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2018年5月18日 星期五

淺談 linezolid (Zyvox)

感謝加護病房查房日誌學長的點檯 (咦),讓我有機會完成這篇小筆記與大家分享

關於 Linezolid (Zyvox) 的資訊,學長描述的相當詳盡,以下謹補充一點資訊:



【抗菌範圍】
Linezolid 是革蘭氏陽性球菌 (Gram positive coccus; GPC) 專武,對於 MSSA, MRSA, Enterococcus spices 殺菌速度同樣威猛且快速,另一方面,對於 Streptococcus pneumoniae (PSSP, PISP, PRSP) 都有非常好的效果。

另一方面,對於拿 linezolid monotherapy 來治療 MDR TB,南韓在這方面可以說是有相當虔誠的信仰。


【穿透能力 / 治療效果】
Linezolid 在肺泡組織、皮膚軟組織、骨骼等部位的穿透能力極佳,在關節腔的穿透力也不錯,因此對皮膚軟組織感染、肺炎、骨髓炎有很好的治療效果。特別是在肺炎,自從 2016 年健保放寬 linezolid 在肺炎的適應症,使其在某些狀況可以作為 MRSA pneumonia 的第一線治療,確實嘉惠了不少病人。

Linezolid 於下列適應症雖然是 off-label use,但仍有 guideline 推薦使用,如導管相關之MRSA/VRE 菌血症 (bacteremia)(IDSA, 2009)、心內膜炎 (infective endocarditis)(AHA guideline)。

Linezolid 在 CNS 的濃度不高 (CSF/blood penetration ratio: 60-70%),但它在 CNS 的半衰期也比較長一些 (19.1 h vs. 6.5 h)[1],再加上過去有許多在 S. aureusEnterococcus 中樞感染治療成功的案例,因此 IDSA 2017 healthcare-associated ventriculitis & meningitis guideline 將 linezolid 擺在當 beta-lactam 或 vancomycin 無法使用或治療失敗時之替代用藥 [2]。

Linezolid 被認為是 time dependent 的制菌性抗生素,但亦有專家認為它與 glycopeptide 都算是 AUC/MIC 越高抗菌能力越強的 type III antibacterial model。此外,linezolid 的血中濃度相當多樣化,無論是 peak or trough level,目前都被認為與治療效果沒有直接關係 [3]。


【副作用 / 劑量】
學長講得很清楚了,這邊不多贅言,附上一張之前做的小表格供參。



【交互作用】
Linezolid 具有 MAO inhibition 的特性,會大幅度的抑制腦內 monoamine 的代謝 (epinephrine, serotonin, dopamine),因此若與 tryptophan 及部分藥物併用,可能會增加 serotonin syndromehypertensive crisis過往有許多致死案例,不可不慎!

一般建議,若 linezolid 與這些具有交互作用的藥物併用,需要錯開前、後14天

以下為常見與 linezolid 為絕對禁忌交互作用等級的藥物:
  • Antidepressants: SSRI, SNRI, SARI (trazodone), NDRI (bupropion), TCA, TeCA 
  • 5-HT1 receptor agonist (-triptans), buspirone, cyproheptadine 
  • Narcotics: meperidine (Demerol), codeine, tramadol, 
  • COMT inhibitor, MAOi, carbamazepine, methyldopa, levodopa, pseudoephedrine, methylphenidate 
基於過往的許多案例,我們心中要上述這些致死率不容忽視的交互作用報有絕對的敬畏。而去年一篇由三位 PharmD 發表的 retrospective case-control cohort study,提供了我們另一個層面的資訊:「 "linezolid monotherapy 組 (N=261)" 對比 "linezolid 合併 SSRI or SNRI 組 (N=87)",各有1位患者發生 serotonin syndrome,其發生率於兩組之間沒有顯著差異 (0.4% vs. 1.1%; p = 0.438; RR, 3.00; 95% CI, 0.19-47.45),而這2名出現 serotonin syndrome 的 case在停藥後,也都逐漸恢復正常」[4]。

我們臨床上遇到的往往是在經驗性抗生素治療失敗後轉用 linezolid,在 stat 已經催下去的時候,我們根本來不及停用這些交互作用等級為 contraindication 的藥物,更遑論錯開 14 天了,花朽唉度?

本魯藥師目前的做法是會先告知臨床醫師這個交互作用的嚴重性,並盡可能的抽換這些藥物,若無法避開必須併用,也請謹慎監測相關生命徵象一旦懷疑患者出現 serotonin syndrome 或是 hypertensive crisis,請即刻停止 linezolid。如果天公伯保庇安然無事,也請記得在 linezolid 治療結束 14 天後換回他原本使用的藥品。

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Bonus - Serotonin syndrome 小故事:

在美國,因住院醫師高工時而疏於注意到這個致命的交互作用,導致一位 Libby Zion 的大學生死於 serotonin syndrome。而後 Zion 的父親化悲憤為力量,致力於改善因住院醫師高工時所帶來的醫療風險,最後催生 "Libby Zion Law" 以約束美國住院醫師工作時數,避免憾事重演。

延伸閱讀:New Changes in Medical Residency Requirements Announced – The Libby Zion Case Lives On.
延伸閱讀:新光急診醫學科 張志華醫師 - Serotonin Syndrome
延伸閱讀:醫勞盟 - Libby Zion 與住院醫師工時


參考文獻
  1. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):3971-6. 
  2. Clin Infect Dis. 2017 Feb 14. doi: 10.1093/cid/ciw861. 
  3. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10). pii: e00687-17. 
  4. J Clin Psychopharmacol. 2017 Oct;37(5):518-523.

2013年9月11日 星期三

超級壞的超級細菌們 (The Super-Bad Bugs - ESKAPE)

原始連結:Facebook

【請容許在下抒發一些心情】

  最近,我作出了一個人生決定,真的很捨不得大家..

  很抱歉,這次這個決定雖然醞釀許久,但是因為我不知道怎麼開口,也怕我最知心的朋友們難過,所以到最後關頭才告訴你們這個決定,對於我的隱瞞,我很抱歉,對不起...

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今天想跟大家分享一些關於高階抗藥性菌種的心得。


  相信朋友們如果有在醫院工作過,可能都有碰過一些很難纏的菌種,從常見的 MRSA, 綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa),乃至鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii, 常被簡稱為 AB 菌) 等,都是很難打的臭蟲。

  美國感染醫學會 (Infectious Diseases Society of America, IDSA) 在今年年初刊載一篇對高階抗藥性菌屬的 review-article [1],文中雖然大部分的篇幅是在描述葛蘭氏陰性桿菌 (Gram-Negative Bacilli, GNB),但也特別提到了那令人聞之色變、望之撤退 (escape) 的 6 隻超級大魔王(ESKAPE pathogens):


Gram-Positive Coccus (GPC)

E - Enterococcus sp. 腸球菌 - vancomycin-resist. Enterococcus (VRE)
S - Staphylococcus aureus 金黃色葡萄球菌 - MRSA, VRSA


Gram-Negative Bacilli (GNB)

K - Klebsiella pneumoniae - resist. to carbapenem, FQ, ceph, etc
A - Acinetobacter baumannii - MDR-AB, XDR-AB, PDR-AB
P - Pseudomonas aeruginosa - MDR-PA
E - Enterobacter species - resist. to carbapenem, FQ, ceph, etc



  回首過去 15 年,每五年拿到新藥核准的藥物分別有 7 (1998 - 2002)、5 (2003 - 2007)、2 (2008 - 2012) 個新藥 [2];而自 1970 年代 trimethoprim (TMP) 這個獨特作用機轉的藥物問世迄今,卻只上市了兩個不同與以往作用機轉的藥物:oxazolidinones (linezolid), lipopeptides (daptomycin),30 餘年的研發遲滯期,顯示著我們面臨著細菌因抗生素的泛用與濫用,致使其不斷進化而更加厲害,然而我們手邊武器卻越來越使不上力的危機。
 
  賠本生意無人做,各大藥廠當然也不是佛心來的,在這抗生素這個上市困境之下,自然相對的裁減投注成本與研發部門。然而,面對敵人越來越凶殘,武器卻日漸失效的狀況下,IDSA, US NIH, FDA, WHO 等單位當然不能坐視不管,因此也協定了部分放寬抗生素新藥上市之試驗條件,希望鼓勵藥廠投注研發於這宛若命懸一線的黃昏戰場。
 
  US FDA 在 2009 與 2010 年分別核准 telavancin 與 ceftaroline forsamil 上市,尤其後者是能抗 MRSA 的第 5 代 cephalosporin,更是眾所期待的超級武器;然而,台灣在健保局狂砍藥價砍的刀刀見骨的政策下,我們享受了相較鄰近國家便宜的藥費,卻也讓各個藥廠的新藥不願意及早挺進台灣市場,雖然現今大多感染症的治療選項上,除了新藥之外可能還有其他替代治療方案,但若到了生死存亡之刻,或許這些終極武器會是台灣人盼不到的曙光...




Reference

  1. Clin Infect Dis. 2013 Jun;56(12):1685-94.
  2. Clin Infect Dis. 2011 May;52 Suppl 5:S397-428.