EMA 對部分抗愛滋藥物移除其乳酸中毒與脂肪萎縮之安全警訊 (EMA Remove Lipoatrophy & Lactic Acidosis Warnings on Several HIV Drugs)

核酸 or 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside, or nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors; NRTIs, or NtRTIs) 是治療愛滋病常見的治療藥物組合。這類藥物常見的藥物不良反應包括腸胃道不適、脂肪萎縮 (lipoatrophy)，以及少見但致命的乳酸中毒 (lactic acidosis)。
  　　　　

雖說少見，但約莫半年前，我的好朋友就曾遇過一位服用 Combivir (lamivudine / zidovudine) & atazanavir/ritonavir 數個月後發生乳酸中毒致死的案例；當時，ADR 小組與感染科醫師評估後，認為此次乳酸中毒應是肇因於 zidovudine 所導致的藥物不良反應。




上週 (2015-10-22)，歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 根據藥物安全監視風險評估委員會 (The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 的回顧綜論，裁定除了 stavudine (d4T; Zerit), zidovudine (AZT; Retrovir) 以及 didanosine (ddI; Videx) 之外，其餘 NRTI or NtRTI 造成脂肪萎縮或乳酸中毒的相關性並不高，不屬於 class effect，故將其餘藥物的相關副作用警示移除。

• For lactic acidosis, the following medicines no longer require a class warning:  abacavir (Ziagen), emtricitabine (Emtriva), lamivudine (3TC, Epivir), Atripla (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir), Eviplera (rilpivirine, emtricitabine & tenofovir), Kivexa (abacavir & lamivudine), Triumeq (dolutegravir, abacavir & lamivudine), Truvada (emtricitabine & tenofovir), Stribild (cobicistat, elvitegravir, emtricitabine & tenofovir).

• ... Combivir (lamivudine & zidovudine), Trizivir (abacavir, lamivudine & zidovudine) & stavudine (Zerit) will now have a warning about fat loss (lipoatrophy) & will also retain the lactic acidosis warning.

隨著藥物科技的進步，tenofovir, emtricitabine 等新一代的 NRTI / NtRTI 的療效與對抗藥性病毒株的壓制力，幾乎都有神勇的表現；但相對上，新一代的藥物的治療單價也較高（如果要使用 raltegravir 作為 third drug，那治療骨架 (back-bone) 就幾乎只能挑 combivir，才不會讓當月藥費爆表），而即便新一代 NRTI / NtRTI 的安全性與耐受性普遍較佳，我們仍須審慎注意患者是否出現過敏、腎毒性等副作用。


這次 EMA 根據 PRAC 的報告修改 NRTI & NtRTI 的警訊內容，能幫助我們釐清脂肪萎縮與乳酸中毒此兩樣副作用並不是所謂的 "class effect"，而是屬於 "stavudine, zidovudine & didanosine" 較容易產生的藥物不良反應。此舉能讓我們對這些藥物的安全性有更進一步的掌握，使我們在事前選擇藥物，或是事後評估 ADR 時，能做出更好的考量與分析。

Reference 

• EMA. Updated advice on body fat changes & lactic acidosis with HIV medicines. EMA recommends removal of class warnings for several medicines. 23 OCT 2015.

高齡用藥安全 － Beers Criteria 2015 全新改版 (American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria)

阿嬤 你現在在佛祖那邊過的好嗎?

要開開心心的喔~

多數醫療人員都曾聽過 Beers criteria，這是由 Mark Beers. MD 在 1991 年，針對護理之家照護
的高齡族群，提出所謂的高風險用藥指引規範。期間，美國老年醫學會 (American Geriatrics Society; AGS) 曾多次發表 Beers criteria 的更新與改版 (1999, 2003 & 2012)。

Beers criteria 雖然告訴我們哪些用藥是高齡族群應該避免的，但是由於臨床治療所需，我們依然會發現有許多老人正在使用這些高風險藥物， 然而，我們能做的除了追蹤、監測可能的藥物不良反應之外，也只能見招拆招的建議轉換其他藥物，但往往必須得一類一類去比較彼此藥學學的差異，臨床適用性也略為受限。


2015 年 10 月，更新版的 Beers criteria 被發表於 Journal of the American Geriatrics Society。

而這次更新，對於藥師及臨床人員來說，這次改版最讓人津津樂道的是：

1. 該團隊經過審慎的評估許多臨床實證文獻後，對這些老人高風險藥物 (Beers drugs) 提出了「替代 (alternative)」的治療建議。
2. 以往 Beers drugs 較為針對可能會加重跌倒、失智與慢性腎臟病風險的患者，現在更加入藥物－疾病、藥物－藥物交互作用等考量，並作出建議。

• 老年人應避免使用第一代抗組織胺。若有過敏性鼻炎時，可使用第二代抗組織胺，或是經鼻腔吸入類固醇。

• 抗膽鹼藥 (benztropine, trihexyphenidyl) 雖然可以有效改善帕金森氏症患者的手部震顫，但抗膽鹼副作用過大，可考慮改用 carbidopa/levodopa 等藥物。 

• 不建議使用作用於中樞的 alpha-agonist 作為降壓藥；可改以其他 ABCD 中的 ACD 治療 (A － angiotensin system blockers (ACEi, ARB); C － calcium channel  blockers (CCB); D － diuretics)。

• 依然不建議使用 nifedipine 的瞬間釋放劑型 (adalat)。可使用其他長效型的 dihydropyridine (DHP) CCB 治療，如 amlodipine (norvasc), lercanidipine (zanidip), nifedipine XR/CR (adalat OROS)。

• 不建議使用致跌性與抗膽鹼活性較強的 TCA。
  若要治療憂鬱症，可選用除了 paroxetine 之外的 SSRI、SNRI，或是 bupropion。
  若要緩解神經痛，可選用 SNRI, gabapentin, pregabalin, 外用辣椒素，或是 lidocaine 貼片。

• 不建議使用 barbiturate。可改以新一代的抗癲癇藥物治療，如 levetiracetam (keppra)，不但不易與其他藥物產生交互作用，安全性也較高。

• 避免使用抗膽鹼活性較強的抗精神分裂劑（抗思覺失調藥），如 thioridazine；當然，要替代這個藥物，也不能選其他抗膽鹼活性也很強的 olanzapine 等藥。這部分雖然沒有提出建議，但是我想 quetiapine (seroquel), aripiprazole (abilify) 應該是比較好的選擇。

• 不建議使用口服或貼片等系統性的雌激素製劑，可改以雌激素陰道軟膏緩解相關婦科症狀；或是改以 SSRI, SNRI, gabapentin 來改善更年期相關的血管舒縮症狀。

• 糖尿病患者不建議使用長效型的 sulfonylureas (SU)，像是第一代的 chlorpropamide 與第二代的 glyburide (glybenclamide)。可改以半衰期較短的 SU (glipizide, gliclazide) 或是 metformin （太老的人或是腎功能太差的人用這 metformin 還是有風險）治療糖尿病。

• 骨骼肌鬆弛劑與非選擇性 NSAID （特別是 indomethacin 與 ketorolac）在老年族群需謹慎使用。而對於一般骨骼肌肉疼痛，外用的 NSAID 軟膏也能提供非常好的效果。

這次的 Beers criteria 2015 Update，提供我們一個高齡患者高風險藥物的建議替代選擇（可以省去一些 EBM 的時間 ~  真是太感人了 <(￣︶￣)> ），相信對臨床醫療人員在照護高齡患者時，能提供一點信心加持。然而，即便如此，當我們在評估患者用藥與規劃治療方案時，仍須依照患者的病史、共病症、用藥史作出考量和調整，並謹慎評估、追蹤可能發生的藥物不良反應，同時衛教患者、家屬，或是主要照護者防跌觀念與基礎藥物副作用的認知，才能提供高齡患者更安全的用藥品質。

Reference

1. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. 
2. How to Use the American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria-A Guide for Patients, Clinicians, Health Systems, and Payors. 
3. Alternative Medications for Medications in the Use of High-Risk Medications in the Elderly and Potentially Harmful Drug-Disease Interactions in the Elderly Quality Measures.

FDA 核准 Idarucizumab (Praxbind) 上市 (FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa)

Source: http://fimmg.bari.it/articoli/M29SZ

是的，我們今年在六月的時候曾經介紹過這個藥 - idarucizumab (Praxbind)。

Dabigatran 之專一性解毒劑：Idarucizumab (Idarucizumab, the specific antidote for dabigatran detoxification)

上次寫這個藥的時候，他們正在申請 FDA 的加速型核准程序。今天，他們通過評估，拿到以下適應症囉！

• Praxbind (idarucizumab; Boehringer Ingelheim) 可用於治療患者因服用過量抗凝血劑 - Dabigatran (Pradaxa)，而需要緊急反轉其毒性之緊急狀況。

Praxbind 字首都是 PRA- 了，當然 PRAdaxa 限定嘿~

就像 Digibind 是 Digitalis 限定一樣~

Praxbind 是第一個能反轉 dabigatran 的抗體型解毒劑，投予方式為 5 gm single dose iv injection。

　　　　

臨床療效

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內 (神速!!!)，thrombin time 與 clotting time 恢復正常區間之達成率：100%

• 投予 Praxbind 後，在 10 分鐘內，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL (一般認為在此濃度以下，dabigatran 已不具抗凝血效果) 之達成率：88 - 98%

• 輸注 Praxbind 24 hr 後，患者血漿中 unbound dabigatran 濃度被壓制到 < 20 ng/mL 達成率：79%

• 患者於手術過程中，大多能正常止血 (hemostasis)。

• 輸注 Praxbind 72 hr 內，血栓事件發生率：1%

         1/90，此患者給予 Praxbind 後，並未再重新投予 dabigatran)

至於 Praxbind 較常見的副作用有低血鉀 (hypokalemia)、意識錯亂 (confusion)、便秘 (constipation)、發燒 (fever) 與肺炎 (pneumonia)。同時，也因為 Praxbind 快速且大量的將 dabigatran 中和掉了，所以可能會惡化患者血栓、中風等原有疾病症狀（像是心房纖維顫動），故使用本品時，請特別謹慎。

Adapted from  N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

　　　　　

加速型核准程序 (accelerated approval program)

由於一個新藥的核准往往需要相當冗長的程序，但對於某些可能可以治療嚴重或緊急狀況的藥物時，便可申請這個審查程序：藥廠需附上足以彰顯此藥物效益的中期臨床研究終點報告，經評估其結果顯示此藥對患者具有可預期性的療效時，便有機會通過。但藥廠在該藥物通過加速型核准程序後，陸續回報、補足額外的臨床資訊與數據。

目前，Andexanet alpha 這個用來反轉 Factor Xa inhibitor - rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis) & edoxaban (Lixiana) 的解毒劑，也正在 US FDA 的加速型核准程序評估中。

Source

FDA News Release:  FDA approves Praxbind, the first reversal agent for the anticoagulant Pradaxa －Praxbind approved for specific emergency situations.

Tigecycline 在肥胖患者之劑量調整 (Tigecycline Dosing Adjustment in Obeses Patient)

前陣子病房住了很多很胖很胖的病人，其中有一床還蠻有趣的：

• 33 歲男性，身高 172 cm，體重 130 kg，Scr 1.13 mg/dL，BMI, 43.9 kg/m^2
• 過敏史： vancomycin (院外紀錄), teicoplanin (院外紀錄)
• 足部蜂窩性組織炎 (cellulitis)

是的，這位先生的 BMI 破 40，獲得 Class III Obesity 的認證成就！

　　　

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一開始我們以 oxacillin 2 gm IVD Q4H 作為經驗性治療，但在施打三劑之後，傷口與膿液培養顯示為 MRSA，抽血報告顯示 WBC count 與 c-reactive protein (CRP) 持續攀升，便開始考慮將抗生素換為 tigecycline (Tygacil)。

主治醫師：「藥師藥師，tigecycline 用在體重超胖的病人，劑量要不要 double 啊？」 

     

Tigecycline Drug Information from Micromedex

治療皮膚軟組織感染：100 mg iv stat,
followed by 50 mg iv q12h

腎爆了 人老了都不用調~
只有肝爆了才要調~ 胖? 沒講咧~

在 PubMed 上輸入 "tigecycline" AND "obesity" 之後，我們發現這篇研究有機會回答這個問題：

Pai MP. Serum and urine pharmacokinetics of tigecycline in obese class III and normal weight adults. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):190-9. 

• 研究收納 class III - severe obesity (N=8) 與正常體重區間 (NW, N=3) 的受試者。
• 受試者接受單一一劑 tigecycline 100 mg IV for 30 min。
• 量測血漿 (serum; 0 - 96 hr) 與尿液 (urine, 0 - 48 hr) 的 tigecycline 濃度，並分析 AUC0-∞, AUC0-∞ : MIC 等參數。

重點結果

• Class III obesity 受試者：平均年齡 42 y/o, 121 kg, BMI, 43.8 kg/m^2
• 兩組接受單一劑量 tigecycline 後，血中濃度相似，無顯著差異 (obesity: 15.8% vs. NW: 13.4%)。
• AUC0-∞ 兩組間亦無顯著差異 (obesity: 8.19 mg*h/L vs. NW: 7.50 mg*h/L)。
• Tigecycline 的整體廓清率 (clearance) 與真實體重 (total body weight) 並無相關性。
• 研究團隊用了不同的藥物動力學模式去分析、外推兩組在不同擬似腔室下的濃度與分布，並未發現有其他顯著差異。
• 研究發現，肥胖者的 cumulative fraction of response (CFR; AUC0-∞ : MIC target attainment) 顯示，tigecycline 對於部分格蘭氏陰性桿菌 (Gram negative bacilli; GNB - A. Baumannii, E. cloacae, K. pneumoniae) 的預期臨床效果較弱 (CFR < 90%)，但是對 E. coli 與 S. aureus 的預期臨床效果依舊很殺 (CFR ≥ 95%)。但我認為這個不一定具有臨床意義啦...

 CFR with the current tigecycline dosing approach would be < 90% based on EUCAST wild-type MIC distributions of A. baumannii, E. cloacae & K. pneumoniae. In contrast, the CFR would be ≥95% with the current tigecycline dosing regimen based on wild-type MIC distributions of E. coli & S. aureus.

臨床應用

以這篇人數很少，但卻是目前唯一的 PK 研究可知：

• 對這位患有 MRSA 導致蜂窩性組織炎的 class III obesity 患者而言，tigecycline 應是可以使用正常建議劑量治療，無須 double dose。

建議：Tigecycline 100 mg IV stat as loading dose, followed by 50 mg IV Q12H.

• 但若患者細菌培養的結果是 A. Baumannii, E. cloacae or K. pneumoniae 時，且患者對於 tigecycline 正常建議劑量下仍無改善時，或許可以考慮再將劑量調升，而這部分的實證，則有賴於日後其他的臨床試驗來解答。

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☁ 照片主角：板橋關之琳

Atazanavir 與 Esomeprazole 之交互作用探討 (Investigate the Drug-Interaction Between Atazanavir with Esomeprazole)

某天，有位患者因肺炎與腸胃不適入院治療，他是一位正在接受抗反轉錄病毒藥物治療 (combination anti-retroviral therapy, cART) 的 AIDS 患者。過了一週，肺炎被我們治好了，但是...

33 y/o 男　　　　54 kg　　　　Scr: 0.39 mg/dL

Rx

• Atazanavir   150 mg/cap    2#  PO  QD
• Ritonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
• Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD

當晚患者拉血了，安排胃鏡檢查之後發現患者胃底潰瘍，並高度懷疑合併胃幽門螺旋菌感染 (H. pylori)，翌日，處方改為：

Rx

• Atazanavir 200 mg/cap    2#  PO  QD
• RItonavir  100 mg/cap    1#  PO  QD
• Truvada (emtricitabine/tenofovir)  200/300/cap    1#  PO  QD
• Esomeprazole  40 mg/tab    1#  PO  QN
• Amoxicillin  500 mg/cap    2#  PO  BID
• Clarithromycin  500 mg/tab    1#  PO  BID

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AIDS - General Principle of Treatment

• AIDS 治療選擇相當多，除了藥物效果、副作用、耐受性、價位，以及是否曾有治療經驗之外，目前學界共識為：

• Tenofovir (TDF) + lamivudine (3TC) or emtricitabine (FTC) 目前被 WHO 認定為 HIV - AIDS 的最佳治療骨架 (backbone)。

• 目前，主要以 TDF + 3TC (or FTC) 為 backbone，並建議加入 efavirenz (EFV) 作為 cART 的第三用藥 (third-agent)。

• 其他替代選擇的 third-agent 包括：lopinavir & boosted ritonavir (LPV/r), atazanavir & boosted ritonavir (ATV/r), raltegravir (RAL) or darunavir & boosted ritonavir (DRV/r)。

Atazanavir (Reyataz, ATV)

• 是一種 protease inhibitor (PI)。

• 建議劑量：
• 對於首次投予 cART 之 AIDS 患者 (treatment-naïve)
• ATV 400 mg PO QD
• 對於先前曾有接受 cART or PI 治療之 AIDS 患者 (treatment-experienced)
• ATV/r - ATV 300 mg PO QD & ritonavir 100 mg PO QD

• 口服生體可用率 (BA-oral): 60 - 68%，建議與食物併服。

• Tmax: ~ 2.0 hr 

• 對於 PI 類藥物，Cmin 之數值與治療成功率最為相關：

• 相較於 ATV 400 mg，使用 ATV/r 可提高 Cmin 近 7 倍，但對於 Cmax 並無顯著影響。

• ATV 的溶解度與吸收與 pH 有關 (pH-dependent aqueous solubility)，一般而言，在 pH > 4 時，ATV 的吸收率將大幅下降。

• 一般而言，當 ATV Cmin < 270 ng/ml 時，被界定為低於療效濃度 (sub-therapeutics)

The Drug Interaction Between the Atazanavir with Esomeprazole

直接用 Micromedex Drug Interaction App 掃一下：

• 傳說中的一級交互作用：Severity - Major　Onset: Not specified　Doc.: Fair

• 可能機轉：PPI 會提高胃部 pH，導致 ATV 吸收率下降，從而影響抗病毒藥效。

• 建議：
• 不建議併用，特別是對於之前曾接受 cART 治療者 (tx-experienced)
• 對於未曾接受 cART 治療者 (tx-naïve)，建議別使用高劑量的 PPI （勿使用相對強度 > omeprazole 20 mg 之 PPI），並錯開服用至少 12 hr。

Dosing Adjustment of ATV When Co-Administrated with Esomeprazole

• 當 ATV 需併用 omeprazole 時，升級成 ATV/r 是必須的！
• 當 ATV 與 omeprazole 20 mg qd 併用時，AUC & Cmin 會顯著下降，故建議搭配 ritonavir boosted (ATV/r) 以抵消 omeprazole 的作用。 

• 研究發現，當與 omeprazole 20 mg QD 併用時，若使用高劑量的 ATV/r (400/100)，能將整體 AUC & Cmin  提昇至標準劑量之 ATV/r (未併用 PPI) 之藥物動力學狀況，且 AUC & Cmin 皆高於標準劑量之 ATV/r + omeprazole，但迄今仍未有足夠證據以釐清此差異是否足以影響臨床療效。 

We Still Have Question

我們都知道，PPI 之中，esomeprazole 40 mg 是強者之中的強者...

相較於其他 PPI，esomeprazole 40 mg 不但能提高最多的胃部 pH 值；此外，在服用 PPI once-daily 之後，esomeprazole 也能使胃部 pH > 4 長達 14 小時。

因此，在下認為 esomeprazole 40 mg 與 ATV 之交互作用嚴重程度，與 micromedex 交互作用列表中所引用的研究 (omeprazole 20 mg or 40 mg) 是不能相提並論的，推估影響只會更大，不會變小，而其對 ATV 造成吸收影響的程度，只怕即使錯開服用 12 小時也不一定能避免掉。

目前，並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究，學會也沒有相關建議。

Conclusion ━ It's Not Every Question That Deserves An Answer

• PPI, H2-blockers 與制酸劑確定會干擾 ATV 的吸收與 AUC / Cmin，並降低後者療效。

• 對於 treatment-experienced pt，建議不要將 ATV/r 併用 PPI。

• 對於 treatment-naïve pt，不建議將 ATV/r 與 PPI 併用 ，若要併用請選擇 omeprazole 20 mg 及其相對強度之 PPI，且錯開服藥時間至少 12 小時。

• 就現有研究，使用 ATV 患者如欲併用 PPI，至少請加上 ritonavir boosted。

• 當 ATV/r 與 PPI 併用時，將 ATV 提高至 400 mg 有助於協助補足 AUC / Cmin 藥物動力學參數， 但目前沒有直接證據指出此舉是否存在臨床效益。

• FOR ESOMEPRAZOLE ━ 目前，並沒有針對 ATV or ATV/r 與 esomeprazole 併用與交互作用之研究；關於此點，學會也沒有提出相關建議。

Personal Viewpoint About The Drug-Drug Interaction

對於 HIV 患者，服藥順從性是相當重要的療效與藥物選擇指標，因為一次胃潰瘍而要重新調整患者現有已經吃習慣的 cART... 我想我對此沒有定論。

大抵而言，以後面對正在使用 ATV, indinavir (台灣幾乎已經不用了), rilpivirine (Edurant) or raltegravir (Isentress) 這類易受胃酸 pH 值影響吸收之 ART 藥物的患者，且因胃腸道出血而必須使用 PPI 時，若急性期而言，如無更改 cART 的考量時，我是可以接受比較強效的 esomeprazole 併用，而當狀況穩定後，我會建議改換成比較弱效的 PPI，並錯開服藥時間 12 小時，以確保 cART 的療效，避免病毒產生抗藥性。

不是每個問題都有答案的...

但是這個 case 讓我學到了很多

Reference

1. EACS Guidance 2014.
2. WHO HIV-AIDS Guidance 2014.
3. Pharmacotherapy. 2004 Dec;24(12):1732-47.
4. Ann Pharmacother. 2006 Nov;40(11):1974-83.
5. Micromedex Drug Interactions App in iOS, v1.53.5.
6. J Clin Pharmacol. 2011 Mar;51(3):368-77. 
7. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:647-652.
8. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:531-539.
9. Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2616-20.
10. Drugs. 2003;63:2739-2754.