 運動：有氧運度，at least 40 min/day & 3-4 days/week

＊ TSOC-THS 建議以低鹽飲食來取代大悲無鹽的飲食方式，且他們認為，過於嚴苛的限鈉 (< 2 gm/day) 反而是對身體有害的。

＃DASH diet: rich in fruits and vegetables (8-10 servings/ day), rich in low-fat dairy products (2-3 servings/day), and reduced in saturated fat and cholesterol.

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《 藥物治療 (Drug Therapy) 》 

當開始考慮藥物治療時，要考慮的東西很多(廢話!!!)，除了內文有提到的 "Rule of 10"、"Rule of 5" 等觀念外，選擇藥物的部份主要是依據 "PROCEED" 的觀念進行評估：

• P - Previous experience 病人過往經驗：若病人之前吃某類藥就會不舒服，為提升順服性，請避免開立同類藥品。
• R - Risk factors 風險因子：患者有共伴疾病時，要避免選用會加重疾病風險的降壓藥。
• O - Organ damage 器官損壞：患者本身有器官失能時，可選用能保護該器官、或長期使用具有延緩疾病惡化之降壓藥。
• C - Contraindications or unfavorable conditions 禁忌症：不解釋
• E - Expert's or doctor's judgment 專家或是醫師的當面決斷：病人狀況百百種，case by case 還是很重要的。
• E - Expenses or cost 藥物價位與花費：$$$
• D - Delivery & compliance issue 藥物給藥方式與順從性：不解釋

當患者接受初期治療，仍無法達到理想的血壓治療目標時，可開始考慮以單一錠複方藥物 (single-pill combination, SPC) 作為治療，並以 "AT GOALs" 的評估流程，調整病人的治療計畫：

• A - Adherence 探討病人順服性並提升之
• T - Timing of administration 設計服藥的時間
• G - Greater doses 是否需使用較高的治療劑量
• O - Other classes of drugs 是否需加上另一類的降壓藥
• A - Alternative combination or SPC 考慮改以其他複方或 SPC
• Ls - LSM + Laboratory tests 持續 LSM 並進一步做 lab test 追蹤是否有其他問題

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這篇要說的實在是太多了，無奈剛剛在 FB 上打到 AT GOAL 的時候忽然畫面跳掉了，所有內容都不見了真是令人崩潰... （這是太久沒寫 FB 的報應嗎 <囧>rz）

Anyway，各位朋友們參考參考吧 ^_^

Reference

•  J Chin Med Assoc. 2015 Jan;78(1):1-47.

EMA 建議審慎使用 hydroxyzine 以降低心毒性風險 (Limit Hydroxyzine Use To Minimise Known Cardiac Risk by EMA)

人生不怕太短，擁有愛就精采。

嘿，親愛的朋友們，好久不見~

祝大家情人節快樂 ♡

昨天的港湖終元節也差一點點就圓滿了...
實在是很可惜呀... 

但無論罷免祭止 π 有沒有成功

這都是創造歷史的民主公民課
值得給予掌聲與喝采~!

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昨兒個，歐洲藥物管理局 (European Medicines Agency, EMA) 發表了一則關於第一代抗組織胺 (1st-generation antihistamin)－hydroxyzine (Atarax, Vistaril) 的安全警訊 [1]。

Hydroxyzine

藥品資訊 (Drug Information)

學名：Hydroxyzine

常用商品名：Vistaril (Pfizer)

藥品分類：Antihistamine, 1st-generation

主要適應症：止癢 (pruritus), 焦慮 (Anxiety disorders), 睡眠失調 (sleep disorders), 止吐止噁心 (antiemetic/antinausea)

藥品安全警訊 (Drug Safety Warning)

古早以前，美國老年醫學會 (American Geriatrics Society, AGS) 的 Beers Criteria 便將這類具有 anticholinergics effect 的第一代抗組織胺藥物，歸納為不適合老年患者使用的藥物 (AGS Strong recommendation, High quality evidence)[2]，以免加重 anticholinergic effect，如跌倒、便秘、瞻望 (delirium)、排尿困難、失智及中樞神經異常等副作用。

事實上... 在臨床上好像沒有太多人會去管 Beers criteria 的建議...

那心毒性風險呢 (How About Cardiac Risk)

EMA 藥物安全監視風險評估委員會 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 經各項安全性資料評估後，認為 hydroxyzine 的使用，在延長 QT 間距 (QT-interval prolongation) 以及 torsades de pointes （可能加重心室纖維顫動之致死性心律不整）的心毒性風險上，存在著小而明確 (a small but definite) 的風險 [1]。

目前，EMA PRAC 對於 hydroxyzine 的使用建議為：

• 如要使用，盡可能使用最低有效劑量與最短療程。
• 成人極量建議不超過 100 mg/day
• 老年人不建議使用此藥，若一定得使用此藥，需審慎評估。
  老人若在避無可避、一定得用的情況下，劑量不應超過 50 mg/day
• 對於有心律不整風險或病史者，以及併用藥物之中有造成 QT 間距延長者 (ex, atypical antipsychotics, macrolide antibiotics, etc)，不建議使用 Hydroxyzine。

Reference

1. PRAC recommends new measures to minimise known heart risks of hydroxyzine-containing medicines.
2. J Am Geriatr Soc. 2012 Apr;60(4):616-31.